Innovative contraception with estetrol and the mammary gland: A modern view of the problem of reducing mammologic risks. A literature review

Full Text

Введение

Среди всех органов репродуктивной системы, чувствительных к изменению нейрогуморального гомеостаза, наиболее часто риску гиперпластических процессов подвергаются молочные железы (МЖ). Доброкачественные заболевания МЖ оказывают негативное влияние на качество жизни (КЖ) женщин, вызывая тягостные проявления по типу масталгии, а также выделения из сосков и структурные изменения в виде уплотнений. Самое распространенное гормонозависимое заболевание у женщин с пиком заболеваемости в 40–44 года – доброкачественная дисплазия МЖ (ДДМЖ), которая объединяет группу патологических процессов в ее ткани со спектром различных пролиферативных и регрессивных изменений с нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов. Данные изменения являются предрасполагающими к малигнизации факторами, при этом они потенциально корректируемы [1]. Акушерам-гинекологам следует уделять особое внимание МЖ с позиций онкологической настороженности, поскольку злокачественные новообразования по-прежнему занимают лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации, достигая 22,1 и 15,8% соответственно [1–3].

Повышенная маммографическая плотность МЖ – независимый фактор риска развития рака МЖ (РМЖ) [4], а также фактор неблагоприятного онкологического прогноза после лечения [5]. С клинической точки зрения повышение плотности должно рассматриваться как нежелательный и потенциально неблагоприятный эффект гормонального лечения, поскольку отображает ремоделирование ткани и связан с повышенной пролиферацией клеток [6]. Другим важным фактором является скорость пролиферации клеток, коррелирующая с риском неопластической трансформации [7]. Согласно данным исследования «Инициатива по охране здоровья женщин (WHI)» увеличение маммографической плотности на 1% во время применения комбинированной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) приводит к увеличению риска РМЖ на 3% [8]. В настоящее время немногочисленны исследования о прямой связи повышения риска РМЖ и применения синтетических прогестинов, в частности дроспиренона (ДРСП), норэтистерона ацетата, ципротерона ацетата, дидрогестерона. В нескольких клинических исследованиях сообщалось, что комбинированные препараты, содержащие эстроген и прогестин, такие как эстрадиол (E2) / ДРСП и E2 / норэтистерон, способствуют пролиферации ткани МЖ и увеличивают плотность ткани на маммографии [4, 7]. При применении комбинации Е2/ДРСП у женщин в перименопаузе отмечено повышение маммографической плотности через 12 мес у 37% по сравнению с 0% в группе контроля (p < 0,001) [9].

Поскольку нарушение гомеостаза половых гормонов, в частности эстрогенов, гестагенов и андрогенов, может быть связано с повышением риска развития злокачественных новообразований, в клинической практике применяют препараты, направленные на достижение эуэстрогенного статуса, обладающие риск-редуцирующим эффектом в отношении рака эндометрия и рака яичников. Продолжаются исследования, направленные на изучение онкомаммологических рисков, ассоциированных с применением гормональных препаратов системного действия для контрацепции и заместительной терапии, и на возможности их снижения. Персонализированный подбор метода контрацепции должен быть основан на его эффективности и, главное, на индивидуальной безопасности, заинтересованности пациентки в предохранении от беременности, личном опыте применения средств и на ее предпочтении в выборе пути введения препарата [10]. Документами, регламентирующими надлежащий подбор препаратов с контрацептивным действием, являются «Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции» [11] и клинические рекомендации, разработанные Российским обществом акушеров-гинекологов [12]. Пациентки должны обследоваться в соответствии с действующими нормативными документами, такими как Приказ Минздрава России от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», Приказ Минздрава России от 27.04.2021 №404н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения».

Данные о маммологической безопасности применения гормональных препаратов

Прецедент по обсуждению онкологической безопасности гормональных препаратов, в частности гестагенов, продиктован данными рандомизированных исследований, самыми крупными из которых считаются два по охране здоровья женщин (WHI, 1998, 2002 и 2004 гг.) [13–15], одно из них касалось применения только эстрогена, а второе – комбинированной ГТ эстрогеном и прогестагеном. В качестве первичного исхода определены заболевания сердечно-сосудистой системы, а в качестве вторичного – переломы костей, а также РМЖ как основной потенциальный неблагоприятный исход. Первоначальные расчеты обозначили вероятность повышения риска РМЖ при применении гормональных препаратов на уровне 15–22% [13].

Один из первых метаанализов мировых данных (суммарно 54 эпидемиологических исследования) по риску РМЖ, связанному с применением КОК (содержащих эстрогены и прогестагены), на примере использования у 100 239 женщин группы контроля и 53 297 пациентов с РМЖ, опубликован в Lancet в 1996 г. Он позволил выявить несколько повышенный риск злокачественных процессов у текущих или недавних пользователей, снижающийся после прекращения использования препаратов, без повышения риска через 10 лет или более [16].

Согласно данным исследования «случай-контроль», проведенного в Великобритании на примере почти 10 тыс. пациенток с инвазивным РМЖ в возрасте до 50 лет базы данных первичной медицинской помощи (Clinical Practice Research Datalink – CPRD), в течение периода наблюдения у женщин, которым выписан хотя бы один рецепт на контрацептив, значительно увеличились риски заболевания по сравнению с теми, которым не назначали гормональные контрацептивы (нескорректированное отношение шансов – ОШ 1,33, 95% доверительный интервал – ДИ 1,26–1,41; скорректированное ОШ 1,25, 95% ДИ 1,18–1,33; p < 0,001), при этом среднее время между последним назначением гормональных контрацептивов и постановкой диагноза РМЖ составило 3,1 (SD 3,7) года [17].

К концу 2010-х годов стало доступно больше данных по оценке риска РМЖ в больших когортах женщин, которые принимали современные низкодозированные гормональные препараты. Например, для оценки влияния гормональных препаратов на кардиоваскулярные и онкологические риски проанализированы данные датского регистра, охватывающего национальную когорту женщин в возрасте 15–79 лет (в анализ включены 1 797 932 женщины 15–49 лет, среднее время наблюдения – 10,9 года, всего – 19,6 млн человеко-лет) [18]. Участниц отслеживали до тех пор, пока им не поставили диагноз РМЖ, пока они не умерли, не эмигрировали, не достигли 50-летнего возраста или пока не закончился период исследования (31 декабря 2012 г.). Средний срок наблюдения за пациентами в когорте составил 10,9 ± 5,8 года. В целом 40,1% женского населения никогда не использовали гормональный метод, 22,3% применяли гормональный метод более 6 мес назад, а 37,5% в настоящее время или недавно (< 6 мес) использовали гормональный контрацептив [32,3% были низкодозированным (< 50 мкг этинилэстрадиола) КОК]. Средний возраст среди когорт значительно варьировал: 26–28 лет – для тех, кто принимал различные низкодозированные КОК, 36 лет – для тех, кто никогда не принимал гормональные контрацептивы или принимал их ранее, 40 лет – для тех, кто использовал внутриматочные спирали с левоноргестрелом (ЛНГ). Согласно данным, полученным при проспективном анализе, зарегистрировано 11 517 случаев РМЖ. По сравнению с женщинами, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию, относительный риск (ОР) РМЖ среди всех текущих и недавних пользователей гормональной контрацепции составил 1,20 (95% ДИ 1,14–1,26), причем этот риск в первую очередь отражался на самой большой когорте пациенток – на тех, кто принимал низкодозированные КОК (ОШ 1,19, 95% ДИ 1,13–1,26), независимо от типа прогестина. Общее абсолютное увеличение числа случаев РМЖ, диагностированных среди текущих и недавних пользователей любых гормональных контрацептивов, составило 13 (95% ДИ 1,0–1,6) на 100 тыс. человеко-лет или приблизительно один дополнительный случай РМЖ на каждые 7690 женщин, использующих гормональную контрацепцию в течение 1 года. Оценки риска, связанного с текущим или недавним использованием различных КОК, составили 1,0–1,6. Таким образом, показана актуальность продолжения исследований, направленных на дальнейшее изучение ассоциированных онкологических рисков, а также возможностей их преодоления и коррекции.

В экспериментальном исследовании влияния на клетки РМЖ различных прогестинов, включая медроксипрогестерона ацетат (МПА), ДРСП и Несторон, а также их сочетания с E2, отмечено повышение способности клеток РМЖ к диссеминации посредством воздействия на миозин и ремоделирования актина. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что каждый прогестин по-своему действует на клетки РМЖ, что может иметь соответствующие клинические последствия [19].

Более низкие дозы прогестагенов, парентеральный способ введения [20], а также применение натурального прогестерона [21] предложены в качестве решения для более безопасного сочетания с эстрогеном. Комбинация эстрогена с селективным модулятором рецепторов эстрогена (SERM) является альтернативой, которая, по-видимому, позволяет избежать пропролиферативного действия [22]. Кроме того, андрогенные препараты [23] являются потенциальными вариантами, которые не стимулируют пролиферацию клеток МЖ, но противодействуют пролиферации клеток эндометрия [24].

В исследовании R. Louw-du Toit и соавт. сравнивали влияние разных прогестинов (МПА, норэтистерона ацетата, ЛНГ, ДРСП, натурального прогестерона) через рецептор прогестерона сигнальных путей внеклеточной сигнальной киназы (ERK1/2) и N-концевой киназы c-Jun (JNK) с оценкой экспрессии мРНК онкогеном циклином D1 (PCCND1) на модели линии клеток люминального РМЖ типа А [25]. Поскольку более чем в 70% случаев клетки опухоли МЖ экспрессируют эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, актуально всестороннее изучение ядерных и внеядерных механизмов их потенциального взаимодействия с экзогенными гормонами. Молекулярные механизмы реализации биологических нормальных и патологических воздействий прогестинов заключаются в их взаимосвязи с рецепторами прогестерона, другими внутриклеточными стероидными рецепторами, а также посредством неклассического механизма активации сигнальных путей передачи, таких как MAPK, PI3K/Akt, JAK/STAT [26]. Понимание роли путей MAPK в эффектах прогестина при РМЖ имеет решающее значение, поскольку они выполняют важную роль в регуляции клеточных процессов, таких как рост клеток, выживание и метастазирование. Активация путей ERK1/2 и JNK в клеточной линии РМЖ человека также была связана с увеличением метастазирования за счет увеличения экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который играет ключевую роль в ангиогенезе, росте и метастазировании опухоли.

Прогестины с улучшенными профилями селективности рецепторов введены в клиническую практику много лет назад [27]. К их перечню, безусловно, относится и гестаген IV поколения ДРСП, который является относительно новым прогестагеном, разработанным для безопасной и эффективной контрацепции и МГТ, поскольку он лишен эстрогенной и глюкокортикоидной активности, обладает выраженным антиминералкортикоидным (ДРСП блокирует минералкортикоидный рецептор и противодействует задержке воды и натрия, приводит к значимому снижению систолического артериального давления через 6 мес применения препарата) и антиандрогенным действием [28]. Приведенные характеристики ДРСП контрастируют с характеристиками более старых прогестагенов, таких как норэтистерона ацетат и др. [7].

Так, в исследовании R. Louw-du Toit и соавт. показано, что прогестагены усиливают пролиферацию линий клеток люминального РМЖ в разной степени и регулируют экспрессию мРНК как маркеров пролиферации: пролиферация, вызванная в клеточных линиях ДРСП, была ниже, чем у прогестинов I поколения (МПА, норэтистерона). Пролиферация клеток РМЖ линии MCF-7 также была ниже в ответ на действие ДРСП, чем на ЛНГ, тогда как пролиферация клеток T47D была схожей. В обеих клеточных линиях не наблюдали существенной разницы в пролиферации между МПА, норэтистероном и ЛНГ. Пролиферация клеток линии T47D под воздействием прогестерона была ниже при обработке МПА и ДРСП, тогда как в клетках MCF-7 BUS, обработанных МПА, норэтистероном или ЛНГ, отмечено повышение пролиферации. Эффекты прогестагенов на экспрессию мРНК маркеров пролиферации MKI67 и циклина D1 были лиганд-, ген- и клеточно-специфичными, хотя все прогестагены значительно усиливали экспрессию MKI67 в клетках T47D. В линии MCF-7 усиление экспрессии отмечено под воздействием норэтистерона и ЛНГ. При этом отмечено отсутствие какого-либо влияния прогестагенов на экспрессию циклина D1 в клетках MCF-7 BUS (всех прогестагенов, кроме ЛНГ, который, напротив, значительно снизил экспрессию). В клетках T47D зарегистрировано повышение экспрессии онкогена циклина D1. При изучении влияния прогестинов на сложный процесс метастазирования РМЖ, включая инвазию и миграцию (проникновение опухолевых клеток в соседнюю ткань), интравазацию (попадание клеток в кровоток), выживание в кровотоке, экстравазацию (выход клеток из кровотока) и колонизацию вторичных участков, показано in vitro, что миграционные свойства клеток T47D в ответ на влияние ДРСП или натурального прогестерона не изменяются, а под воздействием МПА, норэтистерона и ЛНГ значительно усиливаются с повышением колониеобразования. Установлено, что оба пути ERK1/2 и JNK необходимы для прогестаген-индуцированной пролиферации клеток T47D, тогда как только путь ERK1/2 играет роль в регуляции генов без статистически значимых различий в типе прогестагена.

Риск развития РМЖ увеличивается при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), преимущественно содержащих гестоден, ЛНГ или норгестрел, а также по мере пролонгирования времени использования с отмеченным достаточно быстрым снижением риска после завершения использования препарата краткосрочного применения (ОР 1,09 [95% ДИ 0,96–1,23] при использовании менее 1 года) и с сохранением риска до 5 лет при более длительном использовании препарата (ОР 1,38 [95% ДИ 1,26–1,51] при использовании более 10 лет; p = 0,002) [18, 29]. Оценка ассоциаций для более новых типов прогестина (дезогестрела, норгестимата, ДРСП) была ограничена размером выборки, соответственно, необходимы дальнейшие исследования относительно недавно введенных прогестинов [29].

Хотя повышение риска РМЖ у пациенток, принимающих КГК, широко освещено, необходимо персонализированно оценить исходные онкомаммологические риски пациента на момент обращения. Во-первых, упомянутые ранее, а также аналогичные исследования, посвященные изучению взаимосвязи применения КГК с канцерогенезом, неизменно давали схожие результаты. Риск РМЖ независимо от того, оценивается ли он как ОР или отношение рисков, повышается в 1,2–1,5 (в среднем – в 1,3) раза у текущих пользователей КОК по сравнению с теми, кто использует негормональную контрацепцию, при этом результаты большинства исследований показывают увеличение риска до 1,3 раза [12, 16, 30]. Недавний метаанализ подтвердил это увеличение (ОР 1,23, 95% ДИ 1,14–1,32) [17]. Приведенное ранее когортное исследование, анализирующее риск инвазивного РМЖ у женщин, применявших гормональную контрацепцию, опубликованное в 2017 г. в журнале «New England Journal of Medicine», показало, что общий ОР инвазивного РМЖ среди женщин, которые в настоящее время или недавно использовали какие-либо гормональные контрацептивы, составил 1,20 (95% ДИ 1,14–1,26). ОР увеличивался с продолжительностью использования, варьируясь от 1,09 (95% ДИ 0,96–1,23) для срока менее 1 года применения до 1,38 (95% ДИ 1,26–1,51) для применения дольше 10 лет. Для пациентов, использовавших в качестве метода контрацепции ЛНГ-внутриматочную спираль, ОР был повышен и составил 1,21 (95% ДИ 1,11–1,33) по сравнению с теми, кто никогда не пользовался гормональной контрацепцией, но риск не увеличивался с продолжительностью использования [18]. В качестве резюме необходимо отметить, что в исследовании L. Mørch и соавт. показано, что общий риск РМЖ среди пользователей гормональных контрацептивов низок и эквивалентен примерно одному дополнительному случаю инвазивного РМЖ на каждые 7690 женщин [18].

Во-вторых, исследования, оценивающие риск, как правило, сообщают данные, полученные в результате наблюдения в течение примерно 10 лет [16, 18, 31], соответственно, риск, который они описывают, представляет собой увеличение 10-летнего риска. Поскольку риск РМЖ является исходно низким для пациентов в возрасте до 40 лет, даже если 10-летний ОР оценивается как увеличивающийся на 30% при использовании КОК, абсолютный риск для 20-летней женщины, принимающей КОК в течение 10 лет, увеличивается с 0,07 до 0,09%, а для 30-летней женщины – с 0,49 до 0,64%. Соответственно, врачи могут объяснить пациентам в возрасте 20–29 лет, что увеличение незначительно, поскольку исходный риск чрезвычайно низок, а пациентам в возрасте 30–39 лет (10-летний риск при использовании увеличивается с 1,55 до 2,02%) сообщить, что увеличение все еще небольшое, при этом абсолютный риск все еще составляет менее половины риска для пациентов в возрасте 40–49 лет. Принципиальный момент, который необходимо всегда контролировать в процессе ведения женщины, принимающей гормональные препараты, – это неукоснительное прохождение рутинного маммографического скрининга РМЖ с 40 лет (базовый возрастной риск в США составляет 1,55%; прием КОК у пациенток моложе 40 лет не превышает этого уровня риска, в связи с чем более ранее начало скрининга в общей популяции не обосновано).

В-третьих, любое увеличение риска снижается со временем с момента последнего использования, при этом данные более старых исследований предполагают, что риск исчезает в течение 10 лет после прекращения приема, а данные более современных исследований показывают, что риск может быть снижен в более короткие сроки [16, 18].

Таким образом, в результате анализа исследований представлены новые важные доказательства того, что текущее или недавнее использование контрацептивов связано с небольшим увеличением риска РМЖ. Учитывая перечисленные данные об ассоциированных маммологических рисках, для полноценного применения очевидных преимуществ ДРСП как гестагенного компонента комбинированных гормональных препаратов в клинической практике необходим эстрогенный компонент с потенциалом сделать риски сбалансированными с возможностью потенциировать положительные свойства ДРСП.

Комбинированный препарат, содержащий Е4 и ДРСП

Как показано в исследовании R. Louw-du Toit и соавт., ДРСП по сравнению с МПА и норэтистероном в меньшей степени индуцирует пролиферацию в клеточных линиях. Это позволяет предположить, что на пролиферацию in vivo он также оказывает незначительное влияние [25].

Эстетрол (E4) – природный фетальный эстроген, вырабатываемый печенью плода во время беременности. Благодаря своему благоприятному профилю безопасности E4 одобрен в качестве эстрогенного компонента КОК. E4 – это лиганд преимущественно эстрогенового рецептора (ER) α, а также рецептора ER β, обладающий уникальными селективными эффектами в тканях организма. E4 также вошел в поздние стадии клинических исследований для использования в качестве МГТ [32, 33].

В настоящее время в ряде исследований уже подтверждена дуалистичная природа E4, которая проявляется агонистическим и антагонистическим действием со способностью противодействовать пролиферации и миграции, вызванной E2, в ER-положительных клетках РМЖ как in vitro, так и in vivo [34, 35]. Более того, показаны проапоптотические свойства E4, реализуемые в эндокринно-резистентных клетках РМЖ [7, 36]. E4 проявляет антагонистические свойства по отношению к росту и миграции, вызванным E2 в ER-позитивных клетках РМЖ [34, 35], тогда как он может стимулировать пролиферативный ответ в ER-позитивных клетках РМЖ и опухолях при использовании в дозах, превышающих те, которые используются в терапевтических целях у женщин в менопаузе [34, 37]. В соответствии с этими результатами E4 продемонстрировал противоопухолевые эффекты, наряду с безопасным профилем, у постменопаузальных пациенток с запущенными и/или метастатическими опухолями МЖ, устойчивыми к лечению антиэстрогенами [37].

Примечательно, что недавнее доклиническое исследование с использованием трех моделей мышей с РМЖ in vivo показало, что ДРСП в сочетании с Е4 нейтрален для роста раковых клеток [37]. F. Cirillo и соавт. с помощью молекулярного моделирования и высокопроизводительного анализа секвенирования РНК показали транскриптомную модуляцию, вызванную E4 в клетках тройного негативного РМЖ посредством связывания с рецептором эстрогена, сопряженного с G-белком (GPER) [35]. В результате исследования показано, что ингибитор активатора плазминогена типа 2 (SERPINB2) является одним из наиболее активируемых E4 генов, а GPER-опосредованная индукция SERPINB2 участвует в антимиграционном и антиинвазивном эффектах, вызываемых E4 в клетках тройного негативного РМЖ (рис. 1) [35].

 

Рис. 1. Схематическое изображение антимиграционного и антиинвазивного действия, вызываемого E4 в клетках тройного негативного РМЖ посредством GPER-опосредованной индукции SERPINB2: E4 связывается с GPER (рецептором, связанным с G-белком), который находится на клеточной мембране. Активация GPER приводит к фосфорилированию ERK (pERK). pERK, в свою очередь, стимулирует экспрессию гена SERPINB2 в ядре клетки. SERPINB2 ингибирует процессы миграции и инвазии клеток, что указывает на его роль в подавлении метастазирования тройного негативного РМЖ.

Fig. 1. Schematic representation of anti-migration and anti-invasive effects caused by E4 in triple negative breast cancer cells by GPER-mediated SERPINB2 induction: E4 binds to GPER (a G protein-coupled receptor), located on the cell membrane. GPER activation results in ERK phosphorylation (pERK). pERK, in turn, stimulates SERPINB2 gene expression in the cell nucleus. SERPINB2 inhibits cell migration and invasion, suggesting its role in suppressing metastasis in triple-negative BC.

 

Ингибирующее действие, вызванное E4 через путь GPER/ERK/SERPINB2, дополняет понимание биологических эффектов E4 в клетках РМЖ, в частности столь агрессивного подтипа, как тройной негативный (см. рис. 1). E4 значительно слабее E2 стимулирует пролиферацию клеток МЖ и в ряде случаев способен антагонизировать его эффекты. В здоровой ткани МЖ E4 практически не вызывает пролиферативных изменений и характеризуется минимальным воздействием при использовании в качестве гормональной контрацепции [35]. В патологических условиях, таких как РМЖ, действие E4 носит двойной характер. С одной стороны, в гормон-чувствительных моделях опухолей E4 в терапевтических дозах не усиливает рост опухоли и может нейтрализовать эстроген-опосредованный стимул к росту. С другой стороны, в отсутствие конкуренции со стороны E2 или при очень высоких дозах E4 способен проявлять эстрогенные (пролиферативные) свойства [28]. Актуальным представляется изучение влияния E4 на прогрессирование РМЖ. Исследовано влияние E4 на миграцию и инвазию клеток РМЖ отдельно и в присутствии E2. Воздействие E4 на клетки T47-D значительно менее выраженно стимулировало миграцию и инвазию по сравнению с E2. Кроме того, интересным феноменом является факт подавления E4 инвазии опухоли, стимулированной E2 [38]. Сообщается, что внеядерная передача сигналов между ЭРα и нерецепторными тирозинкиназами Src играет важную роль при ER+ РМЖ [39] и представляет собой потенциальную новую терапевтическую мишень при РМЖ. В исследованиях последних лет показано, что E4 вызывает апоптоз клеток ER+ опухолей, резистентных к эндокринной терапии, тормозит миграцию и инвазию трижды негативных клеток РМЖ через активацию GPER-рецептора с индукцией гена SERPINB2 [35, 40].

В настоящее время назначение КГК регламентировано показаниями и противопоказаниями, обозначенными в официальной инструкции к применению лекарственного средства, согласно которой КГК противопоказаны женщинам с ранее перенесенным РМЖ или с данным диагнозом на момент обращения, однако перспектива заключается во внесении корректив по мере накопления аргументированных данных о профилактическом и лечебном эффектах препаратов, в первую очередь содержащих Е4. Благодаря такому профилю Е4 рассматривается как перспективный эстрогенный компонент для контрацепции и гормональной терапии, в том числе в перименопаузе, с потенциально более благоприятным профилем безопасности в отношении МЖ: за счет отсутствия определенной метаболической трансформации Е4, в отличие от E2, не превращается в гидроксилированные метаболиты – предшественники хиноновых соединений эстрогенов, которые приводят к альтерации ДНК, инициирующей канцерогенез [32, 40].

Отечественными авторами под руководством В.Е. Радзинского проведено открытое независимое проспективное наблюдательное исследование, включившее 330 женщин с ДДМЖ (средний возраст – 24,12 ± 1,73 года), 155 из которых предъявляли жалобы на боли в МЖ (I группа), у 175 пациенток (II группа), включенных в исследование, масталгия не отмечена [41]. Группу контроля составили 50 женщин сопоставимого возраста (24,3 ± 1,96 года), заинтересованных в контрацепции, без ДДМЖ и жалоб на боли в МЖ на момент обращения.

Все пациенты принимали препарат, содержащий Е4 (15 мг) и ДРСП (3 мг) по схеме «24+4» с последующей оценкой состояния МЖ на основании сонографического исследования, интенсивности болевого синдрома (БС) по Визуальной аналоговой шкале, а также с анализом КЖ женщин по шкале SF-12 (физического, психического здоровья и общего функционирования) и приверженности регулярному применению препарата по истечении 3 и 12 мес наблюдения (оценка комплаентности по шкале Мориски–Грина).

По данным авторов, в исследуемых группах отмечены статистически значимое снижение выраженности масталгии с 6,28 ± 1,24 (умеренный – выраженный БС) до 3,19 ± 1,01 (легкий – умеренный БС) и 1,16 ± 0,60 (легкая степень выраженности боли) баллов по Визуальной аналоговой шкале через 3 и 6 мес приема соответственно (p < 0,05), уменьшение толщины железистого слоя (p < 0,001), снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза (p < 0,001) и дуктэктазии (p < 0,001), уменьшение размеров участков с кистозной трансформацией (p < 0,001) и регресс единичных кист размером до 5 мм (p < 0,001), уменьшение выраженности линейного и перидуктального фиброза (p < 0,001), плотности связок Купера, валиков Дюретта и междольковых перегородок по данным сонографии (p < 0,001). Пациенты с масталгией отметили улучшение КЖ по шкале SF-12 с 34,16 ± 4,84 до 17,75 ± 4,06 балла у пациенток I группы и с 29,62 ± 4,90 до 15,79 ± 3,39 балла у пациенток II группы (статистически значимый результат; p < 0,001). Благоприятная переносимость и облегчение симптомов при их наличии позволили достичь высоких показателей комплаентности. В результате исследования авторы пришли к выводу о положительном влиянии препарата, содержащего E4/ДРСП, на структурные и функциональные параметры МЖ, что является значимым клиническим результатом, особенно у женщин с тягостными симптомами масталгии, оказывающими негативное влияние на КЖ.

Обсуждение

Связь между использованием комбинированных гормональных препаратов и онкомаммологическими рисками является актуальной проблемой для противоречивых аргументов в научных дискуссиях и продолжения масштабных исследований.

В то время как остальные эстрогены (Е2, этинилэстрадиол и иные) стимулируют пролиферативные процессы в МЖ, Е4 является антагонистом рецептора эстрогена [42], оказывая эффект, подобный тамоксифену, что показано как в клеточных линиях РМЖ человека, так и на примере интенсификации апоптоза по данным клинических исследований, включивших пациентов с распространенным РМЖ [43, 44].

Полноценная информация обо всех доказанных и ожидаемых эффектах гормонального препарата должна быть предоставлена в доступной, уважительной форме, чтобы позволить каждой женщине понять различные исходы, риски и преимущества, принять информированное самостоятельное решение, соответствующее ее ценностям и предпочтениям. Пациентам может быть дана следующая информация:

1. недавнее исследование показало, что у женщин, использующих гормональные методы контроля рождаемости, может быть немного повышен риск РМЖ, однако общий риск РМЖ у пользователей гормональных методов контроля рождаемости остается очень низким;
2. гормональная контрацепция очень эффективна в предотвращении беременности и может снизить общий риск развития рака у женщин, обеспечивая защиту от других видов рака;
3. существуют также негормональные методы контроля рождаемости, которые являются хорошими вариантами;
4. женщины могут предпринять некоторые действия, чтобы снизить риск развития РМЖ, например кормить грудью, больше заниматься спортом и ограничить употребление алкоголя.

Данные долгосрочных исследований подтверждают, что у пациенток, которые ранее принимали КОК, не наблюдается повышение частоты выявления РМЖ, не отмечено повышение общей смертности (по различным причинам) [45–47], а описанные риски в точности аналогичны таковым при беременности, при которой риск РМЖ увеличивается примерно в течение 10 лет после родов, а затем снижается [48, 49]. Небольшой повышенный риск РМЖ, выявленный в ряде исследований, необходимо интерпретировать в контексте преимуществ использования гормональной контрацепции.

Неконтрацептивные преимущества гормональной контрацепции известны и включают снижение риска рака яичников, эндометрия и толстой кишки [50]. Благодаря защите от этих видов рака общий риск рака может быть немного ниже у пользователей гормональных контрацептивов по сравнению с теми, кто их не использует, даже с учетом небольшого увеличения риска заболевания РМЖ, наблюдаемого в этом исследовании [51]. Однако в процессе консультирования следует помнить о том, что применение контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены, сопряжено с менее выраженным риском инсульта и инфаркта у женщин старше 50 лет.

Преимущества гормональных контрацептивов в предотвращении рисков, связанных с прерыванием беременности, также важны. В 2015 г. уровень материнской смертности в США составил 26,4 на 100 тыс. женщин [52], что вдвое превышает риск развития инвазивного РМЖ (13 дополнительных случаев РМЖ на 100 тыс. пользователей), обнаруженный среди женщин в текущем исследовании, которые использовали гормональную контрацепцию.

Соответственно, гормональная контрацепция имеет существенные преимущества для здоровья, перевешивающие прогнозируемые риски.

Заключение

Выводы о наличии или отсутствии ассоциаций между применением гормональных препаратов для контрацепции или с целью заместительной терапии должны быть взвешены и основаны на достоверных данных во избежание предвзятости при их дальнейшей интерпретации и клинических ошибок в виде ненадлежащего ведения пациентов, которым необходима и показана ГТ. Учитывая, что предполагаемая абсолютная заболеваемость РМЖ у текущих или недавних пользователей оральных контрацептивов намного ниже при использовании в более молодом возрасте, чем в более старшем, все обозначенные вероятные риски применения гормональных препаратов необходимо рассматривать в контексте преимуществ использования контрацепции в детородном возрасте в процессе индивидуального консультирования [17].

E4 является фетальным эстрогеном, который обладает уникальным тканеселективным профилем. С момента открытия и внедрения Е4 в клиническую практику началась «новая эпоха» в истории контрацепции. Особенность четвертого, натурального, эстрогена, обусловлена его аффинитетом к различным рецепторам [15]. Е4 уникален не только с точки зрения фармакологических характеристик, но и в связи с весьма сложными влияниями на пролиферативную активность клеток различных локусов репродуктивной системы. Клиническое преимущество Е4-содержащего препарата заключается в сохранении положительного эффекта на костную ткань, эстроген-зависимый эпителий мочеполового тракта при сравнительно индифферентном воздействии на ткань МЖ с позиций стимуляции проканцерогенного пролиферативного действия, а также положительного влияния на структурно-функциональные параметры оценки ткани МЖ с клинически значимым купированием масталгии у женщин с ДДМЖ.

В то время как остальные эстрогены (Е2, этинилэстрадиол и прочие) стимулируют пролиферативные процессы в МЖ, Е4 является антагонистом рецептора эстрогена МЖ. Безопасный профиль препарата обусловлен значительно менее выраженной, чем у E2, стимуляцией пролиферативной активности нормальных эпителиальных и раковых клеток МЖ, а также беспрецедентной способностью к подавлению пролиферации, индуцированной E2. E4 также может обладать противораковым (проапоптотическим) действием посредством подавления миграции и инвазии клеток РМЖ.

Перспективным фармакологическим эффектом является проапоптотическое действие на пролиферацию клеток РМЖ in vitro и in vivo, соответственно, это позволяет предположить, что он может быть более безопасной альтернативой другим эстрогенам для ГТ с более низким риском развития РМЖ. Сочетание относительно слабого эстрогенного (по сравнению с Е2) и антиэстрогенного (в присутствии Е2) эффектов Е4 составляет основу уникального фармакологического «дуализма» и, с одной стороны, наделяет Е4-содержащий контрацептив свойствами безопасного препарата, а с другой – позволяет рассматривать его в качестве нового перспективного агента, снижающего пролиферацию клеток РМЖ.

Таким образом, накопленные данные, резюмированные в данном обзоре, подчеркивают важность совместного принятия решений при консультировании женщин по вопросам контрацепции с позиции персональной оценки онкологических рисков и данных исследований об общепопуляционных маммологических рисках. Совместное принятие решений требует предоставления женщинам актуальной и точной информации об эффективности, рисках и неконтрацептивных преимуществах применения препаратов нового поколения.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия). При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported with the financial support of the pharmaceutical company Gedeon Richter (Hungary). During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Mariia V. Iurova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-0179-7635

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files