Basic principles of management of patients with genital herpes

Full Text

Эпидемиология Герпес (от греч. herpes - ползучий) - одна из наиболее распространенных, плохо контролируемых и социально значимых инфекций человека. Генитальный герпес (ГГ) - хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передаваемое преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса - ВПГ (Herpes simplex virus - HSV) 1 и/или 2-го типа. В последние годы частота ГГ значительно увеличилась, как и большинства других инфекций, передаваемых половым путем. ГГ, также как ВИЧ, остроконечные кондиломы, имеют длительный латентный период - симптомы, на основании которых их можно диагностировать и лечить, появляются с задержкой [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире 536 млн инфицированных ВПГ-2 и 3,7 млрд инфицированных ВПГ-1 (67% населения). По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), в США ГГ страдают 50 млн человек. В 2011 г. в Российской Федерации установлено 263 120 случаев заболевания ГГ, при этом 70% - бессимптомные формы. Ежегодно ГГ заболевают 5 из 100 человек; 26% женского населения мира старше 12 лет - носители IgG2-антител [2-5]. Герпес-вирусные инфекции занимают первое место среди перинатальных TORCH-инфекций. Серьезной проблемой в настоящее время является неблагоприятное, часто фатальное влияние герпетической инфекции на течение беременности и родов, поскольку ее роль в развитии патологии плода и новорожденных не имеет тенденции к снижению [4, 6-8]. Этиология Впервые вирус герпеса был выделен W.Gruter в 1912 г. Сегодня известно более 80 представителей Human herpes virus (HHV), 8 из которых наиболее патогенны для человека. Возбудителем ГГ является ВПГ, облигатный внутриклеточный паразит, принадлежащий к семейству Herpesviridae, подсемейству L-Herpesviridae, виду ВПГ. С точки зрения вирусологии это филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов, подразделяющихся на 3 подсемейства - a, b, g, однако наиболее быстрой репликацией и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток обладают a-герпес-вирусы, включающие ВПГ-1, ВПГ-2 и Varicella zoster virus. Уникальность герпес-вирусов заключается в их способности поражать различные органы и системы (кожа, слизистые оболочки, центральная и периферическая нервная система, эндотелий сосудов, Т-лимфоциты, эритроциты, тромбоциты; интеграция в геном клеток хозяина), вызывая самые разнообразные клинические проявления [4, 5, 7, 9]. Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпес-вирусные инфекции к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Масштабы заболеваемости в сочетании с наносимым ими уроном - психологическим и физиологическим - определяют важное медицинское и социальное значение этих инфекций [4, 9-12]. Факторы риска развития заболевания Уровень серопозитивности к ВПГ 2-го типа и частота клинически активных случаев заболевания ассоциированы с рядом факторов, к числу которых относятся: • пол (женщины болеют чаще мужчин); • раннее начало половой жизни; • число половых партнеров в течение жизни (наиболее высокая частота заболевания отмечена у лиц, оказывающих интимные услуги); • социально-бытовой уровень жизни (чаще отмечается в группах населения с низким уровнем жизни); • возраст (первый пик заболеваемости приходится на 20-29 лет; второй - на 35-40 лет); • наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, гомосексуализм и др. [4, 5, 13]. Патогенез ВПГ передается при тесном контакте с больным или вирусоносителем. Вирус проникает через слизистые оболочки половых органов, уретры, прямой кишки или микротрещины кожи. Он может выделяться со спермой, описаны случаи заражения женщин даже при искусственном оплодотворении. В парах, где один из партнеров инфицирован, вероятность заражения второго партнера в течение года составляет 10%. В большинстве случаев заражение происходит, когда инфицированный партнер не имел клинически выраженного рецидива ГГ и не знал о наличии у него заболевания. Инфицирование ВПГ 1-го типа, которое чаще происходит в детстве, не исключает риск заражения ВПГ 2-го типа, но повышает частоту бессимптомного течения инфекции, вызванной ВПГ 2-го типа. Бессимптомное носительство ВПГ чаще отмечается у женщин и более типично для ВПГ 2-го типа, чем для ВПГ 1-го типа [3, 4, 7, 8]. ВПГ обладает пантропизмом, или способностью присоединяться к клеткам кожи, слизистых оболочек, центральной и периферической нервной системы, а также печени, эндотелию сосудов, клеткам крови (Т-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам). В основе патогенеза ГГ лежит универсальный для всех герпес-вирусов механизм развития латентной инфекции в чувствительных ганглиях вегетативной нервной системы. В процессе формирования латенции на пути от внешнего везикулярного элемента к нервным клеткам регионарного ганглия герпес-вирусы трансформируются в безоболочечные частицы [5, 9-12]. Важным звеном патогенеза герпетической инфекции является инфицирование сенсорных ганглиев вегетативной нервной системы с пожизненной персистенцией ВПГ в организме. Уже на ранних этапах герпетической инфекции вирусные частицы внедряются вначале в нервные окончания кожи и слизистой оболочки, продвигаются центростремительно по аксоплазме, достигают периферических, затем сегментарных и регионарных чувствительных ганглиев центральной нервной системы, где ВПГ пожизненно сохраняется в латентном состоянии в нервных клетках. Распространение ВПГ в центробежном направлении во время рецидива определяет анатомическое постоянство очагов поражения при рецидивах герпеса. При ГГ это ганглии пояснично-крестцового отдела позвоночника, служащие резервуаром вируса [6, 7, 13]. Классификация В Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделяют: • А60.0 - Герпетическую инфекцию половых органов и мочеполового тракта. • А60.1 - Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки. В зависимости от клинических проявлений ГГ подразделяют на: 1) первичный клинический эпизод первичного ГГ (отсутствие в крови IgG к ВПГ-1); 2) первичный клинический эпизод ГГ при существующей инфекции (первичный эпизод вторичной инфекции, наличие IgG к ВПГ-1); 3) рецидивирующий ГГ; 4) атипичный ГГ; 5) бессимптомный ГГ. В зависимости от частоты обострений выделяют 3 степени тяжести ГГ: • тяжелое течение - ремиссия от нескольких дней до 6 нед (в год 6 или более рецидивов); • средней тяжести - ремиссия от 2 до 3 мес (до 4 рецидивов в год); • легкое - ремиссия не менее 4 мес. У 20% больных наблюдается 6 и более рецидивов ГГ в год, при этом частые рецидивы наиболее вероятны у лиц, имевших длительный (более 34 дней) первичный эпизод инфекции. Типичные формы ГГ встречаются у 20% заболевших, атипичные формы - 60% и бессимптомные - 20% [3-5, 14]. Клиническая картина Тяжесть течения и разнообразие клинических проявлений ГГ объясняются особенностями местного и общего иммунитета и влияют на последующую частоту рецидивов, которые, по данным различных исследователей, наблюдаются у 50-70% пациентов после исчезновения первичных проявлений заболевания. При этом тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах ГГ менее выражены, чем при манифестной форме, а рецидивы возникают раньше и чаще при инфицировании ВПГ 2-го типа, чем при ВПГ 1-го типа [2, 14]. Типичное проявление ГГ сопровождается классическими субъективными и объективными симптомами и не вызывает сложностей в диагностике. Однако в последние годы все чаще встречаются атипичные формы герпетической инфекции гениталий, характеризующиеся следующими объективными признаками: гиперемией и отечностью области поражения при отсутствии патологических высыпаний; рецидивирующие трещины слизистой оболочки наружных половых органов самостоятельно эпителизируются в течение 4-5 дней. Атипичное проявление ГГ может быть представлено: • геморрагической формой (единичные или множественные везикулезные элементы с геморрагическим содержимым); • абортивной формой (очаг поражения проявляется в виде зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня, везикулезные элементы отсутствуют); • субклинической формой (кратковременное появление на слизистой оболочке наружных половых органов поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом). Атипичные клинические признаки зачастую затрудняют диагностику герпетической инфекции и требуют обязательного проведения лабораторных исследований. Необходимость применения лабораторных методов диагностики обусловливается и частотой носительства ВПГ с вирусовыделением при отсутствии его клинических проявлений, что играет очень важную роль в распространении инфекции [2, 3, 5, 7, 14]. Рецидивирующее течение ВПГ, особенно генитальной или аноректальной локализации, представляет серьезную как медицинскую, так и психосоциальную проблему, существенно ухудшая качество жизни пациентов. Подобное течение заболевания является стрессогенным и психотравмирующим фактором, ограничивающим социальную активность пациентов. Кроме того, примерно в 10% случаев оно становится причиной развития депрессивных состояний, острых психозов и суицидальных тенденций [3, 4, 15]. Необходимо отметить возможную роль ВПГ 2-го типа в развитии онкологических заболеваний человека, в частности рака предстательной железы и шейки матки. Предполагается, что ВПГ 2-го типа может выступать как кофактор канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации [16-18]. Диагностика .Дифференциальная диагностика Для верификации диагноза ГГ помимо особенностей клинического течения используют современные диагностические методы, к которым относится полимеразная цепная реакция (ПЦР). Ее преимуществами являются высокая чувствительность (95-97%), специфичность (90-100%) и быстрота проведения (1-5 ч). Материалом для исследования служит соскоб эпителиальных клеток из уретры или цервикального канала. Недостатком ПЦР называют ложноположительные реакции из-за загрязнения посторонней ДНК или субоптимального праймер-матричного соотношения. В настоящее время существует метод, лишенный перечисленных минусов, - это ПЦР в режиме реального времени, который в отличие от классической ПЦР позволяет количественно определить отношение ДНК к РНК инфекционных агентов в исследуемом материале, автоматически регистрирует и интерпретирует полученные результаты [4, 19-22]. Иммуноферментный анализ (ИФА) имеет большое значение, так как выделение вируса из урогенитального тракта происходит не постоянно и зависит от формы заболевания и реактивности организма, в то время как антитела в крови остаются пожизненно. Данный метод диагностики основан на обнаружении в венозной крови пациентов антител Ig классов М и G (IgM и IgG). При «свежем» инфицировании вначале появляются IgM, их уровень достигает максимума ко 2-му месяцу, затем происходит снижение на фоне появления и увеличения IgG. В дальнейшем IgM, как правило, не определяются, а IgG остаются у человека на всю жизнь. При рецидиве инфекции возможно появление IgM на фоне увеличения титра IgG. Определение только антител с подсчетом их титров в сыворотке крови в момент забора не является основанием для установления диагноза активного процесса и назначения лечения. При подозрении на первичное инфицирование или при тяжелом течении процесса проводят исследование индекса авидности (сродство к антигенным детерминантам вируса антител IgG). При первичном инфицировании ВПГ индекс авидности с момента появления IgG постепенно возрастает с 5 до 50% в течение 100 дней с момента появления клинической симптоматики. Индекс авидности в диапазоне 50-70% указывает на позднюю стадию первичной инфекции. При паст-инфекции (рецидивирующем ГГ, первом эпизоде непервичного ГГ) - индекс авидности достигает 80-100% [3, 4, 6, 7]. Метод прямой иммунофлюоресценции ранее использовался с целью дифференциальной диагностики ГГ и сифилиса [4]. Дифференциальную диагностику ГГ проводят с мягким шанкром, герпетиформным шанкром при первичном сифилисе, чесоткой, контактным дерматитом, пузырчаткой, болезнями Бехчета, Крона, Дарье, стрептококковым импетиго. Особые затруднения могут возникнуть при сочетании перечисленных заболеваний с ГГ [4, 5]. Лечение Основные принципы терапии ГГ заключаются в следующих положениях [4-6, 13]: • подавлении репликации вируса с целью ограничения распространения инфекции; • уменьшении клинических проявлений инфекции; • сокращении срока полного заживления поражений; • уменьшении продолжительности и выраженности выделения вируса в местах поражения; • снижении частоты и уменьшении тяжести рецидивов; • нормализации иммунного ответа с целью формирования полноценной защиты; • предупреждении передачи инфекции половому партнеру или новорожденному. Существуют такие подходы к противовирусной терапии: • лечение первичного эпизода ГГ; • эпизодическая противовирусная терапия (для купирования рецидивов); • профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия - непрерывное лечение на протяжении определенного времени с целью предупреждения рецидивов. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратов в момент обострения инфекции. Она показана больным с редкими клиническими рецидивами, а также при наличии четко очерченной клинической картины и продромальных симптомов. Больным с тяжелыми обострениями герпеса (6 и более обострений в год) показано супрессивное лечение на протяжении 9-12 мес, после чего следует прекратить прием препарата и в ближайшие 3 мес оценить последующие рецидивы. Подобный режим использования аналогов нуклеозидов выбирают около 70-80% больных с частыми рецидивами заболеваний, так как он способствует нормализации качества жизни пациенток [4-6, 12, 23, 24]. Лечение противовирусными препаратами следует начинать с момента подозрения на ВПГ-инфекцию и забор первого образца материала для ПЦР-диагностики. Препаратами выбора, обладающими высокой противогерпетической активностью, являются нуклеозиды и их производные. Первый лечебный синтетический нуклеозид - ацикловир (ациклический аналог гуанозина) стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы - валацикловир и фамцикловир [4, 5, 20]. Валацикловир (L-валиловый эфир ацикловира) под действием гидролазы в печени и кишечнике быстро и почти полностью превращается в ацикловир. При пероральном его применении биодоступность в 3-4 раза больше, чем у ацикловира. Режим, предусматривающий более редкий по сравнению с ацикловиром прием разовых доз препаратов, обеспечивает высокую приверженность пациентов лечению [4, 6, 13, 23, 24]. Противовирусный препарат Валвир - действующим веществом является валацикловир, быстро и полностью превращающийся в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность [18, 22]. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса [23, 24]. У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%) [22-24]. Иногда резистентность к ацикловиру может быть обнаружена у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета. Например, у пациентов с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных [23, 24]. Резистентность, как правило, обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. К главным недостаткам ацикловира относятся низкая биодоступность (15-20%) и короткий период полувыведения из тканей (0,7 ч) и плазмы крови (2,7 ч) [24]. Для поддержания терапевтических концентраций в организме препарат необходимо принимать до 5 раз в сутки, что отрицательно влияет на аккуратность выполнения пациентами режима лечения и может привести к снижению эффективности терапии. Фармакокинетические недостатки ацикловира в значительной степени удалось преодолеть при разработке валацикловира - пролекарства, метаболизирующегося в стенке кишечника и печени с образованием ацикловира. Валацикловир обладает значительно большей биодоступностью при приеме внутрь (54%) и обеспечивает более высокие и длительные концентрации ацикловира в сыворотке крови (6-8 ч), что позволяет принимать его дважды в день [22, 23]. При многократном введении валацикловира внутрь в высоких дозировках (4-8 г/сут) концентрации действующего вещества в крови сопоставимы с таковыми при внутривенном введении ацикловира (5-10 мг/кг 3 раза в сутки) [22, 23]. По профилю безопасности валацикловир существенно не отличается от ацикловира. Лечение первичного эпизода и последующих легких рецидивов ГГ необходимо проводить, используя ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 7-10 дней, или ацикловир 200 мг 5 раз в сутки 5-7 дней, или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 7-10 дней, или фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки 7-10 дней. Тарапия может быть продолжена на более длительный срок в случае неполного контроля за заживлением, высыпания и симптомов инфекции [4, 24, 25]. Следует еще раз подчеркнуть, что выбор препарата осуществляется лечащим врачом в зависимости от стоимости лечения и степени вероятности того, что пациент будет соблюдать назначенный режим терапии. Эпизодическая терапия рецидивирующего ГГ показана при 3-4 рецидивах в год и включает в себя: ацикловир по 400 мг 3 раза в день 5 дней, или ацикловир по 800 мг 2 раза в день 2 дня, или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 5 дней, валацикловир 1 г 1 раз в день 3 дня, или фамцикловир 125 мг 2 раза в день 5 дней, или фамцикловир 1 г 2 раза в день 1 день [2, 3, 6]. Супрессивный режим предполагает ежедневный прием препаратов в непрерывном режиме: ацикловир по 400 мг 2 раза в день, или валацикловир по 500 мг 1 раз в день, валацикловир 1 г 1 раз в день (при обострениях более 10 раз в год), или фамцикловир по 250 мг 2 раза в день [4, 5, 8, 26, 27]. Прегравидарная подготовка пациенток и ведение во время беременности Проведение прегравидарной подготовки заключается в ежедневном приеме препаратов в непрерывном режиме в течение не менее 4 мес до срока планируемой беременности с обязательным обследованием и лечением полового партнера: ацикловир 200 мг 4 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки или валацикловир по 500 мг 1 раз в сутки. Согласно рекомендациям CDC (2015 г.) прием валацикловира разрешен наравне с ацикловиром во время беременности. Применение ацикловира во время беременности не вызывает развития пороков и дефектов плода, при этом препарат накапливается в амниотической жидкости. Лечение показано только при первичном эпизоде заболевания: ацикловир 400 мг 2 раза в сутки 5-10 дней, валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 5-10 дней, последующие рецидивы лечению не подлежат. Со срока 36-37 нед беременности до родоразрешения проводится лечение «по подозрению»: ацикловир 400 мг 2 раза в сутки или валацикловир по 500 мг 1 раз в сутки. При заражении ГГ в III триместре беременности, согласно рекомендациям Британского королевского колледжа, показана терапия ацикловиром 400 мг 2 раза в день, включая 6 нед после родоразрешения с обязательным информированием неонатологов о заражении матери ГГ в III триместре. В настоящее время хронический ГГ не является абсолютным показанием для проведения кесарева сечения. Тактика родоразрешения определяется наличием везикул на промежности и во влагалище: при отсутствии - роды через естественные родовые пути, при наличии - кесарево сечение во избежание интранатального инфицирования [4, 5, 28-31]. Обсуждение Проблема диагностики, лечения ГГ заключается не только в том, что ВПГ характеризуется быстрой репликацией, бессимптомным и недиагностированным течением болезни, что способствует формированию вторичного иммуносупрессивного состояния. Рецидивирующие формы герпеса оказывают негативное воздействие на иммунную систему больного, приводя к астении, нервно-психическим расстройствам, вызывая в 30% случаев спонтанные аборты на ранних сроках беременности, свыше 50% поздних выкидышей, и занимают второе место после вируса краснухи по тератогенности [4, 9, 30, 31]. Эпизодическое использование (результаты собственного исследования) при рецидивирующем ГГ препарата Валвир, действующим веществом которого является валацикловир, позволило нам статистически значимо снизить тяжесть и продолжительность текущего рецидива (р<0,001); оказать психологическую поддержку пациенткам (р<0,001) [32]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что исчезновение высыпаний и заживление очаговых поражений происходило на 4-й день лечения (р<0,001), к 6-м суткам наблюдения площадь пораженных участков с остаточными явлениями герпетических высыпаний сократилась на 75% и более (р<0,001), что снизило продолжительность эпизода ГГ в 1,67 раза [32]. Выводы Следовательно, фармакологический эффект препарата Валвир полностью соответствует требованиям стратегии специфической, эпизодической химиотерапии для пациенток с рецидивирующим ГГ: • устранение таких симптомов, как боль, зуд и жжение; • удаление изъязвлений; • уменьшение распространения вируса; • психологическая поддержка пациента; • снижение тяжести и продолжительности текущего рецидива [4, 5, 8]. Высокая эффективность лечения и удобная схема приема, снижающая риск пропуска таблеток (всего 2 раза в день в отличие от 5-разового приема ацикловира), позволяют достоверно снизить частоту побочных эффектов при приеме препарата Валвир (р<0,001) [32].

About the authors

Tatiana Yu Pestrikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
PhD, Professor, Heard of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

Elena A Yurasova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

Igor V Yurasov

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

Anastasia V Kotelnikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecolog 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

References

Supplementary files