Modern management of endometriosis with various manifestations: Dienogest. A prospective study

Full Text

Введение

Эндометриоз – гормонозависимое заболевание, ассоциированное с хроническим воспалением, ведущими проявлениями которого являются болевой синдром (БС) в виде дисменореи, диспареунии, хронической тазовой боли (ХТБ), а также бесплодие, диагностируемое в каждом втором случае [1]. В настоящее время особого внимания заслуживают вопросы, затрагивающие аспекты терапии эндометриоза. Ввиду тенденции заболевания к рецидивированию и прогрессированию, в том числе после хирургического лечения, не вызывает сомнений целесообразность длительного назначения супрессивной гормональной терапии (ГТ) при отсутствии репродуктивных планов [1–3]. Об этом свидетельствуют данные по частоте рецидивов эндометриоза, составляющих около 20% через 2 года и до 50% через 5 лет после операции [4].

Согласно имеющимся зарубежным и российским клиническим рекомендациям 1-й линией медикаментозной терапии эндометриоза являются прогестагены [1, 3, 5]. Диеногест (ДНГ) обладает плейотропным механизмом действия, умеренным эстроген-супрессорным эффектом, противовоспалительными, антипролиферативными и антиангиогенными свойствами, которые эффективно уменьшают рост очагов эндометриоза [6, 7]. Для ДНГ характерна высокая селективность к рецепторам прогестерона, что потенциально снижает вероятность формирования эндометриоз-ассоциированной резистентности [8]. В настоящее время представлены данные по приему ДНГ в течение 7–9 лет, которые демонстрируют эффективность и безопасность длительного консервативного лечения [9, 10]. Однако существует недостаточное число исследований по изучению использования магнитно-резонансной томографии (МРТ) в качестве метода оценки динамики очагов эндометриоза на проводимой терапии на разных выборках пациенток, например с эндометриоидными кистами (ЭК) яичников или глубоким эндометриозом (ГЭ), не требующих оперативного лечения (ОЛ). Вместе с тем такие исследования являются важным клиническим опытом для врачей и иллюстрируют эффективность медикаментозной терапии, возможности использования МРТ.

Цель исследования – анализ динамики эндометриоидных очагов, характеристик БС, а также овариального резерва у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) на фоне терапии ДНГ.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Исходно включены 98 женщин с НГЭ, выявленным по данным экспертной МРТ органов малого таза (ОМТ), выполненной в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». При отсутствии показаний для ОЛ женщинам назначали ДНГ перорально в дозе 2 мг в сутки (Зафрилла®, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Препарат начинали применять с 1-го дня менструального цикла (МЦ) в непрерывном режиме. В дальнейшем 71 пациентка (средний возраст – 32,1 [19; 45] года) обратилась на повторный плановый прием с результатами визуального и лабораторного обследования, 62 женщины также заполнили анкету для оценки степени выраженности БС. Продолжительность терапии составила не менее 6 мес (средняя продолжительность – 8,5 [6, 75; 12] мес).

Критерии включения: возраст 18–45 лет; наличие НГЭ, выявленного по данным МРТ ОМТ.

Критерии исключения: прием ДНГ на протяжении менее чем 6 мес; низкая комплаентность; наличие показаний для ОЛ; планирование беременности; наличие противопоказаний к приему ДНГ; онкологические заболевания женской репродуктивной системы в настоящее время или в анамнезе; тяжелые соматические заболевания, требующие стационарного лечения; беременность и лактация.

У всех пациенток до момента включения в исследование и на фоне терапии анализировали характер МЦ, интенсивность БС, а также переносимость препарата. Степень выраженности клинической манифестации оценивали с помощью 11-балльной Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с последующим расчетом пятикомпонентного индекса ТБ (ИТБ), вычисляемого как среднее значение баллов ВАШ показателей дисменореи, диспареунии, ХТБ, дисхезии и дизурии. Качество жизни (КЖ) оценивали с помощью краткого опросника SF-12.

Сывороточный уровень антимюллерова гормона (АМГ), эстрадиола и ракового антигена 125 (СА-125) измеряли до начала ГТ и после 6 мес ее приема во время повторного визита. Анализы сдавали в одной и той же лаборатории для уменьшения вероятности возможной систематической ошибки. По такому же плану выполняли МРТ ОМТ. Протокол исследования включал получение Т2-взвешенных изображений (ВИ) в 3 проекциях, Т1-ВИ с и без подавления сигнала от жира (FS), диффузно-взвешенной визуализацией (DWI с b-фактором 0,800). Повторное МРТ выполняли на том же аппарате с целью исключения различия количественных параметров. Оценивали размер очагов эндометриоза (эндометриом, ГЭ) и их объем (см³), для ЭК дополнительно исследовали интенсивность сигнала на Т2-ВИ (ИСТ2, ед.).

Все данные были полностью обезличены. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» (выписка из протокола №12 от 25.11.2021).

Статистический анализ

Для количественных показателей рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), медиана (Ме), интерквартильный интервал (Q1; Q3), для качественных и порядковых показателей – частоты (%). Все полученные количественные параметры проверили на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Числовые параметры, имеющие нормальное распределение, представили в формате М (SD), где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение среднего значения. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, привели в формате Ме (Q1; Q3). С целью определения различий между группами пациентов до и после проводимой терапии применяли попарное сравнение групп c помощью парного критерия Уилкоксона. Статистический анализ производили с использованием программы MedCalc statistical software (версия 20.104 – 64-bit). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Среди пациенток, включенных в исследование, у 21/71 (29,6%) был изолированный перитонеальный эндометриоз (ПЭ), у 22/71 (31,0%) – эндометриомы, у 28/71 (39,4%) – ГЭ, в каждом втором случае сочетавшийся с ЭК (15/28, 53,6%).

На фоне терапии оценивали изменение размеров очагов ГЭ и ЭК яичников по МРТ. В среднем объем очагов ГЭ уменьшался на 57,8% (17,0; 65,9): до начала терапии он составлял 0,67 см³ (0,19; 1,59), после 6 мес применения ДНГ – 0,16 см³ (0,08; 0,84). Максимальный исходный объем очагов ГЭ составил 8,65 см³, минимальный – 0,15 см³ (размерами 0,6 × 0,5 × 0,5 см); рис. 1.

 

Рис. 1. Динамика объемов очагов ГЭ и эндометриом до и после 6 мес терапии ДНГ.

Fig. 1. Change over time of volumes of deep endometriosis foci and endometriomas before and after 6 months of dienogest therapy.

 

При сравнении основных МР-параметров до включения в исследование и на фоне приема ДНГ отмечено значимое уменьшение объема ЭК, в среднем в 5 раз, диаметра кист – в 1,5 раза.

С уменьшением объема и диаметра кисты значимо увеличивалась ее плотность, в среднем в 3 раза [МР-параметр интенсивности сигнала на Т2-ВИ исходно – 1,41 (0,66; 2,24), на фоне терапии – 0,43 (0,19; 0,73]; р < 0,001. В среднем объем ЭК уменьшался на 78,91% (46,87; 91,08): в 13,5% (5/37) уменьшение объема составило менее 25%, в 13,5% (5/37) – менее 50%, в 16,2% (6/37) – 50–74%, в 56,8% (21/37) – на 75% и более. При этом в 2,7% (1/37) случаев отмечена выраженная отрицательная динамика (+353,8% объема), в 2,7% (1/37) – незначительная отрицательная динамика (+17,8% объема), в 2,7% (1/37) – отсутствие изменений объема ЭК, в 10,8% (4/37) – полный эффект (100%) от проводимой терапии (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика эндометриом после 6 мес терапии ДНГ, %.

Fig. 2. Change over time of endometriomas after 6 months of dienogest therapy, %.

 

На терапии ДНГ в большинстве случаев (57/71, 80,3%) отмечалась аменорея, самостоятельные менструации чаще отсутствовали уже со 2-го месяца приема препарата (47/57, 82,5%), у 6/57 (10,5%) – с 3-го месяца, у 4/57 (7,0%) – по прошествии 4–6 мес приема ДНГ. На фоне терапии у 8/71 (11,2%) выявлены фолликулярные кисты яичников, у 5/71 (7%) – кисты желтого тела.

Из 71 пациентки, включенной в исследование, 62 заполнили анкету, включающую оценку субъективных жалоб на фоне терапии. Серьезных нежелательных явлений во время терапии не зарегистрировано. Основным побочным явлением у 21/62 (33,9%) были ациклические скудные кровянистые выделения, преимущественно в течение первых 1–3 мес терапии. Среди других побочных эффектов эпизодически у 14/62 (22,6%) женщин отмечались головные боли напряжения, у 13/62 (20,9%) – симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, у 12/62 (19,4%) – снижение либидо, лабильность настроения или раздражительность, у 9/62 (14,5%) – мастодиния, у 3/62 (4,8%) – мигрень. Однако, несмотря на частоту встречаемости ряда побочных эффектов, лишь у 3 пациенток это стало основанием для отмены терапии. Кроме того, важно отметить, что прием ДНГ не был ассоциирован с увеличением массы тела (МТ) и индекса МТ.

В отношении степени выраженности дисменореи, ХТБ, а также других проявлений БС, объединенных в значение ИТБ, отмечалось уменьшение интенсивности БС, что сопровождалось улучшением физического состояния женщин (балла SF-12 Phisical Score). У 70,5% пациенток отмечалось полное исчезновение ТБ на фоне приема ДНГ, у 22,7% – незначительное сохранение БС, но со значимым снижением степени его выраженности, лишь у 6,8% женщин отсутствовала положительная динамика во время терапии (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинические данные пациенток с НГЭ до и на фоне терапии ДНГ

Table 1. Clinical data of patients with external genital endometriosis before and during dienogest therapy

Параметр	Исходно (n = 62)	На терапии (n = 62)	р
МТ, кг	58 (52; 62)	59 (52; 64,5)	0,6846
Индекс МТ, кг/м2	20,3 (19,2; 21,4)	20,42 (18,8; 22,6)	0,2114
Дисменорея (балл ВАШ)	6,0 (4,25; 8,0)	0 (0; 0,75)	< 0,0001
ХТБ (балл ВАШ)	2,0 (0;3, 75)	0 (0; 1,75)	0,0020
ИТБ	2,0 (1,45; 3,6)	0,2 (0; 1,2)	< 0,0001
Балл SF-12 Phisical Score	41,7 (34,8; 49,5)	52,1 (45,2; 54,9)	0,0017
Балл SF-12 Mental Score	44,2 (35,1; 51,3)	46,0 (36,9; 52,9)	0,7213

 

На фоне приема ДНГ не отмечали снижения уровня сывороточного АМГ и эстрадиола. Уровень СА-125 снижался в среднем в 2 раза, однако лишь у 20,3% пациенток исходно данный показатель составил ≥ 35 Ед/мл (табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнение сывороточных параметров до и на фоне 6 мес терапии ДНГ

Table 2. Comparison of serum tests before and during 6 months of dienogest therapy

Параметр	Исходно (n = 71)	На терапии (n = 71)	р
АМГ, нг/мл	2,0 (1,1; 4,6)	2,07 (0,7; 4,0)	0,459
СА-125, Ед/мл	24,4 (14,0; 37,8)	12,4 (9,03; 18,8)	< 0,0001
Эстрадиол, пмоль/л	118 (75,2; 173,3)	125 (78,78; 180)	0,8509

 

В рамках повторной консультации 52/71 (73,2%) пациентки продолжили терапию ДНГ. Сменили терапию у 6/71 (8,5%) женщин: у 3 – вследствие плохой переносимости ДНГ, у 2 – ввиду сохранения ТБ. Одна пациентка была переведена на агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) с дифференциально-диагностической целью в связи с подозрением на серозную цистаденому яичника, выявленную при повторном МРТ. Отменили терапию у 10/71 (14,1%) женщин: у 3 – в связи с планированием беременности, у 6 – ввиду ОЛ по причине отсутствия положительной динамики в отношении снижения интенсивности БС и/или по МРТ, у 1 – вследствие нецелесообразности ее продолжения (фаза раннего менопаузального перехода, фолликулостимулирующий гормон > 25).

Обсуждение

ГТ является основным методом лечения эндометриоза, который позволяет контролировать рост эндометриоидных очагов и уменьшать степень выраженности сопутствующего БС. Хотя ГТ не может полностью излечить эндометриоз, она эффективна для контроля течения заболевания и может предотвратить или отсрочить хирургическое вмешательство. В настоящее время приветствуется дифференцированный подход к терапии эндометриоза, учитывающий основные клинические проявления, степень распространенности заболевания и репродуктивные планы. Среди основных методов ГТ, одобренных для лечения эндометриоза, выделяют пероральные прогестагены, агонисты и аГнРГ, а также рассматривается возможность использования комбинированных оральных контрацептивов, левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы и ряда других препаратов, в том числе экспериментальных (антагонистов нейрокининовых рецепторов, иммунотерапии, терапии стволовыми клетками и др.) [11–13].

Среди пероральных прогестагенов ДНГ считается препаратом выбора и относится к числу наиболее изученных лекарственных средств для лечения эндометриоза, используемых в клинической практике с 2007 г., с доказательной базой по эффективности терапии всех форм эндометриоза и безопасности длительного применения [9, 10, 13, 14]. Кроме того, терапия ДНГ обычно сопряжена с высокой комплаентностью ввиду низкого числа побочных эффектов и удобства использования (требуемые дозы других пероральных прогестагенов обычно в 2–20 раз больше ДНГ) [13]. Согласно результатам проведенного исследования комплаентность пациенток в течение 6 мес наблюдения составила 100%, ни одна женщина не отменила препарат самостоятельно, а также не зарегистрировано эпизодов пропуска приема таблеток. После повторного визита более 70% женщин продолжили прием ДНГ и лишь 8,5% пациенток сменили терапию из-за побочных эффектов. Такие результаты связаны с высокой эффективностью ДНГ в отношении полного или значительного уменьшения выраженности клинической манифестации НГЭ, что значительно повышало КЖ пациенток (балл опросника SF-12, Phisical Score). Об этом свидетельствует также снижение до нуля у большинства пациенток баллов ВАШ показателей дисменореи, ХТБ и пятикомпонентного ИТБ. Особенно наглядно улучшение степени выраженности клинической симптоматики демонстрируют баллы дисменореи: исходно у пациенток отмечали БС средней или высокой интенсивности (6,0 [4, 25; 8, 0] балла), а всего через 6 мес терапии он преимущественно отсутствовал (0 [0; 0, 75] баллов). Однако изменение показателя дисменореи достаточно субъективно ввиду того, что более чем у 80% женщин на фоне приема ДНГ отмечается аменорея. На основании этого целесообразно оценивать клинический эффект от проводимой ГТ посредством ИТБ, который также включает баллы ВАШ ХТБ, диспареунии, дисхезии, дизурии, т.е. показатели, не зависящие от МЦ. Соответственно, результаты контрольной точки наблюдения показывают, что прием ДНГ эффективен и безопасен в отсутствие формирования серьезных побочных явлений.

Помимо клинического эффекта терапия препаратом Зафрилла® способствовала уменьшению очагов ГЭ в среднем в 4 раза и эндометриом в 5 раз, что наглядно продемонстрировано при выполнении МРТ, которая является методом визуальной диагностики НГЭ с высокой диагностической точностью. Это особенно важно при наличии у пациенток перитонеального эндометриоза и ГЭ, выявление которых посредством ультразвукового исследования затруднено. Существенным преимуществом МРТ является возможность прогнозирования эффекта от проводимой терапии на этапе ее назначения. Так, в более раннем исследовании нами показано, что на динамику объема эндометриом влияло исходное значение измеряемого коэффициента диффузии – параметра, который определяется автоматически по параметрическим МР-картам [15]. Соответственно, целесообразно выполнять МРТ пациенткам с НГЭ для объективизации оценки влияния ДНГ на размеры эндометриоидных очагов, особенно при длительном его приеме.

С клинической точки зрения очень важным является влияние ДНГ на размеры очагов ГЭ. Если в отношении эндометриом показания к ОЛ достаточно четко определены их размерами [1, 5], мнения об алгоритме лечения ГЭ сильно разнятся, а тактика ведения таких пациенток зависит чаще от субъективных факторов [16], ввиду чего широко изучается вопрос эффективности ГТ в отношении данной формы эндометриоза. Согласно результатам метаанализа 2024 г. терапия ДНГ пациенток с ГЭ достоверно уменьшала степень выраженности дисменореи (MD 4,24, 95% доверительный интервал – 2,92–5,56; p < 0,00001), ХТБ (MD 3,11, 95% ДИ 2,34–3,88; p < 0,00001), диспареунии (MD 1,93, 95% ДИ 1,50–2,37; p < 0,00001), дисхезии (MD 2,48, 95% ДИ 1,83–3,12; p < 0,00001), а также размеры очагов ГЭ (MD 0,32, 95% ДИ 0,18–0,46; p < 0,00001) [17]. ГТ при колоректальном эндометриозе также рассматривают как эффективную альтернативу хирургическому лечению, эффективность которой составляет около 70%, при этом необходимость проведения операции после неэффективного лечения составляет около 10%, а развитие кишечной непроходимости во время гормонального лечения – 1–2% [18]. Согласно данным исследования, включающего 580 женщин с колоректальным эндометриозом, терапия прогестагенами значительно уменьшала степень выраженности БС и различных кишечных симптомов в сравнении как с группой без лечения, так и с пациентками, получающими КОК [19]. В другом исследовании продемонстрировано улучшение симптомов дисменореи, диспареунии и дисхезии у 85, 66 и 82% женщин соответственно. Объем очагов глубокого ректосигмоидного эндометриоза уменьшался у каждой 3-й женщины или оставался стабильным в каждом втором случае на фоне приема ДНГ в течение 12 мес наблюдения и более [20]. Таким образом, прием ДНГ можно рассматривать и для лечения более тяжелых форм эндометриоза с потенциально высоким клиническим эффектом в тех случаях, когда отсутствуют абсолютные показания для ОЛ, например стеноз кишечника или его непроходимость.

На фоне терапии ДНГ не отмечено снижения уровня сывороточного эстрадиола [118 (75,2; 173,3) пмоль/л исходно и 125 (78,78; 180) пмоль/л на терапии; р = 0,8509]. Известно, что ДНГ работает в рамках «терапевтического окна» действия эстрогенов, ввиду чего не оказывает негативного влияния на минеральную плотность костной ткани при длительном использовании и не способствует возникновению побочных эффектов, сопряженных с гипоэстрогенией, как, например, это наблюдается на терапии аГнРГ [21]. Важно отметить, что на фоне ГТ не отмечено существенного снижения уровня АМГ (р = 0,459). В литературе имеются данные, полученные при сопоставимой длительности использования ДНГ, однако результаты исследований противоречивы. Так, в работе, включающей 32 пациентки с ЭК, не получено статистически значимого снижения уровня АМГ (p = 0,27) на фоне уменьшения диаметра эндометриом на 40% и их объема на 79% [22]. В другом исследовании, включающем 104 пациентки с ЭК, отмечено уменьшение концентрации сывороточного уровня АМГ к 12-му месяцу наблюдения (исходно – 3,6 [2, 4] нг/мл, через 6 мес – 3,3 [2, 7] нг/мл (-8,3%), через 12 мес – 2,7 [1, 9] нг/мл [-25%]; р < 0,05) [23]. Однако стоит отметить, что в данной работе отмечено уменьшение диаметра ЭК лишь на 16,6 и 19% к 6 и 12-му месяцу терапии соответственно. Можно полагать, что тенденция к снижению уровня АМГ может зависеть от уменьшения размеров эндометриом ввиду прямого их негативного влияния на овариальный резерв [24]. В свою очередь, данные японского исследования свидетельствуют о благоприятном воздействии терапии ДНГ, проводимой после удаления ЭК, на овариальный резерв. Так, большинство пациенток сохранили 70% предоперационного уровня АМГ и более, в отличие от женщин, получавших лечение аГнРГ (p < 0,01). Авторы объяснили полученные результаты отсутствием влияния ДНГ на базальную секрецию фолликулостимулирующего гормона, что, по их мнению, способствовало росту первичных и малых антральных фолликулов и поддержанию уровня АМГ [25]. Таким образом, существует целесообразность проведения дополнительных исследований оценки влияния ДНГ на овариальный резерв с большим периодом наблюдения, что имеет принципиальное значение, поскольку прием супрессивной ГТ должен быть длительным для профилактики прогрессирования и рецидивирования эндометриоза.

Заключение

Результаты проведенного исследования показали высокую эффективность и безопасность использования препарата Зафрилла® (ДНГ) у пациенток с разными формами НГЭ, включая ГЭ, который часто рассматривается как показание к ОЛ. Использование МРТ позволило достоверно оценить уменьшение очагов эндометриоза и их активность с помощью специального МР-параметра, а на фоне приема препарата Зафрилла® показано уменьшение очагов ГЭ в 4 раза и эндометриом в 5 раз уже через 6 мес ГТ. Кроме того, отмечены уменьшение степени выраженности клинической симптоматики у большинства пациенток на фоне отсутствия влияния на овариальный резерв, их высокая приверженность приему препарата, а также то, что более 70% женщин продолжили применять лекарственные средства по истечении периода наблюдения. Таким образом, Зафрилла® является эффективным препаратом для купирования эндометриоз-ассоциированной ТБ, улучшающим КЖ пациенток с эндометриозом.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия).

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the pharmaceutical company Gedeon Richter (Hungary).

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Г.Е. Чернуха – концептуализация, исследование, написание – рецензирование и редактирование; В.А. Пронина – визуализация, исследование, написание – первоначальный вариант; А.Е. Солопова – написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. G.E. Chernukha – conceptualization, investigation, writing – review & editing; V.A. Pronina – visualization, investigation, writing – original draft preparation; A.E. Solopova – writing – review & editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the pharmaceutical company Gedeon Richter (Hungary). The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» (выписка из протокола №12 от 25.11.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology (Minutes No. 12 dated 25.11.2021). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Galina E. Сhernukha

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ver22595@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9065-5689

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Veronika A. Pronina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: ver22595@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4566-4065

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alina E. Solopova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ver22595@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4768-115X
Scopus Author ID: 24460923200
ResearcherId: P-8659-2015

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files