Innovations in the diagnosis and treatment of endometriosis: from the current advancements to a future outlook: A review

Full Text

Клинический менеджмент эндометриоза: упущения настоящего, бескрайние просторы для будущего

Пожалуй, в настоящее время в мире нет более широкой, противоречивой, загадочной и актуальной нозологии, как эндометриоз, исследование которой, бесспорно, как и вся медицинская наука, не стоит на месте. Несмотря на это, движение по пути более глубокого изучения этого заболевания крайне затруднено, а каждый новый подход, потенциально ведущий к успеху, порождает новые вопросы. Эндометриоз – сложное заболевание с точки зрения патогенеза и поиска наиболее оптимальных терапевтических подходов для полного его разрешения, поскольку и по сей день он признан до конца неизлечимым. Однако в таком случае возникает закономерный вопрос: а возможна ли эволюция без прогресса и эволюция ли это вовсе? Безусловно, нет. Мы считаем, что в контексте эндометриоза мировое гинекологическое сообщество находится в своеобразном тупике, поскольку нет объяснения высокой распространенности этого заболевания и у девочек до менархе, и у женщин в поздней постменопаузе даже без использования менопаузальной гормонотерапии; также нет решения, как еще можно остановить прогрессирование/рецидивирование болезни в случае ее тяжелых инфильтративных форм. Единственным управляемым аспектом при эндометриозе остается контроль клинических симптомов заболевания с точки зрения купирования интенсивности боли и осуществления предиктивного подхода в ее лечении. Исходя из этого эндометриоз по-прежнему остается «мировым океаном» современной гинекологии, тайны которого еще предстоит изучать еще очень долго.

Согласно имеющимся эпидемиологическим данным эндометриоз отмечается у каждой 10-й пациентки репродуктивного возраста, но следует констатировать, что его распространенность растет во всем мире [1–4]. Общемировая система здравоохранения несет тяжелое бремя, обусловленное столь высокими показателями распространенности эндометриоза, и главные его проявления – бесплодие и различные фенотипы тазовой боли – негативно сказываются на демографической ситуации в мире [5, 6]. Тем не менее наиболее пагубными остаются последствия эндометриоза для каждой конкретной пациентки. Сегодня считается доказанным то, что эндометриоз прочно ассоциирован с мультимодальным снижением качества жизни за счет повышения риска реализации психоэмоциональных расстройств, сексуальной дисфункции, а также общесоматических нарушений [7]. В связи с этим следует резюмировать, что эндометриоз – значимая медико-социальная проблема современного общества и мировой системы здравоохранения.

Диагностика эндометриоза: настоящее и будущее

Выбор верной диагностической тактики при подозрении на эндометриоз по сей день является излюбленным полем для горячих дискуссий в профессиональной среде. В настоящее время в арсенале клинициста имеются как отечественные, так и международные рекомендации, регламентирующие верную последовательность действий при осуществлении клинического менеджмента пациенток. Исходя из этого необходимо рассмотреть принятые сегодня диагностические постулаты эндометриоза согласно различным клиническим рекомендациям.

• По данным отечественных рекомендаций (2024 г.) и международного гайдлайна ESHRE (2022 г.), в качестве первичной диагностики необходим тщательный сбор клинико-анамнестических данных с выявлением характерной для заболевания симптоматики (дисменореи, диспареунии, дисхезии, ректальных кровотечений, гематурии, боли в грудной клетке, циклического кровохарканья, бесплодия, боли и отека в области послеоперационного рубца и др.) [8, 9].
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, у пациенток с подозрением на эндометриоз (при хронической тазовой боли, дисменорее, диспареунии, дизурии, дисхезии) нужно проводить физикальное обследование для определения характерных признаков заболевания (таких, как девиация шейки матки от срединной линии, пальпируемые образования придатков матки, снижение подвижности матки, утолщения/напряжение/образования на крестцово-маточных связках и др.) [8, 9].
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, в качестве следующего диагностического этапа рекомендуется трансвагинальная или трансабдоминальная/трансректальная сонография [8, 9]. В настоящее время доказано, что трансвагинальная сонография является весьма эффективным методом непрямой визуализации эндометриоидных гетеротопий, поскольку его чувствительность и специфичность достигают 88 и 79% соответственно. Кроме того, использование современных протоколов ультразвукового исследования (УЗИ, консенсус IDEA) позволяет приблизить его с точки зрения эффективности к «бывшему» «золотому стандарту» диагностики эндометриоза, а именно диагностической лапароскопии [10, 11].
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, магнитно-резонансная томография (МРТ) не рекомендована в качестве рутинного метода диагностики эндометриоза ввиду высокой стоимости и технических трудностей исследования. При этом отсутствие убедительных данных в ходе сонографической оценки или полученные спорные результаты при подозрении на тяжелый инфильтративный эндометриоз позволяют использовать МРТ в качестве уточняющего метода диагностики [8, 9]. Необходимо отметить, что УЗИ и МРТ не являются взаимоисключающими методами непрямой визуализации, поскольку обладают различными показателями специфичности и чувствительности в отношении трех «доминирующих» форм эндометриоза: поверхностного перитонеального (ППЭ), глубокого инфильтративного (ГИЭ) и эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ), что также необходимо учитывать при осуществлении диагностического поиска эндометриоза [8]. Сравнительная характеристика диагностической ценности УЗИ и МРТ представлена в табл. 1.
• По данным отечественных рекомендаций, у пациенток с эндометриозом при наличии аномальных маточных кровотечений рекомендовано проведение гистероскопии для исключения органических причин аномального маточного кровотечения [9].
• По данным отечественных рекомендаций и с целью верификации эндометриоза рекомендовано проведение диагностической лапароскопии. Важно отметить, что в настоящее время, согласно данным международного гайдлайна ESHRE, диагностическая лапароскопия больше не является «золотым стандартом» диагностики эндометриоза и может проводиться при соблюдении определенных условий, а именно при неэффективности использования методик непрямой визуализации и необходимости хирургической коррекции [8, 9]. Следует подчеркнуть, что в контексте эндометриоза лапароскопия должна рассматриваться не просто как метод прямой визуализации очагов, а как метод хирургического доступа для последующего одномоментного удаления гетеротопий с дальнейшей гистологической верификацией.

 

Таблица 1. Информативность УЗИ и МРТ в диагностике различных форм эндометриоза, %

Table 1. Informative value of ultrasound and MRI in the diagnosis of various forms of endometriosis, %

Форма эндометриоза	УЗИ		МРТ
	чувствительность	специфичность	чувствительность	специфичность
ППЭ	65	95	79	72
ЭКЯ	93–99	96–99	95	91
ГИЭ	79	94	94	77

 

Таким образом, необходимо резюмировать, что в настоящее время общепринятые рекомендации по ведéнию пациенток с эндометриозом позволяют выбрать верный диагностический путь, избегая «излишнего радикализма» и возможных ошибок. Однако наиболее интересным нерешенным вопросом диагностики эндометриоза остаются лабораторные методики, которые, к слову, не рекомендованы ни одним из имеющихся гайдлайнов. Современные научные работы направлены на выявление сывороточных биомаркеров эндометриоза, число которых с каждым годом растет в геометрической прогрессии. Вместе с тем и в рамках данной сферы уже имеются некоторые достижения.

Наиболее интересным является изучение эндометриоз-специфичных некодирующих микроРНК, дисбаланс различных форм которых позволяет строить прогностические модели и определить риски развития заболевания. Важно отметить, что многообразие форм микроРНК и их индивидуальная экспрессия у разных пациенток могут ограничивать широкое распространение данного метода диагностики, из-за чего требуется формирование «усредненных» моделей, базирующихся на определении наиболее часто встречаемых форм молекул при эндометриозе. В связи с этим необходимо представить наиболее распространенные формы микроРНК, обнаруживаемых у пациенток с эндометриозом.

Так, по данным систематического обзора A. Vanhie и соавт. (2024 г.), выявлено 20 аномально-экспрессируемых подтипов микроРНК, отмеченных в 2 исследованиях и более, включая miR-17-5p (наиболее частый подтип), miR-451a, let-7b-5p, miR-20a-5p, miR-143-3p, miR-199a-5p и miR-3613-5p [12].

Весьма интересными оказались результаты исследования S. Bendifallah и соавт. (2024 г.), направленного на уточнение диагностической точности оценки сигнатур микроРНК в слюне у пациенток с ППЭ. Из 2633 фенотипов микроРНК с помощью модели отбора авторы определили сигнатуру из 89 молекул. После прохождения валидации наилучшая прогностическая модель продемонстрировала 100% специфичность и чувствительность и 100% диагностическую точность (AUC – площади под кривой) [13].

В настоящее время в мире разработана портативная система неинвазивной диагностики эндометриоза, базирующаяся на оценке сигнатуры микроРНК в слюне (Endotest). В недавнем исследовании C. Ferrier и соавт. (2023 г.) проведено сравнение экономической эффективности данного метода диагностики с классическим алгоритмом, упомянутым выше. В результате авторы показали существенную экономическую выгоду лабораторного тестирования на основе микроРНК [14]. В свою очередь, показатели специфичности, чувствительности и диагностической ценности (AUC) данного метода превышают 95% для каждой характеристики, что демонстрирует вполне конкретные и не столь далекие перспективы и возможности будущей диагностики эндометриоза [15]. В связи с этим в январе 2024 г. Министерство здравоохранения Франции одобрило пилотную схему апробации данного тестирования в клинической практике [16].

Исходя из всего сказанного, важно отметить, что диагностика эндометриоза сегодня отнюдь не лишена инноваций. С каждым годом в научных базах данных пропорционально увеличивается количество исследований, направленных на выявление специфичных для эндометриоза биомолекул, которые, очевидно, в будущем смогут заменить классические протоколы диагностики в пользу неинвазивных или минимально инвазивных подходов. Однако все нововведения в контексте лабораторной диагностики являются прерогативой будущего и требуют проведения дальнейших крупных рандомизированных исследований.

Медикаментозная терапия эндометриоза: современные стандарты и дальнейшие перспективы

В настоящее время вопрос, касающийся лечебной тактики ведéния пациенток с верифицированным эндометриозом, является дискуссионным и должен решаться строго индивидуально в зависимости от клинической ситуации. Безусловно, клиницист следует постулатам отечественных и международных гайдлайнов, согласно которым медикаментозное и хирургическое лечение эндометриоза не являются взаимоисключающими методами [8, 9]. Каждый из этих методов обладает рядом преимуществ и недостатков, поэтому выбор тактики ведéния в каждом конкретном случае является персонифицированным и должен базироваться на потребностях и желании самой пациентки, ее возрасте и наличии репродуктивных планов, а также клинической форме эндометриоза и степени тяжести заболевания. Однако в рамках данной статьи будут рассмотрены именно фармакологические стратегии ведéния пациенток на основе имеющихся рекомендаций и результатов научных исследований.

• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, для лечения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома пациенткам рекомендовано использование нестероидных противовоспалительных средств в качестве монотерапии или в дополнение к гормональному лечению [8, 9]. Однако длительность данной терапии ограничена 3 мес, поскольку данная группа препаратов обладает доказанным ульцерогенным эффектом. Кроме того, использование нестероидных противовоспалительных препаратов ограничено у пациенток с эрозивно-язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, пациенткам с верифицированным эндометриозом рекомендована монотерапия прогестагенами [8, 9]. Несмотря на широкий спектр гестагенов в лечебном арсенале современного клинициста, в настоящее время единственным прогестином, обладающим патогенетически-селективными свойствами в коррекции эндометриоза, является диеногест 2 мг (например, препарат Зафрилла). Согласно имеющимся данным доказанными эффектами диеногеста в патогенетической терапии эндометриоза являются [17]:

- снижение выживаемости клеток гетеротопического эндометрия через 48 ч после обработки клеточных культур диеногестом (p < 0,005);

- уменьшение соотношения фосфорилированной и дефосфорилированной протеинкиназы B (pAKT/AKT), демонстрирующее снижение пролиферативной активности клеток гетеротопических очагов эндометрия (p < 0,005);

- снижение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF; p < 0,005);

- повышение выживаемости клеток после добавления фактора некроза опухоли α и ее снижение при добавлении к культуре диеногеста (p < 0,005);

- повышение выживаемости клеток после добавления к культуре интерлейкина-1β и ее снижение при добавлении к культуре диеногеста (p < 0,005);

- снижение объема гетеротопий (с 53,70 до 21,46 мм³; p < 0,005).

Вместе с тем важно отметить, что в настоящее время диеногест (Зафрилла) имеет самое внушительное «доказательное досье» среди всех гестагенов в качестве патогенетической терапии эндометриоза, которое мы представили в формате краткого резюме в табл. 2 [18–23].

 

Таблица 2. Доказательное досье использования диеногеста в реальной клинической практике [18–23]

Table 2. Evidence-based dossier on the use of dienogest in real-world practice [18–23]

Исследование	Вид исследования	Методология	Результат
S. Lin и соавт. (2021 г.)	Метаанализ	1493 женщины с эндометриозом	Выраженное снижение интенсивности тазовой боли. Более значимое снижение интенсивности алгологических симптомов в сравнении с аГнРГ
L. Muzii и соавт. (2021 г.)	Метаанализ	1668 женщин с эндометриозом	Снижение частоты постоперационного рецидивирования эндометриоидных кист яичников (p < 0,0001). Значительное снижение интенсивности болевого синдрома через 6 мес использования
M. Vahid-Dastjerdi и соавт. (2023 г.)	Одноцентровое клиническое исследование	106 женщин с эндометриозом: 1-я группа (n = 48) использовала диеногест; 2-я группа (n = 53) – медроксипрогестерона ацетат	Более значимое снижение алгологической симптоматики на фоне терапии диеногестом (p < 0,001).
H. Wu и соавт. (2024 г.)	Метаанализ	256 пациенток с ГИЭ	Значительное улучшение алгологических показателей после начала терапии, таких как дисменорея (p < 0,00001), нециклическая тазовая боль (p < 0,00001), диспареуния (p < 0,00001) и дисхезия (p < 0,00001). Уменьшение размеров гетеротопических очагов (p < 0,00001)
M. Ali и соавт. (2024 г.)	Метаанализ	Включено 12 исследований, изучающих эффективность диеногеста в лечении пациенток с аденомиозом	Значительное снижение интенсивности дисменореи (p < 0,05). Значительное снижение интенсивности нециклической тазовой боли (p < 0,05). Снижение объема менструальных кровотечений (p < 0,05)
P. Thiel и соавт. (2024 г.)	Метаанализ	888 пациенток с верифицированным эндометриозом	Снижение объема эндометриоидных кист яичников на 55% (95% доверительный интервал -40–-70; p < 0,001)

 

Резюмируя отмеченные результаты международных исследований, необходимо отметить, что сейчас диеногест – наиболее перспективный, эффективный и безопасный гестаген, используемый для лечения пациенток не только с наружным генитальным и экстратазовым эндометриозом, но и аденомиозом. Весьма интересным вопросом является безопасность и эффективность долгосрочной терапии диеногестом. Так, по данным A. Maiorana и соавт. (2024 г.), у пациенток (n = 157) после 108 мес (9 лет) использования диеногеста средний размер ЭКЯ прогрессивно уменьшался с 33,2 до 7 мм, при этом у пациенток отмечалось значимое и прогрессирующее снижение алгологической симптоматики (дисменореи, диспареунии, дисхезии и хронической тазовой боли; p < 0,05) [24]. Таким образом, важно сделать вывод о том, что диеногест 2 мг (Зафрилла) остается наиболее удачным выбором с целью медикаментозного лечения эндометриоза в долгосрочной перспективе в рамках симптоматической, патогенетической и противорецидивной терапии.

• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, у пациенток с эндометриозом и аномальными маточными кровотечениями возможно использование левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы [8, 9].
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, у пациенток, нуждающихся в контрацепции, возможно назначение комбинированных оральных контрацептивов [8, 9]. Важно отметить, что наиболее удачным комбинированным оральным контрацептивом в контексте контрацепции и одновременной эмпирической терапии эндометриоза является контрацептив на основе этинилэстрадиола и диеногеста (Силует), в котором эстрогеновый компонент потенциирует доказанные патогенетически-направленные преимущества диеногеста в дозе 2 мг [25, 26].
• По данным отечественных рекомендаций и международного гайдлайна ESHRE, в качестве гормональной терапии 2-й линии рекомендуется использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) [8, 9]. Необходимо помнить об ограничениях по длительности (не более 6 мес) использования данной группы препаратов, поскольку они способствует развитию тяжелой гипоэстрогении (приливы, негативное влияние на минеральную плотность костной ткани и т.д.), требуют дополнительного назначения add-back или возвратной терапии. Вместе с тем аГнРГ не лишены и другого недостатка, а именно короткого периода гипоталамо-гипофизарной стимуляции в начале использования, потенциально способного спровоцировать прогрессирование гетеротопий и рецидивы эндометриоза. В связи с этим в стадии изучения в контексте лечения эндометриоза остаются антагонисты ГнРГ, лишенные этого свойства и не провоцирующие развитие гипоэстрогенного состояния у пациентки [27].
• По данным отечественных рекомендаций, у пациенток с верифицированным эндометриозом при отсутствии эффективности от терапии 1 и 2-й линии возможно ограниченное назначение даназола из-за высокой частоты развития неблагоприятных побочных эффектов [9].
• По данным отечественных рекомендаций, у пациенток с эндометриозассоциированной тазовой болью, резистентной к отмеченным вариантам фармакотерапии или хирургическому лечению, рекомендовано назначение ингибиторов ароматазы [9].

Ранее мы рассмотрели «классическую» и общепринятую стратегию фармакологического менеджмента пациенток с эндометриозом, однако и в рамках данного, казалось бы, решенного вопроса имеется ряд инновационных решений, которые, вероятно, будут использоваться в терапии эндометриоза в будущем. Поскольку в основе патогенеза эндометриоза лежит аномальный ангиогенный паттерн, то молекулярная мишень в виде ингибиторов VEGF является наиболее перспективной целью для будущей терапии эндометриоза [28, 29]. В связи с этим в качестве краткого резюме необходимо представить список потенциальных «кандидатов», способных пополнить фармакологический арсенал клинициста в контексте лечения эндометриоза в будущем (табл. 3).

 

Таблица 3. Перспективные группы препаратов для лечения эндометриоза с антиангиогенным механизмом действия [30]

Table 3. Promising groups of drugs for the treatment of endometriosis with an anti-angiogenic mechanism of action [30]

Группа	Препараты	Механизм	Эффект
Антитела к VEGF	Бевацизумаб, ранибизумаб	Анти-VEGF	Снижение размера очагов
Ингибиторы тирозинкиназы	Сорафениб	Ингибирование VEGF	Уменьшение инвазии очагов
	Сунитиниб	Индуцирует созревание миелоидных супрессорных клеток в перитонеальной жидкости и подавляет иммуносупрессию	Снижение размера очагов
	Пазопаниб	Ингибирует экспрессию VEGF и CD117	Снижение инвазии очагов
Агонисты D2-рецепторов	Каберголин	Инактивирует VEGFR-2	Снижение размера эндометриом
	Хинаголид	Ингибирует сигнальный путь AKT	Ингибирование эктопических эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток
Селективные ингибиторы ЦОГ-2	Целекоксиб, парекоксиб	Ингибируют сигнальный путь ЦОГ-2	Снижение размера очагов и плотности сосудов
Активаторы PPARγ	Росиглитазон	Активирует сигнальный путь PPARγ	Снижение роста, пролиферации и васкуляризации очагов, активация апоптоза

Примечание. ЦОГ-2 – циклооксигеназа 2-го типа, PPARγ – рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом γ.

 

Заключение

Эндометриоз является одним из немногих гинекологических заболеваний с наиболее обширным спектром будущих перспектив в диагностике и лечении. В настоящее время в арсенале современного клинициста имеется ряд доказанных технологий для эффективного клинического менеджмента (купирования болевого синдрома, преодоления бесплодия, контроля прогрессирования и рецидивов болезни и качества жизни) пациенток данной когорты. Одна из таких технологий – использование «золотого стандарта» фармакотерапии эндометриоза прогестагенов, а именно диеногеста 2 мг (Зафрилла), не только доказанно купирующего симптомы, но и эффективно контролирующего его прогрессирующее и рецидивирующее течение. Доказана не только высокая эффективность, но и безопасность диеногеста в долгосрочной перспективе (9 лет непрерывного использования) в менеджменте эндометриоза.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Гедеон Рихтер».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Gedeon Richter.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Гедеон Рихтер». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Gedeon Richter. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

About the authors

Mekan R. Orazov

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Viktor E. Radzinsky

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4956-0466

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Rwanda, Moscow

Evgeny D. Dolgov

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6709-5209

Clinical Resident

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files