A prognostic model to calculate the probability of severe preeclampsia in healthy young reproductive age woman

Full Text

Согласно сведениям современной мировой статистики, гипертензивные расстройства осложняют 3–10% беременностей и являются одним из основных факторов материнской и перинатальной смертности [1]. По данным Минздрава России, среди причин материнской смертности в течение последних 10 лет гипертензивные осложнения при беременности занимали 2–4-е места, составив в общей структуре материнских потерь 15,7% в 2014 г., 10,2% в 2015 г., 12,1% в 2017 г., 8,2% в 2018 г. [2, 3]. Актуальность и медико-социальная значимость проблемы обусловлены еще и тем, что эта группа осложнений беременности является причиной тяжелой заболеваемости, инвалидизации матерей и их детей, ухудшает качество последующей жизни женщины, повышает риск нарушений физического и нервно-психического развития у потомства и увеличивает у него вероятность соматических заболеваний в будущем [4–6].

По заключению экспертов, надлежащий междисциплинарный подход к лечению и ведению пациенток с гипертензивными расстройствами и преэклампсией (ПЭ) позволяет предотвратить большую часть неблагоприятных исходов для матери и плода [7–9]. В настоящее время хорошо известно, что ПЭ имеет многофакторную природу и является результатом суммарного воздействия различных факторов (молекулярно-генетических, средовых, эпигенетических и др.) [10, 11]. Стратификация риска при АГ и ПЭ у беременных основана прежде всего на индивидуальной оценке факторов риска, которые в настоящее время хорошо изучены и представлены в клинических рекомендациях профессиональных сообществ акушеров-гинекологов разных стран и сведениях доказательной медицины [7, 12, 13].

Основными направлениями современной медицины является предиктивный и риск-ориентированный подход, что ставит в разряд приоритетных задач персонализированное прогнозирование осложнений беременности с целью предупреждения репродуктивных потерь и ликвидации случаев предотвратимой материнской смертности, 52% из которых вызвано тремя предотвратимыми причинами – кровотечением, сепсисом и гипертензией [9].

По данным официальной статистики, основной удельный вес деторождений в России приходится на женщин молодого детородного возраста 18–35 лет. Ранее нами показано, что на первом ранговом месте в структуре причин критических акушерских состояний у пациенток молодого фертильного возраста находятся ПЭ/эклампсия (у матерей старше 35 лет – сепсис во время родов и в послеродовом периоде), при этом в 56,25% случаев тяжелая ПЭ возникла у матерей изначально низкой степени акушерского риска [14, 15].

Цель исследования – разработать модель прогнозирования тяжелой ПЭ у здоровых женщин молодого детородного возраста, не имеющих известных факторов риска.

Материалы и методы

Для построения модели прогнозирования тяжелой ПЭ проанализированы клинико-анамнестические и лабораторные данные 100 соматически здоровых пациенток с подтвержденной тяжелой ПЭ (основная группа) и 100 женщин с неосложненной беременностью (группа сравнения), сопоставимых по возрасту, социальному статусу, паритету, акушерскому и семейному анамнезу, родоразрешенных в ГБУЗ «Забайкальский краевой перинатальный центр» г. Читы (главный врач – Е.Н. Агафонова).

Основные критерии включения в исследование: возраст матери от 18 до 35 лет, спонтанная одноплодная беременность, индекс массы тела <35 кг/м² в I триместре гестации, отсутствие вредных привычек (прием алкоголя или наркотических средств), экстрагенитальных заболеваний, семейной (мать или сестра) или индивидуальной истории ПЭ, тромбозов, отягощенного акушерского анамнеза и факторов риска ПЭ и в I триместре гестации [12], согласие женщины на участие в исследовании и разрешение этического комитета (протокол №64 от 23 июня 2014 г. Читинской государственной медицинской академии).

Диагноз «тяжелая ПЭ» ставился согласно критериям, изложенным в клинических рекомендациях Минздрава России и Российского общества акушеров-гинекологов «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016 г.), и базировался на основании таких симптомов, как: тяжелая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление – >160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление – >110 мм рт. ст.), протеинурия более 5 г/л в 24-часовой пробе мочи или >3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом в 6 ч, а также одного или более критериев тяжелой ПЭ, свидетельствующих о развитии полиорганной недостаточности: HELLP(ELLP)-синдром; устойчивые головные боли, рвота или другие церебральные или зрительные расстройства; олигурия <500 мл/сут, повышение уровня креатинина; отек диска зрительного нерва; повышение ферментов – аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа; тромбоцитопения и/или ее прогрессирование; боли в эпигастрии/правом верхнем квадранте живота и др. [12].

Генотипирование для выявления интересующих нас полиморфизмов проведено на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови («Проба-РАПИД генетика», ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). В качестве метода использована полимеразная цепная реакция с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (амплификатор «ДТ-96», ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва) с использованием комплектов реагентов «КардиоГенетика гипертония», «КардиоГенетика тромбофилия», «Генетика метаболизма фолатов» (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). Генетические исследования выполнены в НИИ молекулярной медицины Читинской государственной медицинской академии (директор института – профессор Ю.А. Витковский). Частоты генотипов обследованных пациенток проверяли на соответствие закону Харди–Вайнберга.

Статистическая обработка результатов произведена с помощью пакета программ Statistica 10 на кафедре высшей математики Забайкальского института железнодорожного транспорта (доцент кафедры кандидат физико-математических наук Л.Г. Гомбоев). Для оценки вклада отдельных предикторов в развитие отслойки плаценты использовали метод логистической регрессии [16].

На I этапе работы построена матрица коэффициентов непараметрической корреляции (по Спирмену). Исследование матрицы выявило значимые (при уровне значимости p-value <0,05) связи между исследуемыми независимыми переменными и зависимым признаком в уравнении – ПЭ.

На II этапе проведены непараметрические тесты Краскела–Уоллиса межгрупповых различий по отношению к независимой переменной «тяжелая ПЭ».

На III этапе – метод поэтапного включения и исключения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель логистической регрессии. Относительный вклад отдельных признаков (предикторов) определяли на основе статистики Вальда (Wald Chi-Square, ÷²) и стандартизованного коэффициента регрессии (Standardized Estimate). В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений по отдельным градациям признака «тяжелая ПЭ» и прогноза на основе уравнения логистической регрессии использовали процент правильной переклассификации (Concordant), а также величину коэффициента связи D-Зоммера (Somers’D). Получено около 20 уравнений логистической регрессии, из которых производился отбор уравнений, имевших самые высокие значения (более 80%) этого показателя. Прогностическую способность модели оценивали методом ROC-анализа (Receiver operating characteristic) по величине AUC (Area Under Curve) – площади под кривой с 95% доверительными интервалами (ДИ) с учетом стандартной ошибки (SE). Интерпретация показателя AUC проводилась по экспертной шкале, согласно которой при значении, находящемся в пределах интервала 0,9–1,0, качество модели оценивалось как отличное; 0,8–0,9 – очень хорошее; 0,7–0,8 – хорошее; 0,6–0,7 – среднее; 0,5–0,6 – неудовлетворительное [17].

Результаты и обсуждение

Средний возраст обследованных варьировал от 20 до 35 лет, не имел значимых различий у пациенток обеих клинических групп и составил 31,5±3,3 года (группа тяжелой ПЭ) и 31,1±3,9 года (группа сравнения, р=0,126). Массо-ростовые параметры женщин также были сходными: показатели индекса массы тела соответственно 23,6±4,2 и 24,1±3,2 кг/м² (р=0,093). Представительницы основной и сравниваемой групп не имели отличий в данных акушерского анамнеза: соответственно первородящие – 50 и 44%; в прошлом имели одни неосложненные роды – 50 и 56% (р÷²=0,396), неосложненный артифициальный аборт – 48 и 42% (р÷²=0,688).

Анамнестические, клинические и лабораторные сведения о каждой пациентке основной и контрольной групп введены в таблицу базы данных Excel, которая включала следующие параметры, детально описанные нами ранее [11, 15]: тяжелая ПЭ, курение, бактериурия, гестационный пиелонефрит, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), цитомегаловирус, токсоплазмоз, острый неспецифический вагинит, острый вульвовагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, трихомониаз, наличие в цервикальных пробах уреаплазмы в титре >10⁴, хламидий – дихотомические переменные (принимают два значения), полиморфизмы генов, регулирующих сосудистый тонус (AGT-704T>C, AGT-521C>T, AGTR1-1166A>C, AGTR2-1675G>A, еNO3-786T>C, еNOS3-894G>С, ADD1-1378G>T), функцию эндотелия (CYP11B2-304C>T, GNB3-825C>T), протромботических генов (FVL-1691G>A, FII-20210G>A) – ранговые переменные, какие роды – порядковая переменная, срок гестации и аборты в анамнезе – количественные переменные.

Матрица статистически значимых коэффициентов непараметрической корреляции (по Спирмену), построенная на I этапе работы, представлена в табл. 1 и демонстрирует значимые связи (p<0,05) между исследуемыми независимыми переменными комбинациями AGTR2-1675АA/eNOS3-786СC, курение, аборты в анамнезе, бактериурия, ОРВИ во II–III триместре гестации, острый вульвовагинит во II–III триместре гестации и зависимым признаком в уравнении «тяжелая ПЭ».

 

Таблица 1. Матрица независимых переменных, ассоциированных с тяжелой ПЭ (p<0,05; Spearman’s rank correlation rho) Table 1. Matrix of independent variables associated with severe preeclampsia – PE (p<0,05; Spearman’s rank correlation coefficient rho)
Переменные	S*	р**	rho
AGTR2-1675АA+eNOS3-786СC	195240	0,03939	-0,207424
Курение	310050	2,2e-16	-0,9174245
Аборты в анамнезе	123020	0,01709	0,2392317
Бактериурия	99199	7,757e-05	0,3865256
ОРВИ во II–III триместре гестации	120360	0,01065	0,255655
Острый вульвовагинит во II–III триместре гестации	121640	0,01342	0,247735
*Статистически значимые коэффициенты непараметрической корреляции Спирмена; **уровень значимости p<0,05. *Statistically significant Spearman’s nonparametric correlation coefficients; **the significance p<0,05.

 

На II этапе исследования проведены непараметрические тесты Краскела–Уоллиса межгрупповых различий по отношению к независимой переменной «тяжелая ПЭ». Как следует из результатов, представленных в табл. 2, наиболее информативными признаками, достоверно различающими группы сравнения (при уровне значимости p<0,05), являются: комбинация генотипов AGTR2-1675АA/eNOS3-786СC, курение, бактериурия, ОРВИ, кандидоз.

 

Таблица 2. Межгрупповые различия независимых переменных в тесте Краскела–Уоллиса по отношению к независимой переменной «тяжелая ПЭ» Table 2. Intergroup differences of independent variables in the Kruskal–Wallis test in relation to the independent variable “severe PE”
Группирующий фактор	χ2 Краскела–Уоллиса*	df	p
AGTR2-1675АA+eNOS3-786СC	7,6382	2	0,02195
Курение	94,113	13	2,272e-14
Бактериурия	14,641	1	0,00013
ОРВИ во II–III триместре гестации	6,4052	1	0,01138
Острый вульвовагинит во II–III триместре гестации	6,0145	1	0,01419
*Cтатистически значимые различия в тесте Краскела–Уоллиса. *Statistically significant differences in the Kruskal–Wallis test

 

На основании использования метода поэтапного включения и исключения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель, мы построили логистические модели тяжелой ПЭ. В разработанных прогностических моделях в качестве предикторов ПЭ выступили в различных сочетаниях следующие признаки: комбинация генотипов AGTR2-1675АA/eNOS3-786СC, курение, бактериурия, ОРВИ, острый вульвовагинит. Однако наибольший вклад в зависимую переменную «тяжелая ПЭ» продемонстрировали независимые предикторы «бактериурия» (критерий Вальда 4,826, р<0,001) и «острый вульвовагинит во II–III триместре гестации» (критерий Вальда 4,497, р<0,001), «ОРВИ во II–III триместре гестации» (критерий Вальда 3,426, р<0,001); табл. 3.

 

Таблица 3. Коэффициенты модели прогнозирования тяжелой ПЭ Table 3. The coefficients of severe PE forecasting model ROC curve analysis for assessing the likelihood of severe preeclampsia prediction according to the developed logistic model
Переменные (предикторы)	Коэффициент b	Стандартная ошибка	Критерий Вальда, Z-value	Pr(>|z|), уровни значимости
Константа (Intercept)	-2,0548	0,4750	-4,326	1,52e-05
Бактериурия	3,7907	0,7855	4,826	1,40e-06
Острый вульвовагинит во II–III триместре гестации	2,8658	0,6373	4,497	6,90e-06
ОРВИ во II–III триместре гестации	4,0044	1,1687	3,426	0,000611

 

Математическая модель расчета риска возникновения тяжелой ПЭ у соматически здоровых пациенток молодого детородного возраста построена с использованием метода линейной пошаговой регрессии, который позволяет вычислить вероятность события в зависимости от значений независимых переменных. В качестве независимых переменных представлены: бактериурия (x), острый вульвовагинит во II–III триместре гестации (y), ОРВИ во II–III триместре гестации (а), а вероятность возникновения акушерского осложнения «тяжелая ПЭ» вычисляли по уравнению регрессии:

ln(p/(1-p))=-2,0548+3,7907*x+2,8658*у+4,0044*а,

где p – вероятность развития тяжелой ПЭ; x – наличие/отсутствие бактериурии (1/0), y – острый вульвовагинит во II–III триместре гестации (1/0), а – ОРВИ во II–III триместре гестации (1/0).

Итоговое уравнение вероятности развития тяжелой ПЭ приняло вид:

p=1/(1+exp(-z)), где:

exp – математическая константа: численное значение е=2,7;

z=-2,0548+3,7907*x+2,8658*у+4,0044*а

Все коэффициенты значимы на уровне p<0,000611. При значении р>0,5 прогнозируют высокую вероятность тяжелой ПЭ, при значении р<0,5 – низкий риск ее развития.

Очевидно, что в рамках рассматриваемой модели наибольший вклад в развитие этого осложнения вносят ОРВИ во II–III триместре гестации (4,0044), наименьший – острый вульвовагинит во II–III триместре гестации (2,8658).

Выявленная при математическом анализе высокая предиктивная значимость переменных «бактериурия», «ОРВИ во II–III триместре гестации» или «острый вульвовагинит во II–III триместре гестации» подтверждает ключевую роль системного воспалительного ответа в патогенезе ПЭ [18–20].

Для определения диагностической ценности модели применен ROC-анализ [16] и построена ROC-кривая (см. рисунок) [17].

 

ROC-анализ для оценки вероятности прогнозирования тяжелой ПЭ по разработанной логистической модели.

 

Пороговое значение функции в точке отсечения (cut-off) составило 0,5380, в 89,58% случаев логистическая модель правильно предсказывает тяжелую ПЭ (чувствительность) и в 76,47% – правильно предсказывает отсутствие риска развития ПЭ (специфичность). Значение AUC оказалось равным 0,885, что свидетельствует об очень хорошем качестве логистического уравнения [17].

Результаты расчетов, приведенных ниже, демонстрируют различный вклад предикторов в развитие тяжелой ПЭ:

• при ОРВИ во II–III триместре беременности в отсутствие бактериурии и острого вульвовагинита вероятность ПЭ равна 0,875;
• при бактериурии и отсутствии прочих предикторов вероятность ПЭ равна 0,850;
• при остром вульвовагините, перенесенном во II–III триместре гестации, вероятность ПЭ равна 0,692;
• при сочетании предикторов ОРВИ во II–III триместре беременности, бактериурии, острого вульвовагинита вероятность ПЭ максимальна и составляет 0,9998;
• если ни один из перечисленных предикторов не зарегистрирован, то риск развития тяжелой ПЭ минимален и равен 0,11356.

Таким образом, методом логистического регрессионного анализа нами установлены значимые и доступные для применения в клинической практике предикторы зависимой переменной «тяжелая ПЭ», которые, не требуя дополнительных вложений, открывают новые возможности прогнозирования этого грозного осложнения беременности, ассоциированного с высоким риском развития критических акушерских состояний у женщин молодого фертильного возраста, перинатальных заболеваний и потерь.

Заключение

Представленная прогностическая модель позволяет выделить группу риска по развитию тяжелой ПЭ у соматически здоровых матерей молодого детородного возраста, не имеющих известных факторов риска ПЭ.

About the authors

Nataly I. Frolova

Chita State Medical Academy

Email: taasyaa@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Chita State Medical Academy

Russian Federation, Chita

Tatiana E. Belokrinitskaya

Chita State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: tanbell24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5447-4223

D. Sci. (Med.), Prof., Chita State Medical Academy

Russian Federation, Chita

Kristina A. Kolmakova

Chita State Medical Academy

Email: pochta@chitgma.ru

Assistant of Prof., Obstetrics and Gynecology Department, Chita State Medical Academy

Russian Federation, Chita

References

Supplementary files