A modern view of fertility preservation in patients with atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. A review

Full Text

Введение

Традиционным подходом к лечению атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и начальных стадий рака эндометрия (РЭ) является радикальный хирургический метод, включающий пангистерэктомию с/без лимфаденэктомии [1], с показателями выживаемости более 90%. Тем не менее в репродуктивном возрасте консервативная гормональная органосохраняющая терапия, предложенная еще в середине прошлого века, на сегодняшний день также показывает высокую эффективность. Так, согласно результатам систематического обзора 25 исследований, охвативших 445 пациенток, общий показатель полного ответа на гормональную терапию составил 82,4% [2]. В другом проспективном когортном исследовании показатель частоты полной ремиссии при лечении АГЭ и ранней стадии РЭ приемом гестагенов внутрь составил 92,6% со средним временем достижения полного ответа по результатам гистологического исследования 7,47 ± 2,91 мес, однако выборка исследования оказалась невелика (всего 41 пациентка) [3]. Комбинированные подходы к лечению АГЭ и ранних стадий РЭ также продемонстрировали многообещающие результаты: частота полного ответа при сочетанном назначении агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) с летрозолом или установкой внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) в когорте 179 пациенток равнялась 94,4% (96,7% для АГЭ и 93,3% – для РЭ) [4].

Ввиду тенденции к откладыванию материнства на поздний репродуктивный период и пребывания страны в состоянии демографического кризиса методики, сохраняющие пациенткам фертильность, становятся все более актуальными, при этом в настоящее время предлагаются как фармакологические, так и нефармакологические варианты терапии. По данным литературы, при АГЭ и РЭ ранней стадии среди лекарственных препаратов лидируют применяемый внутрь медроксипрогестерона ацетат (МПА) и мегестрола ацетат (МА), вводимый посредством внутримышечных инъекций, за ними следуют аГнРГ, ЛНГ-ВМС, а также комбинация метформина и прогестина. Сегодня можно выделить 5 основных схем органосохраняющей гормональной терапии:

1. непрерывный пероральный прием МПА в дозах 160–480 либо 250–500 мг в день;
2. установка ЛНГ-ВМС;
3. подкожные инъекции аГнРГ в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней;
4. пероральный прием гестагенов в сочетании с установкой ЛНГ-ВМС;
5. пероральный прием гестагенов в сочетании с подкожными инъекциями аГнРГ.

Не так давно подтверждена высокая клиническая эффективность гистероскопической резекции очага РЭ с последующей гормональной терапией, а также бариатрической хирургии в рамках стратегии снижения массы тела.

Согласно клиническим рекомендациям Европейского медицинского онкологического общества от 2017 г. [5] и Национальной онкологической сети (США) от 2018 г. [6] необходимыми для назначения органосохраняющей гормональной терапии АГЭ и РЭ служат следующие критерии: гистологически подтвержденный эндометриоидный тип эндометриальной аденокарциномы; высокая степень дифференцировки клеток опухоли; отсутствие инвазии в миометрий по данным ультразвукового исследования (УЗИ) экспертного уровня или магнитно-резонансной томографии; отсутствие клинических проявлений экстрагенитального распространения опухолевого процесса; настойчивое желание пациентки сохранить фертильность; возраст менее 40 лет (желательно); отсутствие противопоказаний к назначению гормональной терапии; подписанное информированное согласие с указанием нестандартности данного подхода к лечению АГЭ и РЭ, сопряженного с более высоким риском рецидива заболевания [7]. Для оценки инвазии опухоли в миометрий предпочтительно проведение магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием, точность которого выше, чем у трансвагинального УЗИ.

Результаты недавних исследований

В метаанализе от 2017 г., включившем 325 пациенток, проводилось сравнение между эффективностью лечения ЛНГ-ВМС и пероральным МПА у пациенток с ГЭ [8]. Авторы пришли к выводу, что лечение ЛНГ-ВМС имело более высокую скорость достижения лечебного эффекта, чем циклическое назначение МПА у пациенток без ожирения, но такую же скорость достижения терапевтического эффекта среди женщин, страдающих ожирением. Позднее другая исследовательская группа заключила, что у пациенток с ожирением являются предпочтительными аГнРГ в сочетании с ЛНГ-ВМС или пероральными ингибиторами ароматазы [9].

С целью оценки эффективности терапии, предусматривающей введение ЛНГ-ВМС у пациенток ГЭ с атипией и без нее и ранних стадий РЭ, М. Tao и соавт. на основании публикаций в базах данных PubMed, EMBASE, Web of Science и библиотеке Cochrane по состоянию на 22 апреля 2024 г. провели сетевой метаанализ, включивший 28 исследований с участием 3752 пациенток. Результаты показали, что изолированное применение ЛНГ-ВМС служит эффективной терапией АГЭ и РЭ на ранней стадии [10].

Статистической обзор и метаанализ результатов 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) применения ЛНГ-ВМС, оральных прогестинов, плацебо и хирургического лечения ГЭ с/без атипии показали, что ЛНГ-ВМС обеспечивает большую частоту регресса ГЭ в сравнении с оральными прогестинами при краткосрочном (до 6 мес) наблюдении (от 85 до 92 и 72% соответственно, отношение шансов – ОШ 2,94, 95% доверительный интервал – ДИ 2,10–4,13; I² = 0%; 10 РКИ, 1108 участников; доказательства среднего качества) [11]. Углубленный анализ результатов исследований показал, что применение ЛНГ-ВМС ассоциировано с меньшим количеством гистерэктомий (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,15–0,46; I² = 19%; 4 РКИ, 452 участницы; доказательства низкого качества), отказов от лечения из-за побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием (ОШ 0,41, 95% ДИ 0,12–1,35; I² = 0%; 4 РКИ, 360 участниц; доказательства низкого качества), и повышением удовлетворенности пациенток лечением (ОШ 5,28, 95% ДИ 2,51–11,10; I² = 0%; 2 РКИ, 202 участницы; доказательства очень низкого качества) в сравнении с применением оральных прогестинов. Что касается побочных эффектов, на фоне введения ЛНГ-ВМС чаще отмечались кровотечения/кровянистые выделения из половых путей (ОШ 2,13, 95% ДИ 1,33–3,43; I² = 78%; 3 РКИ, 428 участниц), реже развивалась тошнота (ОШ 0,52, 95% ДИ 0,28–0,95; I² = 0%; 3 РКИ, 428 участниц), чем при приеме оральных гестагенов.

Небольшое проспективное когортное исследование проведено на базе больницы охраны здоровья матери и ребенка провинции Хунань (Китай) [12]. Оно включило 56 пациенток с АГЭ и 47 пациенток с РЭ ранней стадии, составивших 2 группы:

1. ЛНГ-ВМС;
2. ЛНГ-ВМС + оральный гестаген (МПА с дозировкой 2 мг по 10 мг/сут с 5-го дня менструального цикла в течение 22 дней на 6 мес).

Эффективность лечения в группе комплексной терапии оказалась достоверно выше, чем у пациенток с ЛНГ-ВМС (р < 0,05). Толщина эндометрия через 6 мес терапии, а также частота побочных эффектов также являлись достоверно ниже в группе комплексного лечения (р < 0,05). У пациенток с РЭ ранней стадии в группе комплексной терапии оказался значительно выше уровень фертильности (55% в сравнении с 20% в группе изолированного лечения ЛНГ-ВМС).

Отечественное проспективное когортное исследование, проведенное в 2021 г., направлено на сравнительную оценку эффективности лечения ЛНГ-ВМС, аГнРГ или высокими дозами МПА, принимаемого внутрь, по отдельности и в комбинациях у пациенток с АГЭ и РЭ ранней стадии [13]. Всего 418 пациенток с АГЭ (n = 228) и ранней стадией РЭ (n = 190) в возрасте 19–46 лет получали гормонотерапию. Общая частота полной ремиссии составила 96% у пациенток с АГЭ и 88% – у пациенток с РЭ (р < 0,001). Лишь изолированная терапия АГЭ МПА уступала другим (МПА, ЛНГ-ВМС + контрольный кюретаж через 3 и 6 мес, ЛНГ-ВМС + аГнРГ, ЛНГ-ВМС + 3 контрольных кюретажа) по эффективности (частота полной ремиссии 87% и р = 0,009; 98%, 95%, 100% соответственно; p > 0,05). Из четырех схем гормонального лечения, используемых при РЭ, схема ЛНГ-ВМС + аГнРГ + 3 контрольных кюретажа превосходила остальные (частота полной ремиссии 96%; р = 0,026), где выполнены 2 контрольных кюретажа или назначен пероральный МПА. Медиана наблюдения за 339 пациентками составила 33 мес, 68% (n = 232) желали забеременеть, 38% (n = 89) из них использовали вспомогательные репродуктивные технологии. Частота рождаемости составила 42% (n = 97), частота рецидивов – 26% (50/196) в группе АГЭ и 36% (51/143) – в группе РЭ (p = 0,05). Таким образом, гормональная терапия АГЭ и ранней стадии РЭ путем введения ЛНГ-ВМС превосходила другие схемы, включая МПА, однако по-прежнему имелся высокий риск рецидива. Показатели беременности после лечения оказались удовлетворительными и могут быть улучшены путем более широкого применения программ вспомогательных репродуктивных технологий, безопасность которых не вызывает сомнений.

В ходе ретроспективного анализа данных 79 пациенток, получавших внутрь высокие дозы МПА по поводу АГЭ и РЭ ранней стадии, полный ответ отмечен в 91,1% случаев. Медианное время его достижения составило 26,0 и 40,0 нед для пациентов с АЭГ и РЭ G1 соответственно. Важно отметить, что 27 (39,7%) пациенток достигли полного ответа более чем через 6 мес лечения, 8 (11,8%) – более чем через год лечения. Частота рецидивов составила 52,9% для АГЭ и 64,7% – для РЭ G1 [14]. Систематический обзор S. Piatek и соавт. предполагает более высокую эффективность протокола с высокими дозами прогестинов [15]. В качестве монотерапии рекомендуемые дозы для МА составляют 160–320 мг в день, а для МПА – 400–600 мг в день [1].

В ходе метаанализа от 2020 г., в котором сравнивался изолированный прием МА и в сочетании с метформином при АГЭ и РЭ ранней стадии (n = 150), показано, что их сочетанный прием сопровождался более высокой частотой ремиссий (34,3% против 20,7%, ОШ 2,0, 95% ДИ 0,89–4,51; p = 0,09) [16].

Согласно данным более свежего РКИ, результаты которого опубликованы в 2024 г., медианное время до наступления ремиссии в группах МА + метформин и МА отдельно составило 6,3 (3,5, 8,3) и 6,8 (4,0, 9,3) мес соответственно (p = 0,193) с 2-летней кумулятивной частотой ремиссии 98,6 и 98,5% соответственно (p = 0,879). Долгосрочные результаты наблюдения свидетельствуют об отсутствии существенной разницы во времени достижения полной ремиссии и безрецидивной выживаемости между данными двумя вариантами консервативного лечения пациенток с АГЭ и РЭ ранней стадии [17].

Современные литературные данные свидетельствуют, что комбинированное лечение, включающее гистероскопическую резекцию с последующим пероральным приемом прогестинов, применением ЛНГ-ВМС или аГнРГ, по-видимому, является эффективной альтернативой традиционному сохраняющему фертильность лечению у молодых женщин с эндометриоидной карциномой эндометрия и АГЭ [18]. Показано, что оно позволяет достоверно определить стадию опухоли и степень инвазии в миометрий, а также провести оптимальную циторедукцию, повышая терапевтический эффект применяемых следующим этапом прогестинов [19].

I. Mazzon и соавт. в 2005 г. впервые описали трехэтапную гистероскопическую резекцию очаговой эндометриоидной карциномы эндометрия, состоящую из резекции опухолевого очага (I этап), эндометрия, прилегающего к очагу (4–5 мм кнаружи; II этап), и миометрия, лежащего под очагом (3–4 мм; III этап). При подтверждении диагноза эндометриальной карциномы 1-й степени (G1) без инвазии в миометрий по данным гистологического исследования назначалась медикаментозная терапия МА (160 мг в день) в течение 6 мес [20].

В 2019 г. P. Giampaolino и соавт. описали комбинированное лечение, подразумевавшее два варианта хирургического вмешательства в зависимости от диагноза ранней эндометриальной карциномы либо гиперплазии эндометрия с атипией. Пациенткам с диагнозом ранней эндометриальной карциномы выполнялась гистероскопическая резекция по трехэтапной методике I. Mazzon и соавт. от 2005 г., которая дополнялась несколькими биопсиями эндометрия в случайных участках; после гистологического подтверждения диагноза (ранняя эндометриальная карцинома G1 в резецированном очаге, при этом окружающий эндометрий и подлежащий миометрий интактны) вводилась ЛНГ-ВМС. При диагностике гиперплазии эндометрия хирургическое лечение состояло из поверхностной резекции эндометрия с сохранением базального слоя, ЛНГ-ВМС вводилась сразу после процедуры [21].

При появлении первых данных об использовании гистерорезектоскопии у пациенток с РЭ ранней стадии возникли споры о безопасности данной процедуры при наличии неопластического процесса ввиду риска распространения опухолевых клеток в брюшную полость под давлением жидкости, нагнетаемой в полость матки во время данной процедуры. Так, результаты систематического обзора и метаанализа, проведенного N. Polyzos и соавт. в 2010 г. и включившего 1015 пациенток с РЭ и предоперационной диагностической гистероскопией и без нее, продемонстрировали значительно более высокую частоту выявления атипических клеток при цитологическом исследовании перитонеальной жидкости, что свидетельствовало о прогрессировании опухолевого процесса (ОШ 1,78, 95% ДИ 1,13–2,79; p = 0,013) при использовании гистероскопии у пациенток с РЭ [22]. Риск диссеминации оказался достоверно выше при использовании изотонического раствора хлорида натрия и достижении давления при инсуффляции 100 мм рт. ст. и выше. Согласно более ранним данным риск диссеминации опухолевых клеток в брюшную полость отсутствовал при давлении в полости матки в ходе перфузии жидкости < 70 мм рт. ст. [23]. Однако в ходе более крупного систематического обзора от 2011 г., включившего 2944 пациентки, Y. Chang и соавт. не обнаружили статистически значимой корреляции между внутриматочным давлением при инсуффляции жидкости в ходе предоперационной гистероскопии и выявлением атипических клеток в перитонеальной жидкости [24]. Они также пришли к выводу, что предоперационная гистероскопия не влияет на прогноз. Таким образом, важнейшим фактором риска распространения опухолевого процесса при гистероскопии (гистерорезектоскопии) служит давление потока жидкости, поддержание которого на уровне < 70 мм рт. ст. обеспечивает минимизацию риска экстравазации жидкости и распространения опухолевых клеток. Следовательно, для безопасного проведения процедуры следует использовать наименьшее давление, обеспечивающее адекватное растяжение стенок полости матки [25].

Целью консервативного лечения является получение полного ответа – отрицательных результатов гистологического исследования. Суммарные показатели полного ответа после консервативного лечения с предшествующим гистероскопическим иссечением очага опухоли или без него при ранней стадии низкодифференцированной эндометриальной карциномы высоки и составляют от 75 до 79,4% [26, 27]. Значительно более высокие показатели полного ответа достигаются при сочетании гистероскопической резекции с последующим лечением прогестином, либо пероральным, либо в составе ЛНГ-ВМС, которые варьируются от 90 до 95,3%. Высокие дозы пероральных прогестинов показали полную частоту ответа от 76,3 до 77,7%, а ЛНГ-ВМС в сочетании с пероральными прогестинами – от 71,3 до 72,9% [2, 18, 27, 28].

Пациентки, получавшие пероральные прогестины, имеют более высокие показатели беременности и родов живым плодом, чем те, которым произведена лишь установка ЛНГ-ВМС. Так, в ходе метаанализа и систематического обзора, включившего 28 исследований и 1038 пациенток, показатель беременности в группе, получавшей пероральные прогестины, составил 34%, а показатель родов живым плодом – 20% [29]. В группах ЛНГ-ВМС и ЛНГ-ВМС + пероральный прогестин показатели беременности составили 18 и 40% соответственно, а показатели живорождений – 14 и 35% соответственно. Обнаружено, что комбинированное лечение с гистероскопической резекцией и последующей гормональной терапией позволяло достичь более высоких показателей живорождения, чем при использовании только перорального прогестагена [30].

Метаанализ от 2018 г. показал, что гистероскопическая резекция с последующей терапией прогестином сопровождалась полным ответом и частотой рецидивов 95,3% (95% ДИ 87,8–100%) и 14,1% (95% ДИ 7,1–26,1%) соответственно [28].

В ходе ретроспективного исследования от 2024 г., включившего 124 пациентки, сделаны следующие выводы: изолированный прием перорального прогестина сопровождался более быстрым достижением полного ответа на терапию, чем изолированное использование ЛНГ-ВМС, в то время как изолированное использование ЛНГ-ВМС в сравнении с изолированным использованием перорального прогестина ассоциировано с более низкой частотой рецидивов. Сочетанное назначение ЛНГ-ВМС и орального прогестина не имело преимуществ в отношении частоты полного ответа на терапию и рецидивов [31].

Данные метаанализа от 2024 г., сравнивающего эффективность ЛНГ-ВМС (n = 365) и оральных прогестинов (n = 459), показали, что частота полного ответа в течение 12 мес терапии составила 82% (95% ДИ 69–91%) после лечения пероральным прогестином и 95% (95% ДИ 81–99%) – после лечения ЛНГ-ВМС, после удаления выбросов – 86% (95% ДИ 75–92%) и 96% (95% ДИ 91–99%) соответственно [32]. Объединенный показатель наступления беременности составил 50% (95% ДИ 35–65%) для группы приема внутрь прогестина и 35% (95% ДИ 23–49%) – после лечения с использованием ЛНГ-ВМС. Эти данные подтверждают невозможность рекомендовать один из вариантов лечения как предпочтительный.

В ходе более крупного метаанализа от 2024 г., включившего 35 наблюдательных исследований (624 пациентки) подтверждено, что гистероскопическая резекция с последующей терапией прогестином сопровождается наибольшей частотой родов живым плодом (22%; 95% ДИ 7,0–38%) и ремиссий (84%; 95% ДИ 68–100%) с относительно низкими показателями рецидива (9,3%; 95% ДИ 0,0–18%). Изолированное применение оральных прогестинов ассоциировано с более низкими показателями живорождений (19%; 95% ДИ 13–25%) и ремиссии (77%; 95% ДИ 69–84%), но сопровождается самыми высокими показателями рецидива – 28% (95% ДИ 17–39%). При изолированном применении ЛНГ-ВМС отмечается наименьшая частота родов живым плодом (14%; 95% ДИ 4,0–23%) и ремиссий (72%; 95% ДИ 50–94%), но при этом – самые низкие показатели рецидива (2,1%; 95% ДИ 0,0–5,9%) [33].

Таким образом, комбинированный подход, состоящий из гистероскопической резекции опухоли с последующим применением пероральных прогестинов и/или ЛНГ-ВМС, служит наиболее эффективным методом лечения, сохраняющим фертильность, с точки зрения частоты как полного ответа, так и родов живым плодом по сравнению с другими вариантами лечения (уровень доказательности II, степень B согласно клиническим рекомендациям по лечению карциномы эндометрия), направленным на сохранение фертильности, разработанным совместно экспертами европейских обществ онкогинекологии, репродукции человека и эмбриологии, гинекологической эндоскопии [34].

Следует учитывать, что на чувствительность к любому варианту органосохраняющего лечения влияет ряд индивидуальных генетических особенностей, которые активно исследуются в рамках фармакогенетики – раздела клинической фармакологии, изучающей различные полиморфизмы генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, которые опосредованно могут повышать или ослаблять силу лекарственных взаимодействий.

Фармакогенетика препаратов, применяемых в рамках гормонотерапии

Индивидуальная генетически обусловленная чувствительность к ЛНГ изучена недостаточно. Из инструкции по медицинскому применению ЛНГ-ВМС известно, что ЛНГ метаболизируется путем восстановления Δ4-3-оксо-группы и гидроксилирования в позициях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгированием. При этом фермент CYP3A4, принимающий участие в окислительном метаболизме ЛНГ, вероятно, менее значим для биотрансформации, чем процессы восстановления и конъюгирования, что подтверждено в исследовании чилийских авторов [35]. Авторы не обнаружили статистически значимой связи между фармакокинетическими параметрами и изученными полиморфизмами гена CYP3A4/5.

В полноэкзомном ассоциативном исследовании изучали генетические маркеры, связанные с нежелательными реакциями (НР) ЛНГ [36]. В исследование включены 104 пациентки, из них 52 женщины основной группы, у которых развились НР, и 52 пациентки контрольной группы. Для полноэкзомного секвенирования отобраны 7 пациенток основной группы и 8 контрольной. Проанализировано 13 однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с сигнальным путем, опосредованным интегрином, и пролиферацией клеток, использовалась платформа MassARRAY. При анализе 49 случаев основной группы и 52 контрольных пациенток обнаружено два значимых варианта с точки зрения развития НР при применении ЛНГ – rs7255721 гена ADAMTS10 и rs1042522 гена TP53.

В отличие от ЛНГ-ВМС МПА при приеме внутрь обладает более низкой биодоступностью из-за интенсивного метаболизма, однако как его биотрансформация, так и фармакогенетические биомаркеры ответа изучены недостаточно. Цитохромы P450, участвующие в метаболизме МПА, идентифицированы с использованием микросом печени человека и рекомбинантных цитохромов человека [37]. Из 12 исследованных рекомбинантных цитохромов, включая CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5, только CYP3A4 продемонстрировал метаболическую активность в его отношении. Кроме того, при изучении метаболитов I фазы биотрансформации МПА получены данные о трех основных метаболитах, образующихся путем гидроксилирования преимущественно под действием CYP3A4 [38]. При исследовании межлекарственных взаимодействий среди женщин с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, которые получали антиретровирусную терапию на основе эфавиренза и рифампицина в сочетании с изониазидом, метаболизм МПА не отличался у медленных метаболизаторов по CYP2B6 по сравнению с нормальными метаболизаторами по CYP2B6, так же как и у медленных ацетиляторов по NAT2 в сравнении с быстрыми ацетиляторами [39]. Следовательно, не получено связи между фенотипом по CYP2B6 и фармакокинетическими параметрами МПА.

Таким образом, наиболее вероятными маркерами для прогнозирования эффективности и безопасности терапии ЛНГ и МПА остаются полиморфизмы генов CYP3A4/5, при этом перспективным направлением являются поиск новых генетических факторов ответа на ЛНГ и МПА и их дальнейшая валидация в проспективных исследованиях.

В отношении трипторелина, синтетического аналога природного ГнРГ, ингибирующего секрецию гонадотропинов, известно, что он метаболизируется локально в тканях с образованием C-концевых фрагментов, вероятно, без участия ферментов системы цитохрома P450 и выводится печенью и почками [40]. На данный момент метаболиты трипторелина не идентифицированы [41] и нет доказательств того, что трипторелин является субстратом или ингибитором ферментов цитохрома P450, поэтому взаимодействие с другими лекарственными препаратами на уровне данной ферментной системы маловероятно.

Длительность гормонотерапии и последующее наблюдение

Согласно действующим клиническим рекомендациям как Российского общества акушерства и гинекологии, так и зарубежных сообществ в качестве контроля гормонотерапии рекомендуется выскабливание полости матки (прицельная биопсия эндометрия) под гистероскопическим контролем спустя 3–4 и 6 мес после начала терапии. При недостижении лечебного патоморфоза спустя 6 мес показано хирургическое вмешательство в полном объеме [1]. При частичном гистологическом ответе возможно продолжение лечения в течение 3–6 мес [42]. При полном ответе на терапию и желании пациентки отложить беременность после завершения курса назначение поддерживающей терапии гестагенами (пероральными формами или установкой ЛНГ-ВМС) ассоциировано со снижением риск рецидива [1]. Аналогичным образом препятствует развитию рецидива назначение поддерживающей гормонотерапии после родов при планировании последующих беременностей [13]. При этом необходимо строгое динамическое наблюдение пациентки врачом-акушером-гинекологом/онкологом с назначением контрольных трансвагинальных УЗИ каждые 6 мес. Показаниями к выскабливанию полости матки под контролем гистероскопии после окончания гормонотерапии служат лишь аномальные маточные кровотечения либо обнаружение патологии эндометрия при УЗИ.

Согласно результатам систематического обзора от 2023 г., включившего 365 пациенток, 270 из которых назначена повторная терапия прогестинами (в большинстве – 94,5% случаев – МПА или МА), а 95 – проведена гистерэктомия, повторный курс гормонотерапии сопровождался высокой частотой полного ответа – у 219 (81,1%) пациенток – с кумулятивной его частотой через 3, 6 и 9 мес лечения 22,8, 51,7 и 82,6% соответственно [43]. Тем не менее повторное лечение прогестинами ассоциировано с довольно высоким риском рецидива заболевания (ОШ 6,78, 95% ДИ 1,99–23,10), что свидетельствует о необходимости тщательного мониторинга состояния эндометрия данной когорты пациенток. Пятьдесят одна (14,0%) пациентка после рецидива забеременела.

Заключение

В настоящее время не существует единого протокола, сохраняющего фертильность, лечения АГЭ и ранней стадии РЭ. Из возможных вариантов органосохраняющей терапии наиболее распространен пероральный прием гестагенов, доказавший свою эффективность, однако побочные эффекты при системном воздействии служат фактором, снижающим комплаенс пациенток. Снизить частоту нежелательных системных эффектов позволяет применение ЛНГ-ВМС изолированно либо в сочетании с пероральными гестагенами, аГнРГ или метформином, ассоциированное с низкой частотой рецидивов. С целью определения целесообразности сохраняющего фертильность лечения у пациенток с ранней стадией РЭ следует определять молекулярный подтип последнего ввиду наличия корреляции между ним и частотой достижения полного лекарственного патоморфоза. Необходимым дополнением гормонотерапии служит гистерорезектоскопия, обеспечивающая визуализацию с получением надлежащего образца операционного материала – биоптата эндометрия и удалением очага опухоли при наличии последнего. Наиболее перспективными маркерами для прогнозирования эффективности и безопасности терапии ЛНГ и МПА являются полиморфизмы генов CYP3A4/5. Окончание курса гормонотерапии должно сопровождаться назначением поддерживающего лечения в случае дальнейшего откладывания реализации репродуктивной функции с тщательным динамическим наблюдением. В случае рецидива возможно назначение повторного курса органосохраняющего лечения. При недостижении полного ответа спустя 6 мес терапии следует рассмотреть смену тактики на хирургическую. Для определения наиболее эффективного варианта гормонотерапии требуются дальнейшие исследования.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Н.М. Подзолкова – концептуализация; Ю.В. Денисова – написание (первоначальный вариант); А.А. Карпов, С.С. Лебедев, Р.Э. Кузнецов, Д.А. Сычев, Н.П. Денисенко, С.Н. Тучкова, В.А. Алимов, А.М. Данилов, Н.Ю. Огурцова, Н.П. Чижиков, Е.И. Закурдаев – написание (рецензирование и редактирование).

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. N.M. Podzolkova – conceptualization; Yu.V. Denisova – writing (original draft preparation); A.А. Karpov, S.S. Lebedev, R.E. Kuznetsov, D.A. Sychev, N.P. Denisenko, S.N. Tuchkova, V.А. Alimov, А.М. Danilov, N.Yu. Ogurtsova, N.P. Chizhikov, Е.I. Zakurdaev – writing (review & editing).

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Natalia M. Podzolkova

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8991-1369

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey A. Karpov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5142-1302
SPIN-code: 9877-4166

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergey S. Lebedev

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5366-1281
SPIN-code: 2736-0683

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Roman E. Kuznetsov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: r.e.kuznetsov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1061-4271

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia V. Denisova

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1753-0537

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Dmitry A. Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-code: 4525-7556

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Prof. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia P. Denisenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
SPIN-code: 5883-6249

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Svetlana N. Tuchkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-2744-2752

MD, Jun. Res.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir A. Alimov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6423-3917
SPIN-code: 6262-0720

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey M. Danilov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-1292-2807

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Natalia Y. Ogurtsova

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9762-6266

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Nikita P. Chizhikov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0584-8657

MD, Head of the Pathological Anatomy Department

Russian Federation, Moscow

Evgenij I. Zakurdaev

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Yulia.sheveleva.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8613-9609
SPIN-code: 2404-1579

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files