Atypical hyperplasia and early endometrial cancer: controversial aspects of terminology, classification, diagnosis and treatment. A review

Full Text

Введение

Рак эндометрия (РЭ) – 6-е по распространенности онкологическое заболевание в женской популяции во всем мире и 4-е – в странах с высоким уровнем дохода [1, 2]. Ежегодно выявляют более 300 тыс. новых случаев этого заболевания [3]. Согласно данным эпидемиологических исследований от 2 до 7,1% случаев РЭ диагностируют в возрасте 20–44 лет, при этом 70–88% пациенток сообщают о нереализованных репродуктивных планах на момент постановки диагноза [4, 5].

В зависимости от особенностей гормонального статуса, а также с учетом гистопатологических и эпидемиологических характеристик в 1983 г. Я.В. Бохман выделил 2 типа (I и II) эндометриальных карцином, предрасполагающие факторы к которым разнятся. Так, тип I, эндометриоидный, составляющий около 85% случаев РЭ, – эстроген-зависимый и ассоциирован с ожирением, артериальной гипертензией (АГ), синдромом поликистозных яичников и генетической предрасположенностью. Тип II включает неэндометриоидные подтипы, которые, как правило, диагностируются на поздних стадиях у пациенток старшего возраста и характеризуются высокой степенью злокачественности и неблагоприятным прогнозом [6]. Примерно в 5% случаев РЭ ассоциирован с наследственными синдромами, в частности с синдромом Линча – наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, сопряженным с ранней манифестацией колоректального рака, рака прямой и толстой кишки, рака желудка и других злокачественных новообразований [7]. Этот наследственный синдром характеризуется высокой пенетрантностью и вызван мутацией генов системы репарации несоответствий (MMR) – MLH1, MSH2 или MSH6 и PMS2, которые участвуют в распознавании и удалении неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК, что приводит к микросателлитной нестабильности (MSI) [8]. Риск развития РЭ у носительниц данного синдрома составляет 50% в течение жизни, причем возраст манифестации заболевания, как правило, меньше, чем у пациентов со спорадическими случаями рака прямой и толстой кишки [9]. В связи с этим у пациенток, которым планируется проведение органосохраняющей гормональной терапии, необходимо собирать подробный семейный анамнез, и в случае возникновения подозрений на наследственную отягощенность следует в обязательном порядке проводить генетическое тестирование статуса MMR/MSI. Также следует помнить, что у пациенток с микроинвазивным РЭ в возрасте до 50 лет высок риск синхронного рака яичников ранней стадии с бессимптомным течением в случае наличия в семейном анамнезе рака яичников или молочной железы [10].

Основной фактор риска РЭ – ожирение, часто становящееся субстратом для развития эстроген-зависимых онкологических заболеваний за счет периферической конверсии эстрогена посредством ароматизации в жировой ткани [5]. При этом, согласно результатам ряда исследований, снижение массы тела достоверно повышает шанс достижения полного ответа на терапию [11, 12]. Другими факторами риска служат гиперинсулинемия, сахарный диабет (СД), АГ, нулевой паритет, ановуляция, малоподвижный образ жизни [13, 6], а также прием тамоксифена [14].

С учетом предполагаемого риска развития РЭ G. Mutter в 2000 г. предложил выделять эндометриальную гиперплазию и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (ЭИН), определявшуюся как предраковый процесс с высоким риском малигнизации (30%), заменив термин «атипическая гиперплазия эндометрия» (АГЭ) [15]. С 2014 г. термин ЭИН инкорпорирован в классификационную систему Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая рекомендует его использование наравне с термином АГЭ с единым гистологическим кодом (8380/2), однако рядом исследователей установлено, что патологические изменения в эндометрии, характерные для ЭИН, могут присутствовать не только при АГЭ по классификации ВОЗ, но и при простой и комплексной гиперплазии эндометрия, в связи с чем существует мнение, что АГЭ и ЭИН нельзя рассматривать в качестве синонимов [15, 16]. Частота прогрессирования до РЭ гиперплазии без атипии составляет 1–5%, с атипией достигает 25% [17, 18].

В современной гинекологической практике применяется бинарная классификация, предложенная в 2014 г. и оставленная без изменений в редакции ВОЗ от 2020 г., согласно которой выделяют две формы гиперплазии: без атипии и с атипией [19, 20].

Взгляд патологов на трудности классификации

Согласно определению ВОЗ от 2014 г. предраком эндометрия считаются ЭИН и АГЭ [21]. Классически ЭИН характеризовалась одним или несколькими атипичными фокусами более 1 мм среди неопухолевого эндометрия. Диффузные поражения эндометрия обозначались АГЭ. Для минимизации путаницы среди патологов и клиницистов ВОЗ предложила использовать связку терминов в виде ЭИН/АГЭ [21, 22].

Национальный институт онкологии в США (National Cancer Institute – NCI) отдает предпочтение термину АГЭ [23].

Endometrial Collaborative Group предложила выделять гиперплазию и неоплазию эндометрия; последняя может быть внутриэпителиальной (ЭИН/АГЭ) и инвазивной (аденокарцинома) [22].

Гистоцитологические признаки ЭИН/АГЭ – скученность желез, потеря клеточной полярности, увеличение и гиперхромазия ядер, различные метапластические изменения (метаплазия реснитчатая, эозинофильноклеточная, плоскоклеточная, секреторная) [23, 24]. Основными имитаторами ЭИН/АГЭ служат эндометрий фазы секреции, репаративные, гормональные, инволютивные изменения эндометрия, гистологические артефакты [22]. Тем не менее цитологические признаки ЭИН/АГЭ довольно надежны и позволяют отличить АГЭ от неопухолевых изменений эндометрия. Выше представлены микропрепараты с АГЭ/ЭИН в окраске гематоксилин-эозином (рис. 1, 2).

 

Рис. 1. Микропрепарат АГЭ/ЭИН (очаги АГЭ/ЭИН представлены скученными трубчатыми железами с небольшим количеством промежуточной стромы максимальным диаметром более 1 мм), окраска гематоксилин-эозином, ×100.

Fig. 1. EAH/EIN slide (foci of EAH/EIN are represented by packed tubular glands with a small amount of intermediate stroma with a maximum diameter of more than 1 mm), staining with hematoxylin-eosin, ×100.

 

Рис. 2. Характерные черты очагов АГЭ/ЭИН: ядра увеличены, округло-овальной или квадратной формы, гиперхромные, с зернистым хроматином, ×400.

Fig. 2. Characteristic features of EAH/EIN foci: the nuclei are enlarged, round-oval or square in shape, hyperchromic, with granular chromatin, ×400.

 

При РЭ обращает на себя внимание патологическая митотическая активность опухоли.

Выделение молекулярных подтипов РЭ

Долгое время классификационные системы стратифицировали РЭ на основании данных, полученных после хирургического стадирования (гистологическая стадия – один из факторов, предопределяющих риск), в связи с чем существовала потребность в получении более ранних и биологически информативных данных о характере опухоли, которые могли бы помочь в планировании лечебной тактики. Историческое разделение РЭ на I (в основном случаи с низким числом копий генов, p53 wt) и II (как правило, подгруппы с высоким числом копий генов, p53 abn) типы не охватывает приблизительно 30% случаев РЭ, включающих опухоли, характеризующиеся наличием микросателлитной нестабильности (MMR-D), а также POLE-мутантные опухоли (POLE EDM). Кроме того, диагностические инструменты, которые могли бы объективно и последовательно стратифицировать пациенток на отдельные подгруппы, позволили бы унифицировать данные клинических исследований и изучать эффективность лечения в биологически подобных подгруппах. Исходя из клинической потребности и признанной неадекватности существующей классификационной системы РЭ, предпринята попытка разработки классификации с учетом молекулярных особенностей опухолей.

Наиболее крупным молекулярным исследованием РЭ на сегодняшний день служит проект The Cancer Genome Atlas (TCGA), который включил комбинацию секвенирования всего генома, экзома, анализов MSI и числа копий генов [25]. Молекулярная информация легла в основу разделения 232 эндометриоидных и серозных эндометриальных РЭ на 4 молекулярно-генетических подтипа – POLE-ультрамутированный (POLEmut), MSI-гипермутированный (MSI-h), с низким числом копий генов (не имеющий специфического молекулярного профиля, NSMP) и высоким числом копий генов (серозноподобный, самый неблагоприятный подтип, несущий мутации ТР53, p53mut), – которые коррелируют с выживаемостью без прогрессирования. Привлекательность объективной молекулярной категоризации новых случаев РЭ в одну из 4 прогностических подгрупп стала очевидна, однако методология, применяемая в исследовании TCGA, была дорогостоящей, сложной и не подходила для более широкого клинического применения.

Микросателлитная нестабильность определялась с помощью панели, содержащей 5 поли-А-мононуклеотидных повторов (так называемой панели Bethesda) – BAT25 и BAT26, а также 3 динуклеотидных повтора – D2S123, D5S346 и D17S250. Позднее панель Bethesda объявлена «золотым стандартом» в определении MSI. Рекомендовано выделять 2 MSI-положительных фенотипа: с высоким (MSI-H, когда обнаружены нарушения по 2 и более маркерам) и низким (MSI-L, когда обнаружены нарушения по 1 маркеру) уровнями MSI.

A. Talhouk и J. McAlpine (2016 г.) постарались упростить последовательность необходимых для классифицирования опухоли исследований и предложили молекулярный анализ ProMisE [26] со следующей этапностью: иммуногистохимия (ИГХ) для определения экспрессии белков MMR, работа которой направлена на поиск несоответствий в молекуле ДНК и их устранение: MSH6 и PMS2. На этом этапе идентифицируют подгруппу MMR-D (дефицитную). Следующим этапом служит секвенирование гена POLE с целью обнаружения мутаций в экзонуклеазном домене. Если ген мутации экзонуклеазного домена POLE (EDM) мутирован (т.е. имеется патогенная мутация), опухоль будет классифицирована как POLE. Наконец, проводится ИГХ для оценки уровня экспрессии p53 (делят на дикий тип p53wt и мутантный p53abn соответственно). Под мутантным понимают наличие выраженной экспрессии (> 75%) как следствие миссенс-мутации или, напротив, полное отсутствие экспрессии р53 в ядрах всех клеток как проявление «нулевого» паттерна или нонсенс-мутаций, ошибок рамки считывания и др.

Экзомное секвенирование – наиболее достоверный метод в обнаружении мутации POLE, однако оно дорогостоящее, с связи с чем перспективно определение при помощи секвенирования по Сэнгеру и/или мультиплексной полимеразной цепной реакцией c анализом на наиболее часто встречающиеся мутации pPro286Arg, p. Val411Leu, pSer297Phe, p. Ala456Pro, p. Ser459Phe.

Применимость и адекватность молекулярной системы ProMisE подтверждена в ходе ретроспективного когортного исследования, включившего 93 пациентки, которым в качестве гормонального лечения АГЭ и РЭ ранней стадии вводили левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС) [27]. Наиболее клинически значимые особенности 4 молекулярных подтипов РЭ приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Особенности 4 молекулярных подтипов РЭ [26]

Table 1. Features of 4 molecular subtypes of endometrial cancer [26]

Подтип	POLE-мутированный	MMRd (MSI, MMR-дефицитный)	CN Low (p53 wt, неспецифический NSMP)	CN High (p53 Abn, p53-мутантный)
SCNA (изменение числа соматических копий)	Очень низкое	Низкое	Низкое	Высокое
Топ-5 наиболее распространенных генетических мутаций (%)	POLE (100)	PTEN (88)	PTEN (77)	TP53 (92)
	PTEN (94)	ARID1A (37)	PIK3CA (53)	PIK3CA (47)
	DMD (100)	PIK3CA (54)	CTNNB1 (52)	FBXW7 (22)
	CSMDI (100)	PIK3R1 (42)	ARID1A (42)	PPP2R1A (22)
	FAT4 (100)	RPL22 (37)	PIK3R1 (33)	PTEN (10)
Гистологическая характеристика	Эндометриоидный	Эндометриоидный	Эндометриоидный	Серозный
	Grade 3	Grade 3	Grade 1-2	Grade 3
	Морфология неоднозначна	Существенный LVSI (лимфоваскулярная инвазия)	Экспрессия ER/PR	LVSI (лимфоваскулярная инвазия)
Характерные клинические данные	Низкий ИМТ	Высокий ИМТ	Высокий ИМТ	Низкий ИМТ
	Ранняя стадия (IA/IB)	Синдром Линча		Поздняя стадия
Прогноз на ранних стадиях	Благоприятный	Промежуточный	Благоприятный, промежуточный	Неблагоприятный
Диагностические тесты	Методы секвенирования по Сэнгеру (Sanger sequencing) и секвенирования следующего поколения (Next-Generation Sequencing, NGS)	ИГХ на определение микросателлитной нестабильности (MMR-IHC, MSI), уровни экспрессии генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2	–	ИГХ P53, метод секвенирования следующего поколения (Next-Generation Sequencing, NGS)

Примечание. ИМТ – индекс массы тела.

 

Интеграция обновленной классификации FIGO от 2023 г., которая впервые наряду с традиционными «анатомическими» параметрами включила молекулярные характеристики опухоли, стала важнейшим изменением в рамках обновленных консенсусных рекомендаций Европейского общества онкогинекологов (European Congress on Gynaecological Oncology – ESGO), Европейского общества радиотерапевтов (European Society for Radiotherapy & Oncology – ESTRO) и Европейского общества патологов (European Society of Pathology – ESP) по диагностике и лечению РЭ [28]. Важным отличием от предыдущих консенсусных рекомендаций стало выделение двух специфических молекулярно-определенных стадий: IAm POLEmut (для стадий I-II с мутацией POLE) и IICm p53abn (для стадий I-II с аберрантным p53 и наличием какой-либо инвазии опухоли в миометрий), которые отражают различия в прогнозе для этих групп пациенток, основанные на результатах анализа TCGA и более поздних исследований. Рецептор-негативные и high-grade опухоли неспецифического подтипа отнесены к прогностически неблагоприятным, в связи с чем подходы к их лечению аналогичны таковым для p53-мутированного подтипа РЭ. Диагностический алгоритм определения молекулярного подтипа опухоли усложнился, включив дополнительный этап для типирования NSMP. Также экспертами представлена усовершенствованная система стратификации риска, согласно которой выделяется 4 категории риска: низкий (5-летний риск рецидива < 8%), промежуточный (8–14%), высокий промежуточный (15–24%), высокий (≥ 25%), а также «серая зона» – категория «неопределенного риска». Категория низкого риска, при которой возможно проведение гормонотерапии, включила пациенток с ранними стадиями РЭ и/или наиболее благоприятными молекулярными характеристиками: I-II стадия POLE-мутированных опухолей, IA и IC (но не IB!) стадии MMR-дефицитного и NSMP/ER+ подтипов.

Диагностика и кодирование АГЭ и РЭ

Окончательно верифицировать как предраковые состояния, так и РЭ позволяет патологоанатомическое исследование биопсийного материала эндометрия, полученного при диагностическом выскабливании полости матки под контролем гистероскопии. В сравнении с последним традиционное цитологическое исследование (ТЦИ) играет более скромную роль. В последнее время новообразования различных локализаций стали диагностировать с помощью жидкостного цитологического исследования (ЖЦИ), которое основано на приготовлении тонкослойных цитологических препаратов из материала, помещенного после забора в специальную среду. По сравнению с традиционными мазками на приготовление и последующий анализ подобных тонкослойных препаратов значительно меньшее влияние оказывает человеческий фактор, при этом тонкослойные препараты также могут быть использованы для ИГХ-исследования [29]. Кроме того, получение операционного материала для патологоанатомического исследования сопряжено с достаточно высоким хирургическим риском в определенных группах больных (в старческом возрасте, у пациенток с рубцом на матке, хроническим эндометритом и др.), анестезиологическим риском, существенно возрастающим при сопутствующей соматической патологии. Забор материала без предварительного расширения цервикального канала и последующей интравазации, как это выполняется для цитологических исследований, более безопасно. В связи с этим применение ЖЦИ, а также сочетанное применение ТЦИ и ЖЦИ может создавать новые возможности в диагностике патологии эндометрия.

При проведении аспирационно-цитологического исследования эндометрия у пациенток с АГЭ или РЭ обращают на себя внимание следующие изменения: образование сосочкоподобных структур, увеличение размера ядра по сравнению с размерами клетки, приближение ядер к апикальным поверхностям клеток, полиморфизм величины и формы клеток (рис. 3, 4).

 

Рис. 3. Аспират из полости матки. АГЭ. Сосочкоподобные структуры из клеток эндометрия. Увеличены размеры ядер, ядра смещены к апикальным поверхностям клеток. Окрашивание по Паппенгейму (модификация метода Мая–Грюнвальда–Гимзы), a – ×400, b – ×1000.

Fig. 3. Aspirate from the uterine cavity. EAH. Papillary-shaped structures from endometrial cells. The nuclei are enlarged and displaced to the apical surfaces of the cells. Pappenheim staining (modification of the May–Grünwald–Giemsa staining), a – ×400, b – ×1000.

 

Рис. 4. Аспират из полости матки. АГЭ, подозрение на рак. Гистологически АГЭ. Сосочкоподобные и рыхлые структуры из клеток эндометрия. Увеличены размеры ядер, ядра смещены к апикальным поверхностям клеток. Структура хроматина крупнозернистая. Окрашивание по Паппенгейму (модификация метода Мая–Грюнвальда–Гимзы), a – ×100, b–d – ×1000.

Fig. 4. Aspirate from the uterine cavity. EAH, suspected cancer. Histologically confirmed EAH. Papillary-shaped and loose structures from endometrial cells. The nuclei are enlarged and displaced to the apical surfaces of the cells. The chromatin structure is coarse-grained. Pappenheim staining (modification of the May–Grünwald–Giemsa staining), a – ×100, b–d – ×1000.

 

Сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии совместно с кафедрой клинической и лабораторной диагностики ФГБОУ ДПО РМАНПО разработана методика ЖЦИ эндометрия с использованием технологии BD SurePath^TM, при которой, в отличие от ТЦИ, биоматериал переносят на стекло не сразу: сначала его помещают в пробирку со специальной жидкой средой с консервирующим и стабилизирующим раствором, сохраняющим все свойства клеток. В лаборатории пробирки центрифугируют, чтобы «отмыть» биоматериал от примесей, после чего концентрат клеток помещают на стекло, окрашивают по Папаниколау и изучают под микроскопом (рис. 5).

 

Рис. 5. Аспират из полости матки. Цитологически: аденокарцинома эндометрия, подозрение на рак. Гистологически: серозная аденокарцинома эндометрия. Структуры из клеток эндометрия. Клетки нагромождаются друг на друга. Ядра разного размера, много увеличенных ядер. Структура хроматина крупнозернистая. SurePath BD. Окрашивание по Папаниколау, ×400.

Fig. 5. Aspirate from the uterine cavity. Cytologically confirmed endometrial adenocarcinoma, suspected cancer. Histologically confirmed endometrial serous adenocarcinoma. Structures from endometrial cells. The cells pile up on top of each other. Various nuclei sizes with many enlarged nuclei. The chromatin structure is coarse-grained. SurePath BD. Papanicolaou staining, ×400.

 

Определение значения цитологических методов исследования в диагностике неопухолевых поражений и опухолей эндометрия служило целью проспективного исследования, проведенного А.Е. Карповой и соавт. в 2022 г. [30]. Соскоб с поверхности эндометрия, полученный в ходе раздельного диагностического выскабливания или после гистерэктомии, получали с помощью цитощетки Cytobrush. Часть материала наносили на предметное стекло для ТЦИ, остальной материал помещали в контейнер (виалу) со средой для ЖЦИ (для приготовления препаратов методом ClearPrep). В цитологических препаратах при аденокарциноме также обнаруживали сосочкоподобные и вытянутые структуры из клеток с атипией (рис. 6).

 

Рис. 6. Соскоб с поверхности эндометрия. Цитологически и гистологически аденокарцинома эндометрия. Структуры из клеток эндометрия с выраженной атипией. Ядра крупные, разного размера, гиперхромные. ClearPrep. Окрашивание по Папаниколау, ×600.

Fig. 6. Scraping from the endometrium surface. Cytologically and histologically confirmed endometrial adenocarcinoma. Structures from endometrial cells with severe atypia. The nuclei are large, of different sizes, and hyperchromic. ClearPrep. Papanicolaou staining, ×600.

 

На основании результатов статистического анализа получены следующие данные об эффективности ТЦИ и ЖЦИ в диагностике гиперпластических процессов и РЭ [29]. Чувствительность и специфичность ТЦИ и ЖЦИ при гиперплазии эндометрия без атипии и гиперплазии с атипией/аденокарциноме эндометрия составили 100%, специфичность – 88% и 96% vs 94% и 96%, положительная прогностическая ценность – 77% и 87% vs 87% и 87%, отрицательная прогностическая ценность также равнялась 100%. Таким образом, ЖЦИ по всем параметрам не уступала либо превосходила ТЦИ.

Таким образом, продемонстрировано, что цитологическое исследование служит перспективным методом диагностики гиперпластических процессов и РЭ и может применяться как самостоятельный метод диагностики или в сочетании с ультразвуковым исследованием (УЗИ) с целью стратификации пациенток на амбулаторном этапе для определения дальнейшей тактики ведения.

Стоит отметить, что диагностика ЭИН/АГЭ по результатам пайпель-биопсии ненадежна ввиду малого объема получаемых тканей. Согласно А. Devic и соавт. (2015 г.), частота обнаружения ЭИН/АГЭ по пайпель-биопсии составляет 1,8% [31]. У 30–50% пациенток, которым по пайпель-биопсии диагностирована ЭИН/АГЭ, после гистерэктомии обнаруживаются участки роста аденокарциномы [32, 33].

Важнейшим вопросом является кодирование ЭИН/АГЭ. От кода N85.1 уже давно предложено отказаться, так как он подразумевает доброкачественный характер патологических изменений и, соответственно, несвойственен ЭИН/АГЭ. АГЭ обязательно должна кодироваться как D07.0/8380/2 [34].

Возможности и ограничения гормональной терапии АГЭ и ранних стадий РЭ

Терапия 1-й линии АГЭ и ранних стадий РЭ – гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией с лимфодиссекцией или без нее, что обеспечивает 5-летнюю выживаемость 93–99% [35].

Гормонотерапия ранних стадий РЭ сегодня уже не считается новаторской и революционной методикой, впервые она описана еще в исследовании R. Kistner от 1959 г. [36]. В основу выбора препаратов для гормональной терапии легла эффективность последней, т.е. обеспечение лечебного патоморфоза и сохранения функциональных свойств эндометрия, в том числе способности к имплантации. На сегодняшний день разработаны четкие критерии возможности назначения органосохраняющего лечения [14, 37], при этом схемы гормонотерапии весьма разнообразны. Наиболее встречающиеся схемы гормональной терапии по данным иностранной литературы и клинических/методических рекомендаций включают: непрерывный пероральный прием медроксипрогестерона ацетата в дозах 160–480 либо 250–500 мг/сут; установку ЛНГ-ВМС, подкожные инъекции агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 сут; пероральный прием гестагенов в сочетании с установкой ЛНГ-ВМС; пероральный прием гестагенов в сочетании с подкожными инъекциями аГнРГ. Согласно данным систематического обзора и метаанализа, включившего результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований, наиболее эффективная схема органосохраняющего лечения АГЭ и ранней стадии РЭ не определена [38].

Самый большой систематический обзор, направленный на оценку эффективности и безопасности гормонального лечения, выполнен I. Gallos и соавт. (2012 г.) и включил 34 исследования – всего 408 женщин с аденокарциномой эндометрия и 151 с АГЭ, которым была назначена консервативная терапия РЭ [39]. В ходе метаанализа выявлено, что показатели достижения ремиссии у пациенток этих групп имеют весьма обнадеживающие результаты (76% в группе аденокарциномы vs 86% в группе АГЭ). Показатели живорождения составили 28% в группе аденокарциномы и 26% в группе АГЭ соответственно. Женщины, которым проводились программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), достигали достоверно лучших результатов вне зависимости от диагноза. Тем не менее вызывает беспокойство высокая частота рецидивирования онкологического заболевания (41% в 1-й группе vs 26% во 2-й группе). Авторы зафиксировали 20 случаев возникновения рака яичников (3,6% наблюдаемых), 10 случаев прогрессирования заболевания, в 2 из которых выявлены отдаленные метастазы, что, разумеется, свидетельствует о потенциальных рисках органосохраняющей терапии. Авторы сообщили о 2 случаях летального исхода в наблюдаемых группах.

После этого обзора исследователи из Кореи J. Park и соавт. (2013 г.) опубликовали данные о 148 женщинах, которых лечили консервативно [40]. У 115 (77,7%) из них констатировали полный ответ на гормональное лечение, а у 35 (30,4%) пациенток возник рецидив заболевания в течение 66 мес; 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 68%. Тем не менее 33 (22,3%) пациенткам, у которых так и не зарегистрировано лечебного патоморфоза, проведено оперативное лечение. Ни у одной пациентки, получавшей гормональную терапию, даже в случаях рецидива заболевания, не отмечено прогрессирования последнего более чем до стадии IA. Единственный фактор, достоверно снижавший эффективность подобной терапии и повышавший риск рецидивирования, – индекс массы тела выше 25 кг/м². Примечательно, что в группе пациенток, у которых наступила клиническая беременность после органосохраняющего лечения, отмечена более низкая частота рецидивирования. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой безопасности и эффективности гормонального лечения в группе женщин с ранней стадией РЭ при условии строгого динамического мониторинга состояния эндометрия по данным УЗИ [40] и необходимости настоятельно рекомендовать радикальное хирургическое лечение при недостижении полного ответа на терапию. При наступлении ремиссии после органосохраняющего лечения следует рекомендовать применение программ ВРТ, чтобы повысить шансы реализации репродуктивной функции в кратчайшие сроки. Максимально быстрое использование программ ВРТ позволяет избежать длительного эстрогенного воздействия – основного фактора риска повторного рецидивирования.

Важный этап в процессе принятия решения о целесообразности назначения гормонотерапии при ранних стадиях РЭ – определение молекулярного подтипа опухоли, в значительной степени детерминирующего прогноз. Так, согласно систематическому обзору и метаанализу данных 363 пациенток, опубликованному в 2024 г., наилучший ответ на гормональное лечение демонстрирует подтип NSMP [41]. При POLE-ультрамутированном подтипе РЭ продемонстрирована высокая эффективность применения в качестве органосохраняющего лечения ЛНГ-ВМС [27]. T. Zhang и соавт. (2024 г.) провели систематический обзор и метаанализ, который включил 10 ретроспективных исследований, направленных на оценку эффективности органосохраняющего лечения у подтипа MSI-H/MMRd АГЭ и РЭ [42]. Длительность наблюдения варьировала от 3 до 164 мес. После гормонального лечения 61,8% пациенток достигли полной ремиссии, а у 41,2% произошел рецидив. У 12 пациенток выявлены мутации зародышевой линии при синдроме Линча, у 9 из них (75%) достигнута полная ремиссия, у 7 (77,8%) произошел рецидив. Таким образом, подтип MSI-H/MMRd АГЭ и РЭ ассоциирован с низким уровнем ремиссий и высоким уровнем рецидивов, в связи с чем следует прибегать к такому варианту терапии лишь в крайних случаях. Ввиду вышеизложенного как с целью оценки предполагаемой эффективности консервативной терапии, так и с целью выявления когорты пациенток с высокой вероятностью наличия синдрома Линча всем пациенткам с РЭ необходимо проводить ИГХ-исследование на определение микросателлитной нестабильности (MMR-d-подтипа опухоли). При обнаружении положительного MMR-d-статуса опухоли рекомендуется генетическое консультирование, при подтверждении синдрома Линча – определение целесообразности назначения гормонотерапии в связи с потенциально худшим ответом. По этой же причине проведение сохраняющей фертильность терапии РЭ пациенткам с аберрантной экспрессией р53 нецелесообразно [43].

Оценка лекарственного патоморфоза

Данные приведенных исследований подтверждают, что в подавляющем большинстве случаев по результатам самостоятельной гормонотерапии АГЭ и РЭ достигается состояние лечебного патоморфоза в эндометрии, определяемого как типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения [44], что свидетельствует о ремиссии заболевания.

Согласно классификациям D. Wheeler и соавт. (2007 г.) [45] и H. Chen и соавт. (2020 г.) [46] ответ на лечение в полученных при контрольном диагностическом выскабливании образцах эндометрия можно подразделить:

1. на полный ответ, т.е. эндометрий в фазе пролиферации, секреции или в состоянии атрофии в отсутствие фокусов гиперплазии или атипии;
2. частичный ответ, определяемый как гистологический регресс заболевания с децидуальными изменениями эндометрия;
3. стабильное течение заболевания, определяемое как сохранение фокусов ЭИН или АГЭ как в исходном, так и в контрольном образцах;
4. прогрессирование заболевания – переход АГЭ, диагностированной в исходном материале, в ЭИН при контрольном исследовании либо утяжеление степени последней с распространением на большую долю толщи эндометрия;
5. рецидив заболевания – выявление фокусов АГЭ или РЭ при динамическом наблюдении после получения полного гистологического ответа на гормональную терапию.

Обновленные отечественные клинические рекомендации

Согласно действующим клиническим рекомендациям при выявлении АГЭ у пациенток репродуктивного возраста с настойчивым желанием сохранить фертильность и категорическом отказе от гистерэктомии рекомендовано лечение с установкой ЛНГ-ВМС [47]. Молодым пациенткам с начальным (неинвазивным) высокодифференцированным РЭ рекомендовано назначение органосохраняющего лечения в объеме установки ЛНГ-ВМС на срок не менее 6 мес с/без внутримышечными инъекциями препаратов из группы агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, медроксипрогестерона в дозе 400–600 мг/сут с последующей реализацией репродуктивных планов и профилактической гистерэктомией [48]. Оценка ответа на гормонотерапию должна проводиться спустя 3 и 6 мес от начала лечения путем гистологического исследования эндометрия и раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии соответственно.

Заключение

Раннее выявление и эффективное органосохраняющее лечение АГЭ и ранних стадий РЭ в условиях демографического кризиса – важнейшие стратегии сохранения и реализации репродуктивного потенциала. Значительные усовершенствования классифицирования и диагностики с разработкой новой методики ЖЦИ в сочетании с УЗИ позволяют четко стратифицировать пациенток на амбулаторном этапе для определения дальнейшей тактики ведения, при этом пероральный прием прогестинов или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, установка ЛНГ-ВМС изолированно или в различных комбинациях считается оправданной альтернативой радикальному хирургическому лечению у пациенток с АГЭ или ранними стадиями РЭ с минимальной (до 2 мм) инвазией в миометрий по данным УЗИ экспертного уровня или магнитно-резонансной томографии при нереализованных репродуктивных планах. С целью определения целесообразности сохраняющего фертильность лечения у пациенток с ранними стадиями РЭ следует определять молекулярный подтип опухоли ввиду наличия корреляции последнего с частотой полного лекарственного патоморфоза, при достижении которого необходимо рекомендовать скорейшую реализацию репродуктивных планов под контролем акушера-гинеколога и репродуктолога.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Natalia M. Podzolkova

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8991-1369

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey A. Karpov

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5142-1302
SPIN-code: 9877-4166

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergey S. Lebedev

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5366-1281
SPIN-code: 2736-0683

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Roman E. Kuznetsov

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1061-4271

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia V. Denisova

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1753-0537

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir A. Alimov

Botkin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6423-3917
SPIN-code: 6262-0720

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey M. Danilov

Botkin City Clinical Hospital

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-1292-2807

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Nikita P. Chizhikov

Botkin City Clinical Hospital

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0584-8657

Department Head

Russian Federation, Moscow

Evgenij I. Zakurdaev

Botkin City Clinical Hospital

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8613-9609
SPIN-code: 2404-1579

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Larisa G. Sozaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: sozaewa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1793-5684
SPIN-code: 5452-8168

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Olga L. Glazkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9324-2866

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Asel E. Karpova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: aselique@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3415-8183
SPIN-code: 7732-7663

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Irina P. Shabalova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7838-6279
SPIN-code: 7390-0085

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Karine T. Kasoyan

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8113-5251

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files