The potential role of epigenetic factors in the development of functional hypothalamic amenorrhea: A review

Full Text

Введение

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) – потенциально обратимое нарушение работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) у пациенток репродуктивного возраста, характеризующееся нарушением пульсирующего режима секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, гонадотропных и стероидных гормонов [1]. Клинически ФГА проявляется олиго-/аменореей вследствие стойкой ановуляции, и заинтересованные в беременности пациентки сталкиваются с трудностями ее достижения [1]. Характерная для ФГА длительная гипоэстрогения в репродуктивном возрасте имеет много негативных последствий для здоровья женщины – от изменения тургора кожи до снижения минеральной плотности костной ткани [2] и повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне эндотелиальной дисфункции и дислипидемии [3]. Пациентки с ФГА предъявляют жалобы, характерные для сексуальной дисфункции, а также на нарушение когнитивных способностей [3]. Кроме того, среди таких пациенток обнаружена высокая распространенность дисфункциональных установок и психических расстройств (наиболее часто встречаются депрессия и расстройства пищевого поведения), при этом предполагается их взаимное потенцирование с ФГА [4].

Основными провоцирующими факторами ФГА считают энергетический дисбаланс алиментарного генеза или возникший в результате избыточных физических нагрузок, а также воздействие чрезмерных по силе и/или длительности стрессоров [1]. Показано, что значительный вклад в регуляцию ГГЯО при краткосрочных и долгосрочных изменениях энергетического баланса вносит система, состоящая из активинов А, В и фоллистатинов [5]. Однако помимо подробно изучаемых причин, связанных с образом жизни и приводящих к комплексу гормональных, нейроэндокринных и метаболических изменений (в том числе к изменению продукции орексигенных и анорексигенных молекул), у пациенток с ФГА предполагается наличие генетических и эпигенетических факторов повышенной восприимчивости ГГЯО к неблагоприятному воздействию внешних факторов [6].

Эпигенетические модификации: дефиниция и виды

В середине прошлого столетия начался постепенный переход от теории абсолютного контроля функционирования организма генетическим кодом индивида к оценке влияния дополнительных регуляторов, определяющих экспрессию генов [7]. В настоящий момент геном, рассматривающийся как основа поддержания стабильности организма, неразрывно связан с эпигенетическими факторами, которые, согласно определению R. Holliday (1990 г.), представляют собой «механизмы временного и пространственного контроля генной активности в сложных организмах» [8]. Эпигеном способен изменяться под воздействием внешних факторов, к примеру ксенобиотиков, стрессоров, изменения питания, которые в сумме называют экспосомом [9]. Важно, что приобретенные эпигенетические изменения могут не только сохраняться на длительный период, но также оказывать влияние на состояние здоровья последующих поколений [10].

Основные эпигенетические модификации:

1. метилирование ДНК;
2. изменения состояния хроматина, в том числе связанные с модификацией гистонов;
3. трехмерная организация генома;
4. РНК-опосредованная регуляция генов [9].

Также активно изучаются такие механизмы, как инактивация Х-хромосомы, генный импринтинг, мозаичный эффект положения гена, парамутации, моноаллельная экспрессия и др. [7].

Что касается гистоновых белков, то их основная роль заключается в поддержании структурной стабильности хромосом [9]. Хотя гистоны сами по себе в целом достаточно консервативны, в некоторых случаях они способны изменяться под влиянием факторов внешней среды [9]. Основные модификации гистонов, регулирующие скорость транскрипции генов: ацетилирование, фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, сумоилирование и глутатионилирование [11]. До настоящего времени изучение посттрансляционных модификаций было в большей степени направлено на процессы ацетилирования (стимулирующего транскрипцию) и метилирования (способного как стимулировать, так и ингибировать транскрипцию) [11].

Метилирование ДНК представляет собой опосредованный ДНК-метилтрансферазами процесс модификации молекулы ДНК без изменения последовательности нуклеотидов в ней [9]. Известна значимость метилирования в регуляции многих клеточных механизмов, в частности процессов репликации, транскрипции, репарации ДНК, рекомбинации и транспозиции генов [7]. Метилирование способствует определению пути клеточной дифференцировки и препятствует экспрессии экзогенных (вирусных и других) последовательностей ДНК [7]. При этом метилтрансфераза DNMT1 поддерживает стабильность существующих паттернов метилирования ДНК, а DNMT3A и DNMT3B способствуют установлению новых паттернов под воздействием экспосома [12]. Известно, что метилирование ДНК может оказывать непосредственное воздействие на сборку факторов транскрипции, а также участвовать в модуляции структуры хроматина [11].

Метилирование ДНК и модификации гистонов влияют на трехмерную организацию генома [7]. Если два локуса хроматинового волокна находятся в непосредственной близости, существует более высокая вероятность их физического взаимодействия, при этом для перестройки паттернов экспрессии генов требуются высокодинамичные изменения конформации генов [13]. Различные районы генома разделены на отдельные самовзаимодействующие домены, называемые топологически ассоциированными, играющими важную роль в локальной регуляции транскрипции генов [13]. Изменение границ этих доменов приводит к обширным генетическим перестройкам, однако некоторые участки топологически ассоциированных доменов, вероятно, формируются специализированными или тканеспецифичными факторами транскрипции [13].

Некодирующие РНК и микроРНК, в частности, подавляют экспрессию целевого гена путем ингибирования трансляции и увеличения деградации матричных РНК и рассматриваются как одни из ключевых эпигенетических регуляторов, влияющих на многие биологические процессы, в том числе на развитие и пролиферацию клеток, апоптоз, синаптическую пластичность и энергетический метаболизм [14, 15]. Предполагается, что микроРНК модулируют активность приблизительно 30% генов, кодирующих белки [15].

Роль эпигенетических факторов в генезе ФГА

Активно изучается вклад эпигенетических механизмов (продукции хроматина, метилирования ДНК, экспрессии некодирующих РНК), влияющих на активность генов, в развитие различных заболеваний или состояний, затрагивающих активность гипоталамо-гипофизарной системы [14]. ГГЯО – пример динамически изменяющейся системы, функция которой определяется изменениями в онтогенетических и временных паттернах экспрессии генов [16]. В настоящее время исследователями изучается роль различных дистальных регуляторных элементов в регуляции активности ГГЯО [16].

Так, показано, что модификации хроматина участвуют в динамической регуляции и спецификации экспрессии ГнРГ в дифференцированных нейронах гипоталамуса [17], поддержание его пермиссивного состояния играет решающую роль в осуществлении правильного функционирования системы гипоталамус-гипофиз [11].

По результатам исследования A. Borçoi и соавт. (2020 г.), нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарной оси, опосредованное изменением метилирования гена NR3C1, ассоциировано с увеличением риска развития депрессии [18], что также подтверждено данными систематического обзора M. Billah и соавт. (2025 г.) [19]. Кроме того, изменения уровня метилирования этого гена и гена FKBP5 ассоциированы с развитием посттравматического стрессового расстройства [20].

Кроме того, по данным метаанализов S. Voisin и соавт. (2024 г.) и J. Chambers и соавт. (2025 г.), модификация физической активности приводит к изменению метилирования генов, участвующих в регуляции мышечного метаболизма и митохондриального функционирования, обмена липидов и углеводов [21, 22].

Накапливается все больше данных о роли самих микроРНК во всех этапах развития нервной системы, а их дисрегуляции – в возникновении аномалий развития нервной системы, психиатрических и нейродегенеративных заболеваний [23], наиболее изученные из которых – болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, боковой амиотрофический и рассеянный склероз, для которых применение микроРНК рассматривается как новый перспективный терапевтический метод [24].

Также микроРНК рассматриваются как потенциальный биомаркер эндокринных нарушений [25], показана взаимосвязь микроРНК с регуляторными молекулами [26]. При этом в ряде исследований изучена взаимосвязь микроРНК и состояний, ассоциированных с ФГА (табл. 1).

 

Таблица 1. Взаимосвязь микроРНК и ассоциированных с ФГА процессов

Table 1. Relationship of microRNAs and functional hypothalamic amenorrhea associated processes

Семейство микроРНК

Связанные эффекты

Объект (исследуемая ткань)

Источник информации

Миграция и развитие нейронов ГнРГ

Экспрессия GNRH1

Синтез ГнРГ

Экспрессия LHCGR

Экспрессия LHB

Синтез ЛГ

Экспрессия FSHB

Синтез ФСГ

Синтез эстрадиола

Экспрессия KISS1

Уровень кисспептина

Время наступления полового созревания

Метаболический гомеостаз

Нейрогенез / синаптическая пластичность / пороговый уровень восприимчивости к стрессу

miR-1

↑

Мыши (мышечные клетки)

F. de Toledo и соавт. (2016 г.) [27]

miR-7

↑

↑

↑

↑

↑

Мыши (гипоталамус, гипофиз, яичники), крысы (гипоталамус)

K. Ahmed и соавт. (2017 г.) [28], C. Wang и соавт. (2019 г.) [29], L. Li и соавт. (2022 г.) [30]

miR-9

↑

↓

Человек (кровь), крысы (клеточная культура нейронов гиппокампа), мыши (обонятельный эпителий эмбрионов мышей)

X. Xian и соавт. (2022 г.) [31], G. Garaffo и соавт. (2015 г.) [32]

miR-21

↓

↓

Крысы (гипофиз, кровь)

D. Han и соавт. (2017 г.) [33]

miR-26

↑

↑

Человек (клетки печени), мыши (клетки печение), крысы (гипокамп)

X. Fu и соавт. (2015 г.) [34], H. Хu и соавт. (2020 г.) [35], Y. Li и соавт. (2021 г.) [36]

miR-29

↓

↑

↑

↓

Мыши (нейроны гипоталамуса, гипофиз, кровь)

X. Li и соавт. (2019 г.) [37], Y. Guo и соавт. (2021 г.) [38]

miR-103

↓

Человек (клетки печени), мыши (клетки печени)

M. Trajkovski и соавт. (2011 г.) [39]

miR-105

↑

Свиньи (гранулезные клетки яичников)

Z. Fabová и соавт. (2024 г.) [40]

miR-107

↓

Человек (клетки печени), мыши (клетки печени)

M. Trajkovski и соавт. (2011 г.) [39]

miR-125

↑

Мыши (клетки крови и печени)

Liu R. и соавт. (2020 г.) [41]

miR-137

↓

↓

↓

Человек (эмбриональные клетки почек), крысы (гипоталамус, кровь)

M. Avendaño и соавт. (2024 г.) [42]

miR-144

↓

Мыши (кровь)

Y. van der Zee и соавт. (2022 г.) [43]

miR-146

↓

Крысы (гиппокамп)

C. Fan и соавт. (2022 г.) [44]

miR-186

↓

↓

Крысы (аденогипофиз)

D. Han и соавт. (2018 г.) [45]

miR-199

↓

↓

Мыши (гипоталамус)

X. Li и соавт. (2020 г.) [46]

miR-200

↑

↑

↑

Мыши (гипофиз, кровь, обонятельный эпителий эмбрионов)

H. Hasuwa и соавт. (2013 г.) [47], G. Garaffo и соавт. (2015 г.) [32]

miR-325

↓

↓

↓

Человек (эмбриональные клетки почек), крысы (гипоталамус, кровь)

M. Avendaño и соавт. (2024 г.) [42]

miR-361

↓

↓

Свиньи (гипофиз, кровь)

R. Ye и соавт. (2017 г.) [48]

miR-375

↑

Человек (клеточная линия нейронов ГнРГ)

H. Li и соавт. (2021 г.) [49]

miR-429

↑

↑

Мыши (гипофиз, кровь)

H. Hasuwa и соавт. (2013 г.) [47]

miR-433

↓

↓

Крысы (гипофиз, кровь)

D. Han и соавт. (2017 г.) [33]

miR-488

↓

↓

Крупный рогатый скот (аденогипофиз)

H. Wang и соавт. (2021 г.) [50]

miR-505

↓

Мыши (гипоталамус)

Y. Zhou и соавт. (2019 г.) [51]

miR-513

↓

Яичники женщин (гранулезные клетки)

B. Troppmann и соавт. (2014 г.) [52]

miR-592

↓

Женщины (кровь, культура гранулезных клеток яичников)

J. Song и соавт. (2015 г.) [53]

miR-664

↓

↓

↓

Крысы (гипоталамус)

M. Ju и соавт. (2019 г.) [54]

oaR-let-7

↓

Овцы (яичники)

T. Dai и соавт. (2025 г.) [55]

Примечание. ЛГ – лютеинизирующий гормон, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ↑ – прямая связь, ↓ – обратная связь.

 

Заключение

Исследование роли эпигенетических механизмов, запускаемых неблагоприятными внешними воздействиями, в развитии нарушений со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, и ФГА в частности, крайне перспективно с диагностической точки зрения. Кроме того, более точное понимание этих механизмов может способствовать разработке принципиально новых подходов к лечению пациенток с ФГА для повышения клинической эффективности их лечения и сохранения соматического и репродуктивного здоровья.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Д.М. Ермакова – концептуализация, исследование, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; Ф.С. Рахмонова – исследование, формальный анализ, написание – первоначальный вариант; Н.В. Долгушина – концептуализация, методология, написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. D.M. Ermakova – conceptualization, investigation, formal analysis, writing – original draft, writing – review & editing; F.S. Rakhmonova – investigation, formal analysis, writing – original draft; N.V. Dolgushina – conceptualization, methodology, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Daria M. Ermakova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: f_rakhmonova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8558-4687

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Farzona S. Rakhmonova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: f_rakhmonova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0000-6615-9426

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Nataliya V. Dolgushina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: f_rakhmonova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-1116-138X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files