The role of comprehensive genetic testing in patients of early reproductive age with genital malformations: A retrospective study

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Background. Congenital malformations of the genital organs exhibit numerous anatomical variants and are characterized by impaired function due to complete or partial obstruction of the organs. Uterine and/or vaginal abnormalities significantly impair reproductive outcomes and are often associated with abnormalities in other organs and systems. To date, the etiology of congenital malformations of the uterus and/or vagina remains controversial; the possible role of genetic predisposition and molecular genetic predictors for these conditions has not been clarified.

Aim. To assess the occurrence of various reproductive system malformations among patients admitted at the federal center, to characterize the known genetic causes of congenital malformations of the female genital organs according to the literature, and to propose an algorithm for genetic testing of adolescent girls diagnosed with malformations of the uterus and/or vagina.

Materials and methods. Retrospective analysis of data from 2160 medical records and discharge reports of patients with reproductive system malformations, admitted for examination and treatment to the Department of Gynecology of Children and Adolescents of the Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology from 2013 to 2023. During the analysis, special attention was paid to clinical, history, and instrumental data, as well as the results of genetic counseling and molecular genetic testing.

Results. An in-depth genetic testing showed that of the 749 examined patients, 516 (68.9%) had uterine and vaginal aplasia, 107 (14.3%) had partial or total vaginal aplasia with a functioning uterus, and 126 (16.8%) had obstruction of one of the hemivaginas with doubling of the uterus. In all cases, the patients' karyotypes were normal female (46,XX).

Conclusion. According to the study results, the main groups of anomalies of the internal reproductive organs (aplasia of the uterus and vagina – Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome; vaginal aplasia with a functioning uterus; anomalies of Müllerian duct fusion – uterine doubling and OHVIRA syndrome) were identified, data on the known genetic mechanisms of the development of these malformations were described, the approach for molecular genetic search for genetic etiology in these groups of patients was proposed.

Full Text

Введение

Врожденные пороки развития половых органов характеризуются разнообразием анатомических вариантов, проявляющихся нарушением функции по причине полной или частичной обструкции органа. Частота встречаемости различных аномалий может составлять от 1:1000 до 1:80 000 [1]. Аномалии развития женской репродуктивной системы составляют 3–4% всех врожденных пороков и диагностируются у 6,7–25% пациенток с нарушениями в репродуктивной системе, у 7,3% женщин, страдающих бесплодием, и 16,7% с привычным невынашиванием [2–4]. Несвоевременное лечение по причине неуточненной или отсроченной диагностики ведет к формированию стриктур, септических осложнений, спаечного процесса, бесплодию и почечной недостаточности, вторичной по отношению к гидронефрозу. Врожденные аномалии тела матки приводят к неблагоприятным исходам беременности, включая самопроизвольные аборты, повторную потерю беременности, низкий вес при рождении, преждевременные роды и неправильное предлежание плода. Также при аномалиях матки и влагалища с нарушением оттока менструальной крови в 15–77% случаев выявляется сочетанный эндометриоз, тогда как распространенность этого заболевания достигает 10–15% среди всех женщин репродуктивного возраста [5].

Пороки развития матки и/или влагалища в 63,7% случаев сочетаются с врожденными аномалиями развития других органов и систем (мочевыделительной, пищеварительной, сердечно-сосудистой и опорно-двигательной), чаще с аномалиями мочевыделительной системы – 48,3% [6]. Многие авторы отмечают накопление пороков развития почек по женской и мужской линии в семьях пациентов с ассоциативными пороками мочеполовой системы [7]. До настоящего времени дискуссионными остаются вопросы этиологии врожденных пороков развития матки и/или влагалища, не уточнена возможная роль наследственной предрасположенности, до конца не ясно влияние различных экзогенных факторов во время гестации [8].

Цель исследования – оценить встречаемость разных пороков развития репродуктивной системы среди пациенток, поступивших на лечение в федеральный центр, охарактеризовать известные генетические причины врожденных аномалий развития женских половых органов и предложить алгоритм генетического обследования девочек-подростков с такими патологиями.

Материалы и методы

Для ретроспективного анализа отобраны 2160 историй болезни и выписок пациенток с пороками развития половой системы, поступивших на обследование и лечение в отделение гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с 2013 по 2023 г.

Выделенные качественные и количественные параметры из анализируемой медицинской документации заносились в специально разработанную тематическую карту с последующим оформлением базы данных в форме таблиц Microsoft Excel. Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью раздела «Анализ данных», подраздела «Описательная статистика» в Microsoft Excel 2013 и при помощи программного пакета TIBCO Software Inc. (2017) Statistica 13.3.

Дополнительно в литературном обзоре проанализированы исследования, касающиеся наследственной патологии у девочек с врожденными аномалиями матки и/или влагалища. Поиск научных публикаций проведен в базах данных PubMed, Google Scholar и eLibrary с использованием ключевых слов, связанных с пороками развития внутренних половых органов и молекулярно-генетическим обследованием у подростков.

Результаты

В период 2013–2023 гг. в отделении пролечены 2160 пациенток раннего репродуктивного возраста (до 18 лет) с диагнозом «порок развития половых органов». Наиболее часто встречались аномалии развития тела и/или шейки матки, а также различные пороки влагалища. Распределение вариантов аномалий: 1-е место занимала тотальная аплазия матки и влагалища, характерная для синдрома Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (СМРКХ), затем следовал порок-ассоциация – удвоение матки и влагалища с обструкцией одного из гемивлагалищ и ипсилатеральная аномалия мочевой системы или OHVIRA-синдром, частичная аплазия или поперечная перегородка влагалища при функционирующей матке. Наиболее редко диагностировали дисгенезию шейки матки в сочетании с аплазией влагалища при функционирующей матке, полное удвоение полового аппарата, а также единично встречались пороки половых органов в составе клоакальных аномалий (рис. 1).

 

Рис. 1. Пороки развития влагалища у пациенток, проходивших лечение во 2-м гинекологическом отделении за последние 10 лет.

Fig. 1. Vaginal malformations in patients treated in the 2nd Gynecology Department over the past 10 years.

 

С 2020 г. на базе 2-го гинекологического отделения – гинекологии детей и подростков (зав. отделением – член-кор. РАН Е.В. Уварова) совместно с Институтом репродуктивной генетики (директор института – член-кор. РАН Д.Ю. Трофимов) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» (директор – акад. РАН Г.Т. Сухих) внедрен стандартизованный клинический протокол ведения девочек с пороками развития половых органов с обязательным генетическим консультированием и проведением кариотипирования по лимфоцитам крови для исключения грубых хромосомных аномалий [9]. При генетическом консультировании выполнялся осмотр с фиксацией фенотипических особенностей пациенток, тщательный сбор генеалогического анамнеза, уточнение наличия стигм дисэмбриогенеза.

С 2020 г. проведено кариотипирование 749 девочкам-подросткам. На основании клинико-лабораторных и инструментальных данных из числа обследуемых заранее исключены пациенты с синдромом нечувствительности к андрогенам и синдромом Шерешевского–Тернера. Из 749 обследованных 516 пациенток (68,9%) имели аплазию матки и влагалища, 107 (14,3%) – частичную или тотальную аплазию влагалища при функционирующей матке и 126 (16,8%) – обструкцию одного из гемивлагалищ при удвоении матки. Во всех случаях кариотип пациенток соответствовал нормальному женскому 46,ХХ.

Обсуждение

По результатам кариотипирования 749 пациенток с пороками развития матки и/или влагалища хромосомных анеуплоидий не выявлено, исходя из чего можно сделать вывод, что хромосомные аномалии не характерны для этой группы больных. Таким образом, дальнейший этиологический поиск необходимо проводить с помощью молекулярно-генетических исследований с целью выявления моногенных причин пороков развития репродуктивной системы. Для выбора метода молекулярно-генетического исследования мы провели анализ публикаций о наследственных заболеваниях, ассоциированных с СМРКХ, аплазией влагалища при нормально функционирующей матке и аномалиями слияния мюллеровых производных.

Аплазия матки и влагалища

СМРКХ – порок развития, характеризующийся тотальной аплазией внутренних половых органов при сформированных яичниках. Распространенность СМРКХ оценивается в 1 случай на 5000 новорожденных девочек. Основная жалоба пациенток с СМРКХ – отсутствие менструаций при своевременном развитии вторичных половых признаков. Основной лечебный подход, как правило, заключается в формировании искусственного влагалища для возможности половой жизни. СМРКХ подразделяется на 2 типа: СМРКХ 1-го типа – аномалии ограничены половой системой – и СМРКХ 2-го типа (MURCS-ассоциация) – сочетание с аномалиями почек, позвоночника, органа слуха и сердца [10]. Мнение о нормальном функционировании яичников при СМРКХ по последним исследованиям представляется дискутабельным. По некоторым публикациям, среди больных с СМРКХ встречаются признаки синдрома поликистозных яичников, снижения овариального резерва [11], в структуре маточных рудиментов зачастую могут формироваться миомы и аденомиоз [12, 13].

Для реализации репродуктивной функции пациенткам с СМРКХ требуется применение вспомогательных репродуктивных технологий [14]. В последнее десятилетие стало возможным реализовать репродуктивную функцию пациенток с СМРКХ не только путем суррогатного материнства, но и посредством пересадки матки. В настоящее время в мире сообщается об успешном проведении более 90 трансплантаций с рождением 45 живых детей [15].

Роль генетической предрасположенности к СМРКХ подтверждена данными об отягощенном семейном анамнезе у пациентов (особенно с СМРКХ 2-го типа) и описанными семейными случаями заболевания, что указывает на возможность передачи аномалии по наследству [16, 17]. В 2023 г. впервые описан случай передачи СМРКХ при рождении ребенка у пациентки с помощью вспомогательных репродуктивных технологий и суррогатного материнства. При генетическом обследовании семьи у матери и дочери с СМРКХ выявлена микроделеция неясного клинического значения на хромосоме 2q37, которая отсутствовала у родителей пациентки [18]. Известно, что риск повторного рождения ребенка с аномалиями матки у здоровых родителей пациентов с СМРКХ также повышен и составляет 1–5%. Учитывая накопление информации о подобных случаях, предполагается доминантный тип наследования заболевания с неполной пенетрантностью, возможно ограниченное женским полом наследование [10, 19], поэтому крайне важно углубленное изучение вопроса об особенностях репродуктивной функции женщин с СМРКХ, в том числе с привлечением молекулярно-генетических технологий.

Вариации числа копий (англ. copy number variation) описаны в 10–15% случаев СМРКХ [9]. Возникшие de novo вариации числа копий 1q21.1, 16p11.2, 17q12, 22q11 в регионах, ассоциированных с синдромальной патологией, не раз описаны у пациентов с СМРКХ. В этих регионах расположены дозозависимые гены (TBX6 в 16p11.2, LHX1 и HNF1B в 17q12). Делеция 16p11.2 обнаруживается примерно у 5% пациенток с СМРКХ, что значительно выше, чем в общей популяции [10]. В связи с такими данными нередко пациентам в первую очередь выполнялся хромосомный микроматричный анализ, направленный на выявление микроделеций или микродупликаций. Однако в дальнейшем проведены исследования методами секвенирования нового поколения, которые уточняли последовательности генов, как входящих в приведенные выше микроперестройки, так и локализующихся в других хромосомных локусах.

В работе C. Ma и соавт. большой когорте пациенток с СМРКХ (622) и контрольной группе из 1038 женщин проводилось секвенирование экзома или генома с целью поиска редких вариантов в гене TBX6 в регионе 16p12.2. Исследователи пришли к выводу, что, несмотря на функциональные исследования, недостаточно данных для подтверждения, что только гаплонедостаточность TBX6 приводит к СМРКХ [20]. A. Tewes и соавт. провели секвенирование гена TBX6 125 пациенткам с различными аномалиями матки и влагалища и выявили 4 разных варианта в гене у 8 женщин (3,2%), включая 1 пациентку с синдромом OHVIRA (obstructed hemivagina and ipsilateral renal agenesis), или синдромом Херлина–Вернера–Вундерлиха (ХВВ), и 7 пациенток с СМРКХ. У 2 пациенток обнаружено по 2 варианта в TBX6. Также авторы доказали, что вариант c.484G>A, встречающийся в контрольной группе и ранее описанный у пациентов с СМРКХ, по-видимому, для этого заболевания не патогенный [21].

Гены семейства WNT участвуют в эмбриогенезе женской репродуктивной системы. Изначально роль этих генов в формировании аномалий матки и влагалища охарактеризована на мышиных моделях и позднее подтверждена у человека. Варианты в гене WNT4 описаны у нескольких пациентов с атипичным СМРКХ в сочетании с гиперандрогенией [22, 23]. Варианты в генах WNT9B, WNT5A, WNT7A описаны у единичных пациентов с СМРКХ [24], однако, по-видимому, редко служат причиной заболевания (1/442, 0,2%) [25, 26].

M. Herlin и соавт. сообщали о семье из 3 поколений, в которой у 2 двоюродных сестер диагностирован СМРКХ c аплазией почки и у 2 умерших мужчин-родственников выявлена аплазия почки. Полноэкзомное секвенирование, выполненное 8 членам семьи, обнаружило патогенный миссенс-вариант в гене GREB1L [27]. L. De Tomasi и соавт. в своем исследовании описали пациенток с аплазией матки и аплазией почки, подтвердив, что ген GREB1L играет важную роль в развитии почек и женских половых путей [28]. A. Jolly и соавт. провели секвенирование экзома в когорте 148 пациентов с СМРКХ из 144 неродственных семей из Северной и Южной Америки и Европы. Анализ показал значимость вариантов в гене GREB1L, ассоциированном с синдромом гипоплазии/аплазии почек, для данного фенотипа. У 7 пробандов обнаружено 8 редких гетерозиготных вариантов в гене GREB1L, приводящих к миссенс- и нонсенс-заменам в белке. Только 2 пробандам проведено секвенирование по Сэнгеру, которое показало, что варианты унаследованы от матерей без клинических проявлений, что ставит под сомнение их клиническую значимость. Еще у одного пробанда с СМРКХ 2-го типа выявлена делеция размером более 300 тыс. пар нуклеотидов с вовлечением всего гена GREB1L и нескольких экзонов гена ESCO1. Далее в когорте 442 китайских пациентов с СМРКХ проведен прицельный анализ гена GREB1L, который выявил еще 6 пробандов с СМРКХ 1-го типа с ультраредкими вариантами в этом гене. В одном случае вариант унаследован от отца, в другом – от матери без клинических проявлений [29].

В исследовании W. Tian и соавт. обследованы 330 пациенток с СМРКХ 1-го типа и 112 пациенток с СМРКХ 2-го типа методом полноэкзомного секвенирования. Обнаружены варианты в генах, ранее ассоциированных с аномалиями мочеполового тракта женщин (PKD1, SON, SALL1, BMPR1B, ITGA8), в том числе с синдромальной патологией, а также в 7 генах, ассоциированных с синдромами, при которых аномалии репродуктивной системы не описаны ранее (TEK, COL11A1, ANKRD11, LEMD3, DLG5, SPTB, BMP2) [30]. В работе S. Mikhael и соавт. определен список из 10 генов, наиболее доказанно ассоциированных с СМРКХ, а также высказано предположение о возможном дигенном наследовании СМРКХ вследствие комбинации вариантов в генах LAMC1 и MMP14 [31]. Недавно описана ассоциация аплазии матки и влагалища с агенезией яичников у пациентки с гетерозиготным de novo вариантом c.1468C > G в гене MYRF. Подобные варианты в гене MYRF ассоциированы с сердечно-мочеполовым синдромом, однако экстрагенитальных проявлений у пациентки не отмечено [32].

В представленных работах уделялось внимание структурным вариантам генов или генома. Однако необходимо отметить эпигенетические заболевания (болезни импринтинга), при которых также встречается аплазия матки и влагалища, что важно для проведения дифференциальной диагностики. Эпигенетические изменения генома не могут быть выявлены методами секвенирования нового поколения. Для их диагностики разработаны специальные тест-системы для выявления аберрантного метилирования и однородительской дисомии. Например, при синдроме Сильвера–Рассела, который характеризуется тяжелой пре- и постнатальной задержкой физического развития при опережающем росте окружности головы (относительная макроцефалия), особенностями лицевого фенотипа, асимметрией длин конечностей, мышечной гипотонией и трудностями с кормлением в детстве, у нескольких пациентов описана аплазия матки и влагалища (СМРКХ). Заболевание вызвано нарушением импринтинга в регионе 11p15 или материнской однородительской дисомией хромосомы 7. Однако в выборках пациентов с СМРКХ, не ассоциированных с фенотипом болезней импринтинга, при исследовании 7 известных локусов этой группы заболеваний нарушений метилирования не выявлено [33].

Аплазия влагалища при нормально функционирующей матке

Частичная или тотальная аплазия/обструкция влагалища при функционирующей матке встречается у живорожденных девочек с частотой от 1:2000 до 1:70 000, чаще всего проявляясь в период менархе выраженным болевым синдромом с циклическим его усилением. С учетом клинической картины методом выбора в лечении может быть как органоуносящее, так и органосохраняющее лечение с возможностью реализации не только менструальной, но и детородной функции в зависимости от варианта.

Дистальная атрезия влагалища (ДАВ) связана с нарушением эмбриогенеза из урогенитального синуса и может быть как изолированным пороком, так и входить в состав синдромов множественных врожденных аномалий. Впервые моногенная причина аномалии выявлена в 2019 г. – при проведении полноэкзомного секвенирования 5 пациенток с ДАВ C. Chu и соавт. выявили у одной пациентки гетерозиготный вариант c.266delC (p.P89Rfs*5) в гене TBX6, который ранее ассоциирован с СМРКХ [34].

Наиболее крупное исследование с применением полногеномного секвенирования проведено J. Kang и соавт., которые охарактеризовали клинические и генетические особенности когорты из 39 пациенток с ДАВ [35]. Они обнаружили дупликацию хромосомы 17, вовлекающую дозочувствительные гены LHX1 и HNF1B, у 2 пациенток. Делеции данной области ассоциированы с СМРКХ. Кроме того, у пациенток обнаружены 32 однонуклеотидных варианта в различных генах (в том числе ассоциированных с синдромальной патологией, нарушениями формирования пола, урологическими аномалиями), из которых 22 классифицированы как патогенные и 10 – как варианты неясного клинического значения. Таким образом, исследование продемонстрировало, что различные аномалии матки и влагалища имеют общий патогенез, связанный с мутациями в генах LHX1, HNF1B, TBX6 (возможно, фенотип зависит от увеличения или уменьшения дозы гена и чувствительности ткани в эмбриогенезе к дозе гена), а также подтвердило роль генов AXL и TBX3 в формировании аномалий половых органов, которая ранее показана на мышиных моделях.

Обструктивный порок влагалища описан J. Marquez и соавт. у пациентки с вариантом c.1338A > C в гене WT1, который приводил к синонимичной замене аминокислоты [36]. Варианты в гене WT1 ассоциированы с дисгенезией гонад с кариотипами 46,ХХ и 46,XY, почечной недостаточностью, нефробластомой. У указанной пациентки также диагностированы гломерулосклероз и преждевременная недостаточность яичников.

Аномалии слияния мюллеровых протоков

Нарушение слияния мюллеровых протоков – распространенная аномалия (1 на 250 женщин), характеризуются разнообразием вариантов (перегородка влагалища, перегородка матки, однорогая матка, двурогая матка, удвоение матки и др.). Одна из частых аномалий, встречающихся в подростковом возрасте, – обструкция одного из гемивлагалищ при удвоении матки, которая часто ассоциирована с пороком мочевыделительной системы, что соответствует синдрому ХВВ. Распространенность этой аномалии оценивается в 0,1–3,8%. Жалобы больных, как правило, крайне разнообразны и неспецифичны, а регулярная менструальная функция усложняет своевременную постановку диагноза [37]. Полное удвоение матки и влагалища без нарушения оттока менструальной крови – наиболее редкий вариант, выявляемый в раннем репродуктивном возрасте, и чаще всего становится случайной клинической находкой при обследовании по поводу различных жалоб или профилактического гинекологического осмотра. Подход к диагностике и лечению может отличаться в зависимости от возраста, варианта аномалии и технических возможностей медицинского учреждения, в которое обратилась такая пациентка [38, 39].

По сравнению с СМРКХ генетика нарушений слияния мюллеровых производных значительно менее изучена. В литературе имеются единичные случаи поиска генетической этиологии данных пороков. Описаны отдельные семейные случаи с предполагаемым аутосомно-рецессивным [40, 41] и аутосомно-доминантным [42, 43] типами наследования, характеризующиеся мутациями в генах EMX2, HOXA11, CDC42BPB.

S. Ledig и соавт. в 2017 г. провели хромосомный микроматричный анализ 103 пациенткам с аномалиями слияния мюллеровых производных и обнаружили, среди прочего, микроделеции 17q12 и микродупликации 22q11.2, ассоциированные с аплазией матки и/или влагалища. Интересно, что пациентки с микроделецией 17q12 были родственниками ранее описанной пациентки с СМРКХ и такой же хромосомной аномалией. Более одного раза у неродственных пациентов встретились микроделеции 9q21.2, 9q33.1, микродупликации 3q26.31, микроделеция и микродупликация 7q31.1. Значение таких изменений в развитии заболевания неясно, как и функция некоторых входящих в них генов [44].

Для поиска моногенных причин ХВВ L. Li и соавт. в 2021 г. провели секвенирование экзома 12 пациенткам, в результате которого у 10 из 12 (83,3%) выявлено 11 гетерозиготных вариантов в 9 генах: CHD1L, TRIM32, TGFBR3, WNT4, RET, FRAS1, FAT1, FOXF1 и PCSK5. Однако только 1 вариант классифицирован как патогенный (в гене TGFBR3), тогда как значение других вариантов осталось неясным [45].

Интересно описание семьи, в которой у брата с синдромом Циннера (OSVIRA, обструкция семенного пузырька и ипсилатеральная агенезия почки) и сестры с ХВВ выявлена делеция размером 703 пары нуклеотидов с вовлечением гена CRKL [46]. Генетическое изменение унаследовано от отца. Работа подтверждает общность эмбриогенеза этих синдромов, роль вариаций числа копий в регионе 22q11.2 с нарушениями слияния мюллеровых производных и возможность передачи заболевания по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью.

Особого внимания заслуживают состояния, для диагностики которых необходимы специфические молекулярно-генетические методы. Например, синдром «рука-нога-гениталии» (или «рука-нога-матка») более чем в 50% случаев вызван экспансией полиаланинового повтора в гене HOXA13 и не может быть диагностирован методом полноэкзомного секвенирования или секвенирования панели генов [47]. Так, W. Geng и соавт. удалось диагностировать это заболевание у ребенка только с помощью секвенирования полного генома в формате трио, хотя возможно выявить мутацию экспансии более простым и быстрым методом [48]. Для синдрома характерны генитальные мальформации (заращение девственной плевы, удвоение шейки матки, перегородка влагалища, гипо- и эписпадии) и аномалии конечностей, в основном гипоплазия больших пальцев кистей и стоп (характерный признак), гипоплазия тенара, ногтей больших пальцев, вальгусная деформация дистальных фаланг больших пальцев [49]. Синдром «рука-нога-гениталии» – аутосомно-доминантное заболевание, наследуется с вероятностью 50% вне зависимости от пола. Частота заболевания неизвестна, что обусловливает необходимость создания тест-системы для определения экспансии полиаланиновых повторов в гене HOXA13 и скрининга на данное заболевание пациентов с аномалиями половых органов и костной системы.

Заключение

Пациентам с пороками развития внутренних половых органов требуется медико-генетическое консультирование с целью уточнения генеалогического анамнеза, разъяснения возможных генетических причин заболевания и связанных с ними рисков передачи аномалий в семье, информирования пациентов об опциях планирования беременности. По данным литературы, наиболее значимы для установления генетической этиологии данные об экстрагенитальных аномалиях у пациентов, о семейной отягощенности по аномалиям мочеполовой системы, репродуктивным нарушениям у родственников. Однако их отсутствие не исключает наследственной формы порока развития гениталий. Первостепенное значение в дифференциальной диагностике пациентов с кариотипом 46,ХХ занимает полноэкзомное секвенирование, в индивидуальных случаях целесообразно начинать обследование с других методов, которые выбираются по итогам медико-генетического консультирования.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Работа поддержана грантом Российского научного фонда (грант № 25-65-00040).

Funding source. The work was supported by a Russian Science Foundation Grant (No. 25-65-00040).

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Zalina K. Batyrova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4997-6090

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Polina N. Tsabai

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5110-0827

Geneticist

Russian Federation, Moscow

Zaira H. Kymykova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7511-1432

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Uvarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey A. Bystritskiy

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0436-9951
SPIN-code: 1281-7670
Scopus Author ID: 6601980173

Leading Res. Officer

Russian Federation, Moscow

Vladimir D. Chuprynin

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7856-2863

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anna S. Bolshakova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7508-0899

Geneticist

Russian Federation, Moscow

Nadezhda V. Zaretskaia

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6754-3833

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nadezhda S. Pavlova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5619-2695

Biologist

Russian Federation, Moscow

Jekaterina S. Shubina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4383-7428

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Dmitry Y. Trofimov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1569-8486

D. Sci. (Biol.), Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Сочетанные пороки развития в гинекологии. Анализ 1530 клинических наблюдений. (Собственный материал). Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(4):88-93 [Arakelyan AS, Popryadukhin AYu, Karapetyan EA. Concomitant malformations in gynecology. Analysis of 1530 clinical observations. (Own material). Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. 2021;21(4):88-93 (in Russian)]. doi: 10.17116/rosakush20212104188
  2. Аракелян А.С. Пороки развития матки и влагалища: современные методы диагностики, хирургического лечения и реабилитации. Дисс… д-ра мед. наук. 2021 [Arakelian AS. Poroki razvitiia matki i vlagalishcha: sovremennye metody diagnostiki, khirurgicheskogo lecheniia i reabilitatsii. Diss… d-ra med. nauk. 2021 (in Russian)].
  3. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Hum Reprod Update. 2008;14(5):415-29. doi: 10.1093/humupd/dmn018
  4. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, et al. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(4):371-82. doi: 10.1002/uog.10056
  5. Tong J, Zhu L, Chen N, Lang J. Endometriosis in association with Herlyn-Werner-Wunderlich syndrome. Fertil Steril. 2014;102(3):790-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.05.025
  6. Казанцева Е.В., Траль Т.Г., Толибова Г.Х. Клинико-анамнестические данные и морфофункциональные особенности эндометрия у женщин с аномалиями развития матки. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(2):5-12 [Kazantseva EV, Tral TG, Tolibova GKh. Сlinical and anamnestic data and morphofunctional characteristics of the endometrium in women with uterine developmental anomalies. Zhurnal Akusherstva i Zhenskikh Boleznei. 2021;70(2):5-12 (in Russian)]. doi: 10.17816/JOWD54605
  7. Herlin MK. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: advancements and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1368990. doi: 10.3389/fendo.2024.1368990
  8. Marcus S, Al-Shawaf T, Brinsden P. The obstetric outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in women with congenital uterine malformation. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(1):85-9. doi: 10.1016/s0002-9378(96)70255-7
  9. Kapczuk K, Kedzia W. Primary Amenorrhea Due to Anatomical Abnormalities of the Reproductive Tract: Molecular Insight. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11495. doi: 10.3390/ijms222111495
  10. Батырова З.К., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., и др. Современные молекулярно-генетические представления о синдроме Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022;18(2):25-30 [Batyrova ZK, Uvarova EV, Kumykova ZKh. Modern molecular genetic concepts in Mayer–Rokytansky–Kuster-Hauser syndrome. Reproduktivnoe Zdorove Detei i Podrostkov. 2022;18(2):25-30 (in Russian)]. doi: 10.33029/1816-2134-2022-18-2-25-30
  11. Ахапкина Е.С., Батырова З.К., Уварова Е.В., Наджарян А.Г. Клинико-анамнестические и эндокринологические особенности девочек с синдромом Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2019;15(4):33-40 [Akhapkina ES, Batyrova ZK, Uvarova EV, Nadzharyan AG. Clinical-anamnestic and endocrinological features of girls with Mayer–Rokitansky–Kuester–Hauser syndrome. Reproduktivnoe Zdorove Detei i Podrostkov. 2019;15(4):33-40 (in Russian)]. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14004
  12. Аракелян А.С., Фархат К.Н., Адамян Л.В., Попрядухин А.Ю. Редкое сочетание врожденной аномалии развития яичников и матки. Акушерство и гинекология. 2021;5:191-8 [Arakelyan AS, Farkhat KN, Adamyan LV, Popryadukhin AYu. A rare concurrence of congenital ovarian and uterine malformations. Akusherstvo i Ginekologiia. 2021;5:191-8 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2021.5.191-198
  13. Адамян Л.В., Алясова А.В., Степанян А.А. Эндометриоз и пороки развития половых органов у детей и подростков. Что общего? Проблемы репродукции. 2024;30(3):14-22 [Adamyan LV, Alyasova AV, Stepanian AA. Endometriosis and genital malformations in children and adolescents. What do they have in common? Russ J Hum Reprod. 2024;30(3):14-22 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20243003114
  14. Cospain A, Dion L, Bidet M, et al. Optimizing care for MRKH patients: From malformation screening to uterus transplantation eligibility. Acta Obstet Gynecol Scand. 2025;104(3):514-21. doi: 10.1111/aogs.14985
  15. Kisu I, Yamada M, Ikenoue S, Yamagami W. Pregnancy and Delivery After Solid Organ and Uterus Transplantation: A Review. J Clin Med. 2025;14(14):5138. doi: 10.3390/jcm14145138
  16. Бобкова М.В., Баранова Е.Е., Кузнецова М.В., и др. Семейный случай синдрома Мейера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера и обзор литературы. Проблемы репродукции. 2015;21(4):17-22 [Bobkova MV, Baranova EE, Kuznetsova MV. Family case of Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome and literature review. Russ J Hum Reprod. 2015;21(4):17-22 (in Russian)]. EDN:UKSHNB
  17. Herlin M, Hojland AT, Petersen MB. Familial occurrence of Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome: A case report and review of the literature. Am J Med Genet. 2014;164(9):2276-86. doi: 10.1002/ajmg.a.36652
  18. Daum H, Kremer E, Frumkin A, et al. A case report of familial Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome as part of the phenotypic spectrum of the 2q37 deletion. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2024;37(1):95-7. doi: 10.1016/j.jpag.2023.09.006
  19. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Генетические факторы развития синдрома Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (аплазии матки и влагалища). Проблемы репродукции. 2020;26(5):43-50 [Arakelyan AS, Popryadukhin AYu, Karapetyan EA. Genetic factors in the development of the Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (aplasia of the uterus and vagina). Russ J Hum Reprod. 2020;26(5):43-50 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20202605143
  20. Ma C, Chen N, Jolly A, et al; Deciphering disorders Involving Scoliosis and COmorbidities (DISCO) Study Group. Functional characteristics of a broad spectrum of TBX6 variants in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Genet Med. 2022;24(11):2262-73. doi: 10.1016/j.gim.2022.08.012
  21. Tewes AC, Hucke J, Romer T, et al. Sequence Variants in TBX6 Are Associated with Disorders of the Müllerian Ducts: An Update. Sex Dev. 2019;13(1):35-40. doi: 10.1159/000496819
  22. Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, et al. WNT4 deficiency – a clinical phenotype distinct from the classic Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome: a case report. Human Reprod. 2007;22(1):224-9. doi: 10.1093/humrep/del360
  23. Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, et al. Identification and functional analysis of a new WNT4 gene mutation among 28 adolescent girls with primary amenorrhea and mullerian duct abnormalities: a French collaborative study. Journal Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):895-900. doi: 10.1210/jc.2007-2023
  24. Wang M, Li Y, Ma W, et al. Analysis of WNT9B mutations in Chinese women with Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome. Reprod Biomed Online. 2014;28(1):80-5. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.09.022
  25. Chen N, Zhao S, Jolly A, et al. Perturbations of genes essential for Müllerian duct and Wölffian duct development in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Am J Hum Genet. 2021;108(2):337-45. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.12.014
  26. Ravel C, Lorenço D, Dessolle L, et al. Mutational analysis of the WNT gene family in women with Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome. Fertil Steril. 2009;91(4):1604-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.006
  27. Herlin MK, Le VQ, Hojland AT, et al. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Müllerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser (MRKH) syndrome. A case report. Hum Reprod. 2019;34(9):1838-46. doi: 10.1093/humrep/dez126
  28. De Tomasi L, David P, Humbert C, et al. Mutations in GREB1L cause bilateral kidney agenesis in humans and mice. Am J Hum Genet. 2017;101(5):803-14. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.09.026
  29. Jolly A, Du H, Borel C, et al. Rare variant enrichment analysis supports GREB1L as a contributory driver gene in the etiology of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. HGG Adv. 2023;4(3):100188. doi: 10.1016/j.xhgg.2023.100188
  30. Tian W, Chen N, Ye Y, et al. A genotype-first analysis in a cohort of Mullerian anomaly. J Hum Genet. 2022;67(6):347-52. doi: 10.1038/s10038-021-00996-w
  31. Mikhael S, Dugar S, Morton M, et al. Genetics of agenesis/hypoplasia of the uterus and vagina: narrowing down the number of candidate genes for Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser Syndrome. Hum Genet. 2021;140(4):667-80. doi: 10.1007/s00439-020-02239-y
  32. Ding L, Tian Q. Identification of a novel variant in MYRF gene in a patient with 46, XX disorders of sex development. Gynecol Endocrinol. 2025;41(1):2546985. doi: 10.1080/09513590.2025.2546985
  33. Eggermann T, Ledig S, Begemann M, et al. Search for altered imprinting marks in Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser patients. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(6):1225-8. doi: 10.1002/mgg3.426
  34. Chu C, Li L, Lu D, et al. Whole-Exome Sequencing Identified a TBX6 Loss of Function Mutation in a Patient with Distal Vaginal Atresia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2019;32(5):550-4. doi: 10.1016/j.jpag.2019.06.006
  35. Kang J, Zhou Q, Chen N, et al. Clinical and Genetic Characteristics of a Cohort with Distal Vaginal Atresia. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12853. doi: 10.3390/ijms232112853
  36. Marquez J, O'Sullivan L, Squire AE, et al. Case Report: a novel variant in WT1 leads to focal segmental glomerulosclerosis and uterovaginal anomalies through exon skipping. Front Nephrol. 2025;5:1542475. doi: 10.3389/fneph.2025.1542475
  37. Bonetti E, Anderson G, Duranti S, et al. Clinical features and surgical options of obstructed hemivagina and ipsilateral renal agenesis (OHVIRA) syndrome: A systematic review and a meta-analysis of prevalence. Int J Gynecol Obstet. 2025;171(1):152-64. doi: 10.1002/ijgo.70164
  38. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Асатурова А.В., Ярыгина Н.К. Маточные рудименты: клинико-морфологические варианты и оптимизация хирургического лечения. Акушерство и гинекология. 2019;12:126-32 [Makiyan ZN, Adamyan LV, Asaturova AV, Yarygina NK. Uterine rudiments: clinical and morphological options of surgical treatment and its optimization. Akusherstvo i Ginekologiia. 2019;12:126-32 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2019.12.126-132
  39. Dietrich JE. Diagnosis and Management of Mullerian Anomalies Across Differing Resource Settings: Worldwide Adaptations. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2022;35(5):536-40. doi: 10.1016/j.jpag.2022.04.007
  40. Luo LJ, Feng F, Li SH, et al. Sequence variant in the CDC42BPB gene is potentially associated with Mullerian duct anomalies. J Obstet Gynaecol Res. 2020;46(5):684-93. doi: 10.1111/jog.14211
  41. Saygili S, Atayar E, Canpolat N, et al. A homozygous HOXA11 variation as a potential novel cause of autosomal recessive congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Clin Genet. 2020;98(4):390-5. doi: 10.1111/cge.13813
  42. Zhu Y, Cheng Z, Wang J, et al. A novel mutation of HOXA11 in a patient with septate uterus. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):178. doi: 10.1186/s13023-017-0727-9
  43. Liu S, Gao X, Qin Y, et al. Nonsense mutation of EMX2 is potential causative for uterus didelphysis: first molecular explanation for isolated incomplete müllerian fusion. Fertil Steril. 2015;103(3):769-74.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.11.030
  44. Ledig S, Tewes AC, Hucke J, et al. Array-comparative genomic hybridization analysis in patients with Müllerian fusion anomalies. Clin Genet. 2018;93(3):640-6. doi: 10.1111/cge.13160
  45. Li L, Chu C, Li S, et al. Renal agenesis-related genes are associated with Herlyn-Werner-Wunderlich syndrome. Fertil Steril. 2021;116(5):1360-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.033
  46. Rhodes HL, Bownass L, Smithson SF, Woodward MN. CRKL Gene Deletion in Familial Zinner (OSVIRA) and OHVIRA Syndromes. Pediatrics. 2025;155(1):e2024068135. doi: 10.1542/peds.2024-068135
  47. Utsch B, Becker K, Brock D, et al. A novel stable polyalanine [poly (A)] expansion in the HOXA13 gene associated with hand-foot-genital syndrome: proper function of poly (A)-harbouring transcription factors depends on a critical repeat length? Hum Genet. 2002;110(5):488-94. doi: 10.1007/s00439-002-0712-8
  48. Geng W, Li F, Zhang R, et al. Hand-foot-genital syndrome due to a duplication variant in the GC-rich region of HOXA13. Eur J Med Genet. 2023;66(3):104711. doi: 10.1016/j.ejmg.2023.104711
  49. Innis JW. Hand-foot-genital syndrome. 2019. In: GeneReviews. Available at: https://europepmc.org/article/NBK/nbk1423. Accessed:15.03.2025.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Vaginal malformations in patients treated in the 2nd Gynecology Department over the past 10 years.

Download (153KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.