Irregular menstrual cycle in women of reproductive age as part of metropolitan syndrome

Full Text

Нерегулярный менструальный цикл (МЦ) является одним их частых проявлений гинекологических заболеваний у женщин. Несмотря на большие адаптационные возможности женского организма, в последние 30 лет отмечается неуклонный рост нарушений репродуктивной функции [1]. Е.А. Куксина в своем аналитическом обзоре (2016 г.) показала, что процент женщин с нарушением регулярности менструации с 1980 по 2016 г. увеличился в 7,3 раза и средний возраст женщин составляет 29,8 года [2]. Помимо планирования беременности в этом возрасте для женщины может быть актуально и обсуждение вопросов контрацепции. По статистике Всемирной организации здравоохранения до 40% женщин репродуктивного возраста по-прежнему считают, что их потребности в планировании семьи не удовлетворяются во время консультирования. Рекомендуя контрацепцию, важно учитывать: характеристики потенциального потребителя, базовый риск заболевания, возможные нежелательные лекарственные реакции различных препаратов, стоимость, доступность и предпочтения самой женщины. Было замечено, что девушки, проживающие в сельской местности, в 1,5 раза реже имеют нерегулярный МЦ по сравнению с городскими сверстницами [2]. Можно предположить, что это может быть связано с синдромом мегаполиса, которому подвержены городские жители чаще, чем проживающие в сельской местности, а также нарушением циркадных ритмов и снижением синтеза мелатонина у жительниц больших городов [3].

Некоторые наши пациентки и их родственницы (мамы, бабушки, тетки) не считают проблемой и, следовательно, не обращаются за медицинским консультированием при нерегулярном МЦ и непланировании беременности. И задачей гинеколога во время консультирования является донести информацию, что регулярный МЦ является маркером физического и психического благополучия у женщин репродуктивного возраста. Согласно работе A. Lania и соавт., как правило, врач на приеме сразу назначает обследование женщине с жалобами на нерегулярный МЦ, не собирая анамнеза, и далее уже «лечит» ее нарушения, выявленные при обследовании (например, гормональные), опять же не влияя на патогенетический фактор этих нарушений [4]. Задачей клинициста, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, является охрана репродуктивного здоровья, которое включает в себя репродуктивные процессы, функции и систему на всех этапах жизни [5], даже в те периоды, когда наша пациентка не планирует беременность.

Многообразие нозологических форм нарушений МЦ (НМЦ) обусловлено его многоступенчатой регуляцией. НМЦ возможно вследствие как нарушения непосредственно работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, так и влияния на нее извне (например, стресс, нарушение пищевого поведения, некорректно используемая физическая нагрузка, нарушение циркадных ритмов вследствие посменной работы, например, и т.д.).

Основные причины нарушений регуляции репродуктивной системы из «негормональных» и «неорганических»: стрессовый фактор, колебания массы тела, нарушения пищевого поведения, физическая нагрузка без учета индивидуальных особенностей, прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на синтез, метаболизм, рецепцию и обратный захват нейротрансмиттеров и нейромодуляторов [4, 6].

Общепринятая терминология, к сожалению, не позволяет достичь взаимопонимания специалистов при диагностике и лечении заболевания, которое в Международной классификации болезней 10-го пересмотра носит название «дисфункция яичников» (Е28). Данный термин, по сути, является первичным диагнозом, который после осмотра, сбора анамнеза, дообследования будет отражать суть и причину НМЦ, а следовательно, каждая пациентка получит индивидуальный подход к своей проблеме.

За счет чего же выросла частота встречаемости синдрома НМЦ? Ответом на этот вопрос может быть увеличение процента женщин, проживающих в крупных городах, которые подвергаются различным влияниям среды: постоянный стрессовый фактор на работе, нарушение ритма «сон–бодрствование», хроническое недосыпание, работа в офисе («розовые воротнички»¹), нарушение пищевых привычек (соблюдение разных систем питания, например для снижения массы тела, отказ от некоторых продуктов питания, злоупотребление фастфудом) и т.д.

Нерегулярный МЦ – это не всегда следствие эндокринно-гинекологических заболеваний, это и влияние эпигенетических факторов на молодую женщину.

Одним из нарушений, входящих в синдром мегаполиса, можно назвать нарушение сна. По ряду работ было показано, что разные нарушения сна могут быть факторами риска дисфункции яичников. Частота патологий сна в больших городах встречается у каждого 3-го жителя [7]. Стресс – основной фактор риска этих нарушений. В исследовании X. Xing и соавт. (2020 г.) показали, что нарушение сна отрицательно воздействует на МЦ. Нерегулярный МЦ, обильные менструальные кровотечения, удлинение менструального кровотечения (≥7 дней), дисменорея и предменструальный синдром чаще встречаются у молодых женщин с нарушением сна, чем без них (все р<0,05). Кроме того, плохое качество сна коррелировало с обильным менструальным кровотечением (отношение шансов 1,75, 95% доверительный интервал 1,12–2,72), бессонница была достоверно связана с нерегулярным МЦ (отношение шансов 1,36, 95% доверительный интервал – ДИ 1,02–1,80), сон ≤6 ч – с предменструальным синдромом [8]. При сборе анамнеза у женщин с нерегулярным МЦ важно уточнять характер сна. Аналогичные результаты были получены при анализе возможной связи между характеристиками психического здоровья и длительности сна (отдельно или в комбинации) с нерегулярным МЦ. При обследовании более 4 тыс. женщин в возрасте 19–49 лет выявлено, что продолжительность сна ≤5 ч в день была в значительной степени связана с более высокими шансами НМЦ (задержка более 3 мес), а также с риском психологического стресса², депрессии или суицидальными мыслями, что, в свою очередь, увеличивало риск НМЦ. Это исследование предполагает положительную связь нарушений психологического и психического здоровья и короткой продолжительности сна с нерегулярным МЦ у молодых женщин [9]. Нарушение синтеза мелатонина у женщин с короткой продолжительностью сна может быть также фактором риска развития нарушения менструальной функции. Предшественником мелатонина является плазменный триптофан, который превращается в 5-гидрокситриптофан, а затем в серотонин, данный процесс невозможен без достаточного количества фолатов в организме. Процесс биосинтеза мелатонина носит циркадный характер [10].

В последнее десятилетие возрастает интерес к физиологическим эффектам гормональной регуляции системы «сон–бодрствование», в частности к гормону эпифиза (шишковидной железы) мелатонину. Мелатонин является одним из ключевых медиаторов влияний эпифиза на эндокринную, иммунную и другие системы организма, включая регуляцию системы «сон–бодрствование». Исследования A. Brzezinski и соавт. показали, что мелатонин может изменять пульсирующую секрецию лютеинизирущего гормона (ЛГ) и регулировать фолликулогенез. Неоднократно в работах последних лет было показано, что этот гормон эпифиза участвует в поддержании нормального созревания фолликулов за счет повышенной концентрации (в 3 раза) в гранулезных клетках и фолликулярной жидкости (при сравнении с уровнями в крови) [11]. Мелатонин регулирует секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ, фолликулостимулирующего гормона – ФСГ), а также пролактина в соответствии с суточным фотопериодом³ [12]. Согласно работе D. Roy, D. Belsham генная экспрессия и пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который контролирует секрецию ЛГ и ФСГ, зависима от мелатонина и обладает цикличностью в 24 ч [13]. У женщин репродуктивного периода с высокой концентрацией мелатонина в сыворотке крови было отмечено подавление функции гипоталамуса (в рамках развития гипоталамической функциональной аменореи) с пониженным уровнем пульсирующей секреции ГнРГ и ЛГ, что, в свою очередь, влияет на весь процесс фолликулогенеза. У незрячих женщин уровень мелатонина был в течение дня выше, чем у зрячих, а базальный и пиковый уровни ЛГ и ФСГ в сравнении со зрячими – значительно ниже [11].

С начала 2000-х годов активно обсуждается влияние сна и его нарушений на овуляторную функцию. Овуляция – это тоже часть эндогенного циркадного ритма женщины, хроническая ановуляция может нарушать регулярность МЦ [14]. У медсестер, стюардесс, женщин со сменным графиком работы были отмечены более частые НМЦ и ненаступление беременности, связанные с синдром хронической ановуляции. НМЦ у этих женщин могут быть связаны с изменением пульсации и амплитуды ЛГ в результате нарушений циркадного ритма и нарушения сна [15], а также со «стрессом» гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Сон оказывает прямое супрессивное действие на секрецию ЛГ, способствуя в ночное время снижению уровня этого гонадотропоного гормона у женщины репродуктивного возраста в раннюю фолликулярную фазу МЦ. Так как женщины, работающие или учащиеся в ночное время, имеют более короткий и, как правило, поверхностный прерывистый сон, то дисфункция яичников может быть связана с нарушением выработки и амплитуды гонадотропных гормонов через влияние на ГнРГ [14]. В свою очередь, такие НМЦ могут быть фактором риска бесплодия, малого гестационного возраста и преждевременных родов [16].

Синдром мегаполиса, который часто сопровождает современную молодежь, негативно влияет на психическое и соматическое здоровье. Нарушение психологического статуса является одним из симптомов синдрома мегаполиса [17]. Нарушение циркадных ритмов и нарушение ритма менструаций (влияние на гипоталамо-гипофизарную ось) взаимосвязаны и взаимно влияют друг на друга. Нормализация циркадных ритмов и снижение уровня стрессов далеко не всегда легко исправить, это требует зачастую радикальных изменений в жизни женщины (смена работы, развод и т.д.), к которым большая часть женщин не готовы и воспринимают такие рекомендации врача негативно и агрессивно.

В современной литературе активно обсуждается вопрос о положительной роли фолатов в регуляции синтеза мелатонина. Предшественником мелатонина является аминокислота L-триптофан (предшественник серотонина). Следует отметить, что фолаты принимают активное участие в обмене серотонина – естественного антидепрессанта для головного мозга [18]. Авторы проводят параллель с гипергомоцистеинемией (ГГ) – одним из механизмов нейротоксического и депрессивного воздействия на головной мозг. Гипергомоцистеинемия снижает S-аденозилметионин-зависимый синтез катехоламинов, а именно допамина, норадреналина, адреналина и серотонина (5-HT). Дефицит фолатов провоцирует повышение гомоцистеина, что, в свою очередь, приводит к получению нестабильной нейротоксической продукции – гомоцистеиновой кислоты и цистеинсульфиновой кислоты, которые действуют как агонисты рецептора N-метил-D-аспартата и оказывают нейротоксическое действие на дофаминергические нейроны, что может привести к развитию симптомов депрессии. В настоящее время фолаты в литературе называют «естественными» антидепрессантами [18]. Повышенное потребление пищи, богатой фолатами, является малоэффективным способом повысить уровень фолатов по сравнению с потреблением фолиевой кислоты или обогащенной ею пищи. Биодоступность фолатов из продуктов питания – 85%, причем при термической обработке в ходе приготовления пищи большая часть фолатов разрушается (вследствие особенностей метаболизма фолатов при приготовлении пищи, особенностей соматического статуса человека, мутации генов и т.д.), а биодоступность фолатов из «таблетки» – 100% [19–21]. Левомефолат кальция – стабильная форма естественной формы фолатов, присутствующих в продуктах питания (например, фруктах и овощах), и доминирующих фолатов, обнаруживаемых в норме в циркулирующей крови. После приема левомефолат кальция быстро всасывается и, диссоциируясь на L5-метил-тетрагидрофолат и кальций, включается в фолатный пул организма. В отличие от фолиевой кислоты, L5-метил-тетрагидрофолат не нуждается в метаболизации, для того чтобы стать биологически активным. Он используется организмом в неизмененном виде, независимо от генетических вариантов фолатпревращающих ферментов, которые контролируют активацию фолиевой кислоты. На совещании консультативного комитета продуктов питания и лекарственных средств Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в 2003 г. сделано предположение, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут служить обоснованным способом доставки фолатных добавок у женщин детородного возраста [18].

Хронический стресс как неотъемлемый компонент синдрома мегаполиса встречается чаще у женщин (29%), в основном у молодых женщин в возрасте от 18 до 24 лет, по данным ВЦИОМ (2019 г.) [22]. Стресс-зависимые НМЦ представляют собой группу заболеваний/состояний, возникающих в результате стрессогенного воздействия и связанных с нарушением ритма менструаций или симптомами, ассоциированными с МЦ [21]. В большинстве исследований последних десятилетий понятия «стресс-провоцированная», «стресс-зависимая» и «гипоталамическая аменорея» являются синонимами, а «гипоталамическая» периодически заменяется термином «психогенная аменорея», в возникновении которой основная роль отводится нарушениям работы центральной нервной системы. Стрессовое воздействие, реализуясь через гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к нарушению образования доминантного фолликула и, как следствие, формированию ановуляторного цикла [21]. Помимо аменореи стресс-зависимые НМЦ могу быть в виде аномальных маточных кровотечений, соматических и эмоционально-окрашенных циклических расстройств (предменструальный синдром и предменструальное дисфорическое расстройство). Важно отметить, что стрессовые факторы, связанные с НМЦ, необязательно должны носить катастрофический характер (угроза жизни, смерть близкого человека и пр.). Дистресс может быть связан и со значимыми психогенными факторами, которые относятся к повседневной жизни (быт, учеба, работа) или семейной жизни [21]. Поскольку такого рода стрессовые факторы сопровождают нашу повседневную жизнь, особенно при проживании в больших городах, частота стресс-зависимых НМЦ выросла за последние десятилетия. Девушки, получающие высшее профессиональное образование, в 4 раза чаще страдают НМЦ, связанными со стрессовым фактором [23, 24]. При этом коррекция психических расстройств и нарушений, включая психотерапевтические методы, согласно исследованию S. Berga и соавт., у пациенток с функциональной гипоталамической аменореей оказывается эффективной в 87,5% в отношении стабилизации как эмоционального и психологического статуса женщины, так и гормональных показателей [25]. Однако в реальной жизни и практике существует сложность найти и получить качественную медицинскую помощь в объеме консультирования психоневролога (психиатра) и/или клинического психолога. Одной из причин можно выделить, что данный вид консультации не входит в стандарты обязательного медицинского страхования (т.е. финансово затратно для пациентов), пациенты (и врачи) не знают, куда обращаться, данный вид помощи временно-отсроченный. То есть патогенетическое лечение, как правило, невозможно получить быстро, а при нерегулярном МЦ и наличии половой жизни существует риск наступления незапланированной беременности. «Терапевтические» мысли в таких ситуациях могут быть следующими:

• использование гестагенных препаратов (до момента компенсации основной причины) в циклическом режиме (при аменорее – если гестагеновая проба была положительная);
• назначение эстроген-гестагенных препаратов (биоидентичные эстрогены + гестаген);
• назначение КОК при необходимости контрацепции (запрос самой пациентки).

Следовательно, гинекологу в реальной клинической практике женщине, нуждающейся в контрацепции, проживающей в большом городе, испытывающей постоянный стресс, имеющей предменструальный синдром, необходимо проводить консультирование по выбору метода контрацепции, и здесь первой линией будут КОК. Социальный джетлаг может нарушать работу супрахиазматического ядра гипоталамуса, которое регулирует циркадные ритмы, управляет выделением мелатонина в эпифизе и синхронизирует работу «биологических часов» организма.

Нарушение пищевого поведения – частая проблема у жителей больших городов, которая может приводить к избыточной массе тела и ожирению. Масса тела женщины в репродуктивном периоде – это не только фактор, который заботит женщину с эстетической точки зрения, но и параметр, который оценивает акушер-гинеколог как возможный триггер НМЦ. Следует обратить внимание на крупный обзор 2020 г., в котором авторы подчеркнули, что само по себе беспокойство и озабоченность своим весом могут лежать в основе и быть независимым фактором риска НМЦ и формирования в будущем функциональной гипоталамической аменореи [24]. Ожирение у женщин репродуктивного возраста сопровождается высокой частотой ановуляции, синдромом гиперандрогении, НМЦ, патологией эндометрия, бесплодием. Избыточная масса тела оказывает отрицательное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, нарушает ритм и соотношение гонадотропных гормонов, снижает интенсивность фолликулогенеза и провоцирует снижение уровня прогестерона [25, 26]. Не только недостаток или дефицит массы тела может сопровождаться микронутриетным дефицитом, но и избыточная масса тела и ожирение. Избыточная масса тела или ожирение – это заболевание, которое может сопровождаться выраженными микронутриентными дефицитами, например фолатным, и недостаточностью витамина D [27, 28]. В исследование L. Shen и соавт. были включены 200 женщин репродуктивного возраста с различными НМЦ («длинный», «скудный», «кровомазания» в середине цикла, альгоменорея), 116 из которых принимали 400 мкг фолатов в сутки. Каждая 3-я женщина сообщает о восстановлении регулярного МЦ на фоне компенсации фолатного статуса [23]. Добавление фолатов к основному лечению НМЦ способствует восстановлению регулярного МЦ [24].

Молодые женщины, следуя «идеалам красоты», в последние десятилетия все больше стремятся к систематическим занятиям разными видами спорта. Регулярное применение больших тренировочных нагрузок, недостаточное соблюдение принципа постепенности в повышении их объема и интенсивности могут приводить, особенно у молодых женщин, к неблагоприятным изменениям, прежде всего к нарушениям менструальной и овуляторной функции. Физические упражнения не оказывают негативного влияния на репродуктивную функцию; вредно нарушение энергетического баланса в организме – недостаток энергии, определяемый как разность между потреблением энергии с пищей и ее расходом при выполнении физических упражнений [29]. В начале 1990-х годов Американской ассоциацией спортивной медицины был сформирован симптомокомплекс «женская спортивная триада» – синдром, включающий нарушения пищевого поведения, НМЦ и снижение минеральной плотности костной ткани, главным патофизиологическим триггером которого служит нарушение энергетического баланса [30]. Самыми опасными видами физической нагрузки для МЦ принято считать балет, гимнастику, длительные марафоны, рекреационный спорт (гольф, теннис, хоккей с шайбой, водное поло, волейбол, сквош, кегельбан, футбол, конный спорт и т.д.) [4]. Во время консультирования женщины с НМЦ необходимо собирать анамнез по занятиям физической нагрузкой.

Таким образом, актуальность изучения этиологии и патогенеза НМЦ у женщин репродуктивного возраста очевидна. В настоящее время отсутствуют единые подходы к обследованию и лечению таких пациенток, неадекватная терапия может приводить к появлению комплекса гинекологических осложнений, соматических психологических проблем. Врач-клиницист, к которому первично обращается женщина репродуктивного периода с НМЦ, должен не только составить план обследования женщины, но, самое главное, – подробно собрать анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая расчет индекса массы тела), уточнить пищевые привычки, спортивный анамнез, спросить о приеме лекарственных препаратов (в том числе биологически активных добавок, витаминов), проанализировать связь НМЦ с эпигенетическими факторами жизни женщины. Благодаря комплексному осмотру, опросу, обследованию женщины репродуктивного периода с НМЦ возможен рациональный подход в рамках терапевтической тактики.

¹«Розовые воротнички» (англ. pink-collars) – женщины, работающие в офисах. Рубашки форменной (служебной) одежды этой категории работников часто розового цвета, отсюда и название.

²Стресс (от англ. stress – нагрузка, напряжение; состояние повышенного напряжения) – совокупность неспецифических адаптационных (нормальных) реакций организма на воздействие различных неблагоприятных факторов-стрессоров (физических или психологических), нарушающих его гомеостаз, а также соответствующее состояние нервной системы организма (или организма в целом).

³Фотопериод – соотношение между темным и светлым временем суток.

About the authors

Elena N. Andreeva

Endocrinology Research Centre; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: s1981k@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8425-0020

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036; 20/1, Delegatskaya street, Moscow, 127473

Ekaterina V. Sheremetyeva

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: s1981k@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7177-0254

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

References

Supplementary files