Genital herpes: modern views and prospects for the treatment

Abstract

The review focuses on the clinical and epidemiological characteristics of herpes viral infection, in particular genital herpes. The current treatment options for recurrent ­genital herpes are presented. A detailed description of valaciclovir is given.

Full Text

В современном мире, медицине и структуре инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусные инфекции [1, 2]. Внимание вирусологов и клиницистов к герпес-вирусным заболеваниям человека связано со значительной эпидемиологической ролью и медико-социальной значимостью. Среди подобных инфекций простой герпес занимает одно из ведущих мест из-за широкого распространения, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи [1–7]. В настоящее время все большее влияние обретает важная парадигма: оценка и прогнозирование интегрального эффекта различных вирусных инфекций (в частности вируса простого герпеса – ВПГ), оказывающих кумулирующее воздействие, – так называемая «инфекционная коалиция» и даже «бремя инфекции». Предполагается, что разные ВПГ действуют разновременно и разнонаправленно, постепенно формируя «бремя инфекции». Очевидно, что критическим для развития различных патологических состояний является не просто персистенция вируса, а состояние его латентности или репликации. Конкретные механизмы влияния сочетанных вирусных инфекций на организм человека постепенно раскрываются [3, 4].

В эпоху «бремени вирусных инфекций» у пациентов выявляются вирусные ассоциации нескольких видов (микст-герпесные вирусные ассоциации), крайне неоднозначно отражающиеся как на общем соматическом, так и на иммунологическом фоне индивидуумов.

Типы клинического проявления герпеса зависят от его локализации и возбудителя. Всего насчитывают около 200 разновидностей вируса, но человека поражает только 8 из них. У каждого из типов свои признаки и причины появления. До конца не изученными все еще остаются 7 и 8-й типы герпеса (табл. 1).

Таблица 1. Современная клиническая классификация герпес-вирусной инфекции человека [9] Table 1. Modern clinical classification of human herpesvirus infection [9]
Вид герпес-вируса человека	Название вируса	Подсемейство вирусов	Род вирусов	Вызываемая болезнь
ГВЧ-1	ВПГ-1 (Herpes simplex virus-1)	a-Герпес-вирусы	Simplexvirus	Простой пузырьковый лишай (лабиальный/назальный/глазной, офтальмогерпес)
ГВЧ-2	ВПГ-2 (Herpes simplex virus-2)	a-Герпес-вирусы	Simplexvirus	Простой пузырьковый лишай (ГГ)
ГВЧ-3	Вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus)	a-Герпес-вирусы	Varicellovirus	Ветряная оспа, опоясывающий лишай (Varicella herpes zoster)
ГВЧ-4	Вирус Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus)	g-Герпес-вирусы	Lymphocryptovirus	Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, лимфома центральной нервной системы у больных с иммунодефицитом, посттрансплантантный лимфопролиферативный синдром, назофарингеальная карцинома
ГВЧ-5	Цитомегаловирус человека	b-Герпес-вирусы	Cytomegalovirus	Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный ЦМВ-инфекцией, ретинит, гепатит, увеличение органов брюшной полости, воспаление слюнных желез
ГВЧ-6	Розеоловирусы	b-Герпес-вирусы	Roseolovirus	Шестая болезнь – детская розеола (розеола инфантум, roseola infantum) или внезапная экзантема (экзантема субитум, exanthem subitum)
ГВЧ-7	Розеоловирус (Human herpesvirus 7)	b-Герпес-вирусы	Roseolovirus	Вероятная причина синдрома хронической усталости. Часто сосуществует с вирусом герпеса 6-го типа
ГВЧ-8	Герпес-вирус, ассоциированный с саркомой Капоши	g-Герпес-вирусы	Rhadinovirus	Саркома Капоши, первичная лимфома серозных полостей, болезнь Кастлемана
Примечание. ГВЧ – герпес-вирус человека.

Характерной особенностью герпес-вирусных инфекций является нахождение вирусов в организме человека в латентном состоянии [5, 8]. Клиническая манифестация и обострение ВПГ связывают с иммунодефицитом, эпизодами стресса, наличием аутоиммунных или эндокринных заболеваний, провоцирующих иммунокомпрометацию (сахарный диабет, гипотиреоз, гипокортицизм и др.).

Итак, выделяют 3 вида подсемейств ВПГ:

1. a-Герпес-вирусы – ВПГ 1, 2, 3-го типа.
2. b-Герпес-вирусы – ВПГ 5, 6, 7-го типа.
3. g-Герпес-вирусы – ВПГ 4, 8-го типа.

Вирусы семейства Herpesviridae относятся к ДНК-содержащим вирусам, пожизненно персистирующим в организме хозяина. Эти вирусы широко распространены в человеческой популяции и вызывают разнообразные поражения слизистых оболочек, кожи, глаз, центральной и периферической нервной системы и внутренних органов. Среди 8 типов герпес-вирусов особый интерес представляют ВПГ 1 и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), поскольку они являются причиной возникновения орофациальных и генитальных поражений [1–7].

ВПГ-1 и ВПГ-2 наиболее изучены и имеют наибольшее клиническое и медико-социальное значение. Они имеют чрезвычайно высокую степень гомологии геномов и кодируемых ими белков-антигенов. Именно поэтому большая часть антител у инфицированных ВПГ людей реагирует перекрестно с обоими типами вирусов. Однако инфицирование ВПГ-1 не препятствует заражению человека ВПГ-2. Инфицирование ВПГ-2, как правило, приводит к более серьезным последствиям, чем инфицирование ВПГ-1 [2–6, 9, 10].

Генитальный герпес (ГГ) – это заболевание половых органов, вызываемое ВПГ. В 80% случаев ГГ вызван ВПГ-2, в 20% – ВПГ-1 или их сочетанием. Вирус 1-го типа чаще вызывает первый эпизод ГГ, а вот повторные проявления ГГ практически всегда связаны с ВПГ-2. ГГ обычно вызывает поражение наружных половых органов, области промежности и заднего прохода и (реже) влагалища и шейки матки (вагинальный и цервикальный герпес). В отдельных тяжелых случаях инфекция может переходить на тело матки и ее придатки (маточные трубы и яичники) [1–7].

Ключевой путь передачи ГГ – половой. Вирус передается при обычных генитальных контактах (чаще ВПГ-2) и при оральном (ВПГ-1) и анальном сексе (ВПГ-2). Заражение возможно и при отсутствии каких-либо проявлений заболевания более чем в 1/2 случаев. Бытовой путь заражения (через предметы быта или личной гигиены) при ГГ отмечается нечасто. При этом риск инфицирования возрастает при наличии клинических проявлений герпеса и/или повреждений кожи и/или слизистой оболочки. Вероятность заразиться от инфицированного партнера для женщины составляет около 17% [6, 10]. При этом ГГ чаще страдают женщины, имеющие один или несколько факторов риска:

• Иммунодефицитные состояния (хронические стрессы, хронические заболевания и интоксикации, лечение кортикостероидами и цитостатиками, проведение лучевой терапии, сахарный диабет, авитаминоз).
• Промискуитетные связи и незащищенные половые контакты.

ВПГ является не транзиторным возбудителем, а хронической персистирующей инфекцией человека. Латентное пребывание ВПГ в паравертебральных ганглиях нервной системы обеспечивает ему защиту от иммунной системы, а в неактивной форме он недосягаем и для противовирусных средств. За счет системной активности ВПГ и его высокой тропности к клеткам эпителия, нервной и лимфопролиферативной систем возможно развитие патологического процесса в различных органах. Наличие более 123 антигенных групп различных штаммов ВПГ обусловливают возможность реинфицирования более вирулентными типами инфекции (в том числе при половых контактах) [2, 8].

Возможные проявления и осложнения ВПГ у женщин: осложненное течение беременности (угроза выкидыша, многоводие, маловодие, гестозы и др.), мертворождение, врожденные герпес-вирусные инфекции, первичный герпес новорожденных, неудачи экстракорпорального оплодотворения, осложнения послеродового периода. По данным статистики, герпес новорожденных встречается в США с частотой 1 случай на 25 тыс. родов, а в Великобритании – 1 случай на 60 тыс. родов [8]. Обсуждаемыми механизмами действия при первичном герпесе являются прямое трансплацентарное цитопатическое действие на плод, а при рецидивах инфекции – опосредованное иммунопатологическое воздействие посредством циркулирующих иммунных комплексов.

По данным глобальной оценки распространенности ВПГ (общее количество случаев) и частоты (количество новых случаев), более 0,5 млрд людей в мире инфицированы ВПГ-2, который вызывает большинство случаев ГГ, верифицируется около 25 млн новых случаев в год (табл. 2) [10].

Таблица 2. Общее число носителей ВПГ-2 в мире (млн) и их доля среди населения (%) [10] Table 2. The total number of HSV-2 carriers in the world (million) and their percentage in the population (%) [10]
Возраст, лет	Женщины		Мужчины		Оба пола
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
15–19	25,8	9,0	14,6	4,8	40,4	6,9
20–24	39,4	15,1	24,1	8,8	63,5	11,9
25–29	46,5	19,0	30,5	12,0	77,1	15,4
30–34	51,5	21,4	36,1	14,6	87,6	18,0
35–39	52,9	23,8	38,8	17,1	91,8	20,3
40–44	50,8	25,9	38,8	19,4	89,6	22,6
45–49	47,9	27,7	37,8	21,5	85,6	24,6
Всего	314,8	19,4	220,7	13,1	535,5	(16,2)

По данным Centers for Disease Control, США (CDC), распространенность ВПГ-2 в среднем в 2 раза выше у женщин (20,9%), чем у мужчин (11,5%). ГГ, вызываемый ВПГ-2, повторно возникает более чем у 90% пациентов, при этом частота рецидивов при ГГ, связанном с ВПГ-2, составляет 0,3–0,4 в месяц, а при ГГ, вызванном ВПГ-1, средняя частота рецидивов – 0,09 в месяц [8].

В Российской Федерации обязательная регистрация ГГ была установлена в 1993 г. Частота выявленных новых случаев ГГ составляет около 5,1 на 100 человек в год. В РФ показатели заболеваемости ГГ в 2014 г. таковы: 14,2 случая на 100 тыс. населения; в возрасте от 0 до 14 лет – 0,1 случая на 100 тыс. населения, в возрасте 15–17 лет – 8,5 случая на 100 тыс. населения, в возрасте 151–7 лет – 8,5 случая на 100 тыс. населения, у лиц в возрасте старше 18 лет – 17,2 случая на 100 тыс. населения [11].

Дать оценку истинной распространенности ГГ на основании обращаемости и клинических данных не представляется возможным в силу частого бессимптомного течения и большого числа недиагностированных эпизодов заболевания. Поэтому большее значение имеют итоги эпидемиологических исследований с применением типоспецифических методов, дифференцирующих герпес-вирусы обоих типов. К сожалению, крупномасштабные популяционные сероэпидемиологические исследования по распространенности ВПГ в России были единичными [12].

Требуется повышение квалификации врачей при консультировании больных простым герпесом гениталий. Нужно четко доносить до пациентов, что ГГ хорошо поддается лечению, и современные лекарства позволяют как купировать обострения, так и минимизировать число рецидивов. Очевидно, что лечение больных ГГ, особенно при хронических рецидивирующих формах, является непростой в методическом и практическом плане задачей. Это связано с пожизненной персистенцией ВПГ в организме человека, развитием иммунодефицита, обусловленного недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать ВПГ из организма.

Препаратами 1-го выбора для лечения острых и рецидивирующих форм ВПГ-2 являются ациклические нуклеозиды. Это группа лекарственных средств, блокирующих размножение ВПГ 1-го и 2-го типов. Нуклеозиды целенаправленно воздействуют на процесс размножения вируса, проникая только в пораженную клетку и не затрагивая здоровую. Благодаря высокому сродству по химической структуре к естественным компонентам клетки, которые вирус использует для воспроизведения, ациклические нуклеозиды встраиваются в ДНК вируса, нарушая тем самым процесс его репликации [13, 14].

Хорошо изученным с точки зрения доказательной медицины и широко применяемым [15] из препаратов этой группы является Валвир (валацикловир) – ациклический нуклеозид II поколения, который представляет собой L-валиновый эфир ацикловира [15]. Эта форма обеспечивает высокий уровень всасывания ацикловира из желудочно-кишечного тракта при пероральном применении, повышает его биодоступность, благодаря чему Валвир обеспечивает высокую приверженность пациентов терапии и при высокой эффективности обладает хорошим профилем безопасности и переносимости¹ [14–21].

Какие существуют в настоящее время современные возможности лечения герпес-вирусной инфекции?

1. Эпизодическая терапия, которая применяется с целью сокращения периода клинических проявлений ГГ,
2. Супрессивная терапия, при которой уменьшается частота рецидивов и вероятность передачи инфекции здоровым половым партнерам.
3. Местная симптоматическая терапия.

Для того чтобы эпизодическая терапия ГГ оказалась успешной, ее следует начинать в течение первых часов после появления высыпаний, а лучше в продромальном периоде, предшествующим их появлению [22]. Для этого у пациента всегда с собой должны быть противовирусные препараты или рецепты для их получения.

Показаниями для супрессивной терапии ГГ являются: тяжелое течение с частыми обострениями (более 6 в год), отсутствие продромального периода, особые обстоятельства (отпуск, свадьба и т.п.), во время иммуносупрессивной терапии, при психосексуальных расстройствах и во избежание риска передачи (дискордантные пары). Супрессивная терапия ГГ может продолжаться около 6–12 мес¹ [12–14, 16–18].

Как правило, при первичном ГГ рекомендуется Валвир (валацикловир) – по 500 мг 2 раза в сутки 10 дней. При рецидивах ГГ и для купирования острых проявлений рекомендуют Валвир (валацикловир) – по 500 мг 2 раза в сутки 3 или 5 дней² [12–19, 21].

Важно помнить, что необходимо назначать валацикловир в продромальном периоде или при появлении первых симптомов заболевания, т.е. пощипывании, зуде, жжении. Как правило, у пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуют проводить супрессивную терапию валацикловиром по 500 мг 1 раз в сутки, а у пациентов с иммунодефицитом – 500 мг 2 раза в сутки² [14–21]. Таким образом, можно заключить, что длительный опыт применения в отечественной и зарубежной клинической практике и доказательные исследования по эффективности и безопасности валацикловира позволяют считать его несомненным лидером среди системных противовирусных препаратов [23]. Препарат обладает высокой противовирусной активностью против ВПГ-1 и ВПГ-2 и может применяться как для лечения рецидива герпеса (эпизодическая терапия), так и для предупреждения рецидивов инфекции (супрессивная терапия) [15, 21]. Пролонгированная терапия имеет первостепенное значение как для адекватного контроля рецидивов инфекции, так и в качестве профилактики передачи ГГ половым партнерам. Снижение частоты рецидивов инфекции на фоне приема препарата способствует существенному снижению психоэмоциональных переживаний по поводу заболевания, психологической реабилитации пациентов и значительному повышению качества жизни [24]. Однако длительная противовирусная терапия оригинальным валацикловиром является высокозатратной, и часто больные не могут применять ее по экономическим причинам. В связи с этим линейка генериков оригинального препарата постоянно пополняется новыми воспроизведенными препаратами. Снижение себестоимости терапии повышает ее доступность, а следовательно, и приверженность пациентов лечению.

Кроме того, возможна «длительная» супрессивная терапия, при которой сроки лечения не ограничены временем, но не менее 6 мес, и «эпизодическая» супрессивная противовирусная терапия ГГ.

Как известно, супрессивная терапия ГГ препятствует возникновению рецидивов и снижает риск передачи ВПГ неинфицированному партнеру [1]. Стратегия супрессивной терапии валацикловиром направлена на предупреждение передачи ВПГ в дискордантных парах. Так, L. Corey и соавт. провели масштабное исследование среди 1484 иммунокомпетентных гетеросексуальных моногамных дискордантных по ВПГ пар и установили, что риск передачи вируса от манифестных партнеров восприимчивым партнерам был на 75% ниже в группе получавших валацикловир (500 мг 1 раз в день), по сравнению с теми, кто получал плацебо [25]. Супрессивная терапия препаратом Валвир снижает риск передачи ГГ, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валвир рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции [15].

В последние годы валацикловир используется в лечении беременных при соблюдении всех должных правил, хотя препарат пока еще не одобрен для противовирусного лечения у беременных, детей и подростков, поскольку ­безопасность и эффективность не установлены, особенно у детей.

В многоцентровом исследовании во Франции валацикловир применяли у беременных, у которых плод был инфицирован цитомегаловирусом. Препарат назначали в дозе 8 г в день в течение в среднем 26 нед. В результате 82% новорожденных родились без признаков герпес-вирусной инфекции против 43% в контроле. Наконец, валацикловир при этой высокой дозировке хорошо переносится пациентками [26].

Таким образом, эти данные подтверждают высокий профиль безопасности и эффективности валацикловира при его использовании во время беременности при подавлении рецидивирующего ГГ, и в ближайшей перспективе ­возможны изменения в официальных клинических ­рекомендациях по ведению больных ГГ и в инструкции к применению валацикловира [27–29].

Общий алгоритм ведения пациентов с рецидивирующим ГГ приведен на рисунке.

Высокая распространенность инфицирования населения ВПГ-2 требует широкого внедрения программ профилактики и лечения этой инфекции. Препаратами 1-й линии терапии обострений простого герпеса и профилактики его рецидивов являются ациклические синтетические нуклеозиды. Подходы к выбору схемы лечения должны базироваться на частоте обострений инфекции, а не на локализации высыпаний. Согласно принципам рациональной терапии обострений ГГ, необходимы как можно более раннее начало лечения (наилучший эффект при начале лечения в первые 24 ч) при ГГ и адекватный объем лечения (соблюдение доз препаратов, кратности и длительности их назначения).

Таким образом, современные тактические подходы в отношении ГГ включают терапию первичной герпетической инфекции, рецидива инфекции (обычная/импульсная) и профилактическую (эпизодическая/супрессивная). При управляемом вирусном процессе минимизируется вероятность развития рецидивов. Снижение рецидивов ГГ способствует постепенной психологической реабилитации пациентов и их адаптации к нормальной жизни.