Features of clinical manifestations and therapy of human papillomavirus-associated diseases of anogenital localization

Full Text

Актуальность Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), относятся к наиболее распространенным инфекциям кожи и слизистых оболочек, передаваемым половым путем, и включают в себя остроконечные кондиломы (ОК), цервикальные неоплазии, рак шейки матки и ануса, рак полового члена, рак гортани и рак ротовой полости, респираторный папилломатоз и др. Известно, что на сегодняшний день ВПЧ инфицированы около 660 млн человек по всему миру. По данным отечественных и зарубежных исследований, инфекция, вызванная ВПЧ, хотя бы раз в жизни проявлялась у 50% сексуально активных мужчин и 80% сексуально активных женщин. При этом расходы на лечение таких больных высоки. Согласно статистическим данным, в США в первые 2 года после выявления заболевания непосредственные затраты на таких больных составляют 6737 дол. США. Вследствие высокой контагиозности инфекции заражение может произойти даже при однократном половом контакте. Известно, что более 1/2 женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых 2-3 лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. К кофакторам, повышающим риск развития клинических проявлений инфекции ВПЧ, относят злоупотребление алкоголем, курение, иммунодефициты, инфицирование вирусом простого герпеса и другими инфекциями, передаваемыми половым путем. Инфицированность ВПЧ превалирует в группе молодых женщин 15-25 лет, уменьшаясь с возрастом. Так, в возрасте 20-25 лет папилломавирусная инфекция (ПВИ) встречается у 20-46% девушек, а среди женщин старше 30 лет - у 2-6%. Среди подростков через 2-3 года после начала половой жизни распространенность ВПЧ может достигать 50-80%, при этом инфекция в большинстве случаев имеет транзиторное течение, не приводит к патологическим изменениям и успешно элиминируется из организма [1-5]. По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3% пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по разным причинам, причем у большинства выделяются типы высокого онкогенного риска (превалирует 16-й тип ВПЧ). Согласно статистическому анализу Международного агентства по исследованию рака, в 2012 г. в мире 570 тыс. случаев рака у женщин и 60 тыс. у мужчин связаны с ВПЧ, что соответствует 8,6 и 0,8% от всех случаев рака в мире, причем в России число заболевших раком шейки матки прогрессивно увеличивается каждые 10 лет [4, 6-8]. Структура вируса ВПЧ относится к безоболочечным, икосаэдрическим по форме вирусам, содержащим двухцепочечную ДНК. Геном всех типов ВПЧ состоит из восьми открытых рамок считывания (ORF), в которых выделяются 3 функциональные части: ранний (E, от англ. early) участок, который кодирует белки E1-E7, необходимые для репликации вируса; поздний (L, от англ. late) участок, кодирующий структурные белки L1-L2, участвующие в сборке вирусных частиц и формировании капсомеров; и длинный регулирующий участок (LCR, long control region), содержащий цис-регуляторные элементы, необходимые для репликации и транскрипции вирусной ДНК [9-11]. ВПЧ обладает видовой и тканевой специфичностью и является строго эпителиотропным, так как вначале он поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.) и его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Кератиноцит является клеткой-хозяином для ВПЧ, именно в нем происходит размножение вируса. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. В зараженной клетке вирус может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосомы клетки), которая считается доброкачественной формой, и интросомальной (встраивающейся в геном клетки), которую определяют как злокачественную форму существования вируса [2, 10, 12]. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки клеток. Наиболее активно это процесс осуществляется в шиповатом слое, где отмечается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших первичную стадию дифференцировки с их трансформацией и последующей иммортализацией. Этот процесс контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7, которые являются онкогенами. Е6 и Е7 инактивируют белки-супрессоры опухолевого роста p53 и pRb, тем самым нарушая нормальный жизненный цикл клетки, и предотвращают апоптоз, что в дальнейшем приводит к неоплазии. На стадии активной репродукции вируса экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется продуктом гена Е2, являющимся репрессором транскрипции этих генов. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Прочность образовавшихся связей, а также степень подавления супрессорных белков определяют выраженность дальнейшей трансформации клетки. Кроме того, было установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечен высокий уровень агрессивного метаболита эстрадиола -16α-гидроксистерона, который способен образовывать прочные связи с эстрогеновыми рецепторами. Этот комплекс является мощнейшим активатором генов Е6 и Е7, ответственных за синтез онкобелков Е6 и Е7, что ведет к развитию опухолевого роста [10-13]. Морфологически наблюдаются деформация слоев эпидермиса и общее утолщение кожи и слизистой. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых, на поверхности которых происходят активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [10, 14]. Типы ВПЧ На текущий момент описано более 200 типов ВПЧ. Типы ВПЧ разделены на 5 родов: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus и Nupapillomavirus. Большинство изученных типов ВПЧ из родов b и g вызывают у лиц без нарушений в иммунной системе лишь бессимптомный инфекционный процесс и обнаруживаются в соскобах кожи и смывах со слизистых. Представителей рода Alpha, инфицирующих главным образом слизистые оболочки аногенитального тракта, а также полости рта, глотки и гортани, разделяют по степени канцерогенного потенциала на три группы: ВПЧ типы высокого онкогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82), возможно высокого риска (ВПЧ 26, 53 и 66) и низкого риска (ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и 89) [4, 15]. Типы ВПЧ высокого риска, особенно 16, 18, 31 и 45, ассоциируются с дисплазией шейки матки и раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ низкого риска, прежде всего 6 и 11, вызывают ОК. Пациенты с ОК могут быть одновременно инфицированы несколькими типами вирусов. Установление типов ВПЧ помогает определить риск малигнизации [16]. Пути заражения Сексуальные контакты - основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактно-бытовой путь передачи инфекции также имеют значение, хотя и в меньшей степени. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых. Возможен вертикальный способ заражения, т.е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения половых путей и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза. У женщин дополнительным фактором, способствующим заражению ПВИ, является гормональный дисбаланс, как только в организме происходит гормональный сбой - ВПЧ получает свой шанс. Давно замечено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы главным образом в эстрогеночувствительных зонах [10, 12, 16, 17]. Клиническая картина Клиническая манифестация ВПЧ часто сопровождается появлением ОК. Это довольно заразное заболевание: приблизительно у 65% лиц, имеющих инфицированного полового партнера, в течение непродолжительного периода времени (от 3 нед до 8 мес) также возникают ОК. У абсолютного большинства пациентов (90%) обнаруживается ВПЧ 6 и 11-го типов. От 20 до 50% мужчин и женщин с генитальными бородавками помимо ВПЧ 6/11 также имеют коинфекцию в виде ВПЧ типов высокого онкогенного риска [4, 18]. Инкубационный период для аногенитальных бородавок обычно варьирует от 1 до 3 мес, но нередко бывает более продолжительным. Течение заболевания зависит от состояния иммунной системы. Возможны следующие варианты: постепенный рост ОК (как размеров, так и количества); отсутствие изменений (в течение длительного времени); самостоятельное разрешение патологического процесса [10, 19]. ОК возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены сгруппированными от 5 до 15 узелковыми образованиями, иногда сливающимися в бляшки, реже они бывают единичными. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту формы. Цвет образований варьирует от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже красновато-коричневого. Аногенитальные бородавки могут сопровождаться зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. Однако в большинстве случаев они бессимптомны. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, на фоне иммуносупрессивной терапии) при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, которая без лечения трансформируется в плоскоклеточный рак кожи [2, 20, 21]. Клинически выделяют 4 типа ОК: • Типичные. Обычно поражают влажные участки слизистых и кожи, такие как преддверие влагалища, задний проход, внутренний листок крайней плоти. Высыпания нередко напоминают цветную капусту. • Гиперкератотические. При этом типе поверхность кондилом покрыта роговыми наслоениями. Чаще всего они располагаются на участках кожи с ороговевающим эпителием (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, большие половые губы). • Папулезные. Их отличие от гиперкератотических состоит в том, что они лишены роговых наслоений и имеют гладкую поверхность. • Плоские. Проявляются в виде пятен, которые почти не возвышаются над поверхностью кожи. Их сложно заметить невооруженным глазом. У 25% женщин этот тип кондилом локализуется на шейке матки и во влагалище. В подавляющем большинстве случаев они являются проявлением цервикальной или вагинальной интраэпителиальной неоплазии, впоследствии трансформирующихся в рак шейки матки [10, 21]. Принципы диагностики Диагностика ОК помимо клинического осмотра включает лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также получившие в последнее время широкое распространение молекулярно-генетические, позволяющие идентифицировать генотип ВПЧ. Применение раствора уксусной кислоты может выявить участки субклинической ВПЧ-инфекции, но этот метод неспецифичен [2, 10, 19]. Методы терапии Выбор метода лечения зависит от локализации, размера, количества и типа кондилом, длительности течения патологического процесса, опыта предыдущей терапии (если он был), сопутствующей патологии, иммунного статуса пациента. В настоящее время существуют следующие методы лечения ОК: • Электрохирургические методы, крио- и лазеродеструкция. • Деструктивные химические воздействия: прижигание крепкими неорганическими кислотами (азотной, трихлоруксусной, Солкодермом). • Цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил. • Иммуномодуляторы местного применения (имихимод, препараты a-интерферона) [10, 21, 22]. Однако высокого терапевтического эффекта не гарантирует ни один из них, потому что не происходит эрадикация ВПЧ ни при одной из перечисленных лечебных методик. Средняя частота рецидивирования достигает 25-30% в течение 3 мес после лечения, а общая эффективность этих методов составляет от 30 до 70%. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо включать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [23, 24]. Среди иммуномодуляторов, широко применяющихся в настоящее время, особый интерес представляет Изопринозин. Препарат, согласно данным литературы, рассматривается как один из эффективных синтетических иммуномодуляторов [11, 25-32]. Препарат был открыт в 1969 г. в США и позже запатентован в 62 странах. Активным веществом препарата служит инозин пранобекс. Химический состав препарата включает инозин и диметиламино-2-пропанол р-ацетамидо-бензоата, которые находятся в соотношении 1:3. Иммуномодулирующее действие Изопринозина обусловлено в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Высокие показатели эффективности комплекса определяются присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Иммуномодулирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании активности цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Он повышает продукцию иммуноглобулина G, g-интерферона, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис [11, 25]. Иммуномодулирующие потенции инозина пранобекса более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин способствует восстановлению и усилению деятельности клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма противостоять инфекциям. Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что не только обладает иммуномодулирующим действием, но и имеет неспецифическую противовирусную активность (подтверждено in vivo и in vitro) [34]. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Противопоказаниями являются: повышенная чувствительность к компонентам препарата, аритмии, подагра, хроническая почечная недостаточность и детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг) [25]. Во время приема Изопринозина нельзя применять иммунодепрессанты и аналогичные препараты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием. В Европейском руководстве по лечению дерматологических болезней Изопринозин входит в список препаратов для терапии ОК и бородавок [22]. Он также присутствует в Федеральных клинических рекомендациях по дерматовенерологии 2015 г. [11, 26, 33]. При ПВИ взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в сутки в 3-4 приема в течение 14-28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих ОК взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в сутки в 3-4 приема либо в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14-28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес [25]. В ряде отечественных и зарубежных исследований доказана высокая клиническая эффективность Изопринозина при ВПЧ-инфекции [11, 27-32]. В одной из первых публикаций, посвященных Изопринозину, K. Mohanty и C. Scott отметили, что дополнение традиционных деструктивных методов лечения генитальных бородавок инозином пранобексом по 1 г 3 раза в день существенно повышает эффект излечения с 41 до 94%. Причем использование инозина пранобекса было успешным и при длительно персистирующих генитальных кондиломах. Сходные результаты получены в работе Г.Э. Баграмовой и соавт. При назначении Изопринозина в дополнение к деструктивным методам терапии частота рецидивов составила 17,4%, а без препарата - практически в 3 раза больше - 43,4% [27, 28]. Проведенные рядом зарубежных и отечественных авторов исследования показали, что применение инозина пранобекса по 1000 мг 3 раза в день в течение 28 дней в комплексе с деструктивными методами у больных с ОК способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов. Это объясняется активным иммунокорригирующим и противовирусным действием препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже и слизистых [29, 30]. В другом зарубежном исследовании применение препарата по аналогичной схеме в сочетании с деструкцией ОК привело к полному клиническому излечению у 36% пациентов и у 82% - к значительному улучшению (уменьшение количества и размеров кондилом). Переносимость препарата у пациентов была хорошая [31]. Имеются данные о высокой приверженности комбинированной терапии (радиоволновая терапия + Изопринозин) при заболеваниях шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции у молодых девушек и подростков с отягощенным гинекологическим анамнезом (при наличии инфекций, передаваемых половым путем, кандидоза) и соматической патологией. Эффективность такой схемы лечения при этом достигала 96,8%. Серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата, выявлено не было [32]. Заключение Таким образом, применение Изопринозина при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях в комбинации с деструктивными методами лечения способствует более активному разрешению патологического процесса, уменьшает число рецидивов и препятствует канцерогенезу благодаря высокой элиминации ВПЧ из очагов поражения. Хорошая переносимость препарата и использования его в комбинации с другими методами лечения позволяют применять его в лечении ВПЧ у широкого круга пациентов. Информация об авторах / Information about the authors Каиль-Горячкина Мария Владимировна - канд. мед. наук, врач клиники каф. кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: ultra1147@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1023-4279 Maria V. Kail-Goryachkina - Cand. Sci. (Med.), I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: ultra1147@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1023-4279 Белоусова Татьяна Алексеевна - канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-8614 Tatiana A. Belousova - Cand. Sci. (Med.), I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-8614 Статья поступила в редакцию / The article received: 23.01.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 07.06.2019

About the authors

Maria V Kail-Goryachkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ultra1147@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Tatiana A Belousova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files