Pathogenetic mechanisms of cystocele. A review

Full Text

Введение

Генитальный пролапс (ГП) представляет собой сложное мультифакторное заболевание с прогредиентным течением. Формирование ГП связано с такими факторами, как роды, травмирующие события во время родов, возрастные изменения на фоне дефицита эстрогенов, регулярное повышение внутрибрюшного давления и другие обстоятельства. Тем не менее даже совокупность перечисленных факторов далеко не всегда вызывает появление симптомов ГП, что подчеркивает сложность патогенеза заболевания. Именно поэтому особое внимание уделяется исследованию уровней экспрессии генов и белков, позволяющих расширить представления о патогенезе ГП [1].

Актуальность проблемы ГП возрастает ввиду растущего числа заболеваний, достигающего масштабов скрытой эпидемии, оказывая негативное воздействие на физическое здоровье женщин, социальную адаптацию и работоспособность, негативно отражаясь на качестве их жизни [2].

Согласно мировой статистике симптомы ГП наблюдаются у 2,9–53% женщин, причем почти у 1/2 из них это проявляется в репродуктивном возрасте. Это явление фиксируется у 1 из 10 женщин моложе 30 лет, в возрасте 30–45 лет частота достигает 40%, а после 50 лет затрагивает каждую вторую женщину. Следует подчеркнуть, что примерно каждая пятая пациентка нуждается в хирургическом вмешательстве [3].

Установлено низкое качество жизни женщин с ГП, по данным отечественных исследований, характер их урогинекологических проблем разнится в зависимости от возраста [4]. Молодые женщины чаще сообщают о снижении удовлетворенности интимной жизнью, неудовлетворительном внешнем виде половых органов и хронических воспалительных процессах влагалища и наружных половых органов. Пациентки старшего возраста преимущественно сталкиваются с нарушениями мочеиспускания и ощущениями присутствия инородного тела в области промежности. Согласно исследованию, 44,1% женщин репродуктивного возраста отмечают значительное влияние симптомов пролапса на повседневную жизнь (в группе старше 45 лет – 27,9%). Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря выражено преимущественно у пациенток старшей возрастной группы (79,4% против 38,2% в репродуктивной группе) [4]. Частично проблема связана с необходимостью использования мануальных пособий во время акта мочеиспускания, что дополнительно усиливает дискомфорт и чувство беспокойства [4]. Таким образом, пролапс тазовых органов (ПТО) в целом и ассоциированное с ним цистоцеле в частности способствуют физическим ограничениям и социальной дезадаптации [5].

Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России («Выпадение женских половых органов», 2024 г. [6]) и рекомендациям NICE (NG123, 2019 [7]) понимание патогенетических механизмов цистоцеле необходимо для выбора консервативной или хирургической тактики, включая тренировку мышц тазового дна (ТД) и пессарии на ранних стадиях. Несмотря на высокую распространенность цистоцеле, универсальных представлений о едином механизме его формирования пока не сформировано.

Цель исследования – проанализировать, систематизировать данные, имеющиеся в современной литературе, относительно патогенеза формирования опущения передней стенки влагалища с формированием цистоцеле.

Материалы и методы

Для создания обзора выполнен поиск научной литературы в базах данных PubMed, Cochrane Library, eLibrary по ключевым словам «несостоятельность тазового дна», «цистоцеле», «патогенез цистоцеле» за 2009–2025 гг.

Результаты

Установлено, что в основе патогенеза лежат слабость мышцы, поднимающей задний проход (m. levator ani), и увеличение размеров levator hiatus, что вызывает повышенную нагрузку на систему поддерживающей пубоцервикальной фасции [8].

Одной из важных составляющих патогенеза считается изменение состава и свойств соединительнотканных структур ТД. Когда система мышечной поддержки становится слабее, соединительные ткани подвергаются значительным нагрузкам и повреждению. Процесс этот прогрессирует с возрастом, повышением внутрибрюшного давления, лишним весом и прочими неблагоприятными обстоятельствами. Указанные причины приводят к снижению выработки коллагена и эластина, дезорганизации соединительнотканного матрикса [9].

Особое значение придают различным видам коллагена. Например, типы I и III определяют соответственно плотность и эластичность тканей. Важно понимать, что количественное соотношение этих видов меняется при наличии цистоцеле: снижается содержание коллагена I типа и повышается доля коллагена III типа, обладающего меньшими свойствами сопротивления и устойчивости к нагрузкам [10]. В процессе формирования этой нозологии происходит реорганизация мышечной ткани стенки влагалища, при этом изменяется соотношение коллагена I и III (с возможным относительным преобладанием коллагена III, волокна которого характеризуются меньшей прочностью). Это может снижать способность тканей противостоять ежедневной нагрузке на фасциально-мышечный каркас ТД [11].

В исследовании английских ученых отмечено, что при цистоцеле уменьшается толщина стенки влагалища, что может быть обусловлено снижением содержания коллагена I [12].

В исследовании другой степени доказательности установлено, что при цистоцеле вероятность низкой экспрессии коллагена I более чем в 3 раза выше, чем у пациенток без ПТО [13].

Факторами риска цистоцеле следует считать акушерскую травму промежности, механические напряжения, вызванные чрезмерным растяжением тканей промежности и прямой кишки, которые также происходят во время родов. Эти процессы ведут к появлению микроповреждений и разрывов тканей ТД, увеличивая вероятность нарушения архитектоники фасции ТД.

Известно, что во время родов ткани родовых путей растягиваются более чем в 3 раза. Именно это растяжение, а не сдавливание или нейропатия, приводит к разрывам тазовой фасции и мышц. По данным J. DeLancey и соавт. (2024 г.), травма мышц ТД выявляется у 55% женщин с ПТО, включая цистоцеле. Факторы развития множественные и включают родоразрешение с наложением акушерских щипцов, роды в заднем виде затылочного предлежания, возраст матери старше 35 лет, длительный 2-й период родов и массу плода при рождении > 4000 г [14].

Существуют доказательства, подтверждающие, что дисфункция ТД может иметь связь с наследственными заболеваниями соединительной ткани, такими как синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса и другие формы врожденных аномалий коллагена. ГП вообще и цистоцеле в частности может быть одним из проявлений этого синдрома. Кроме того, цистоцеле часто сочетается с варикозным расширением вен нижних конечностей, геморроем, гипермобильностью суставов, низкой минеральной плотностью костной ткани и грыжами различных анатомических локализаций. Не исключено, что этиология указанных нозологий обусловлена частичной долей общих генетических факторов [15].

Другие потенциальные факторы риска включают в себя состояния, повышающие внутрибрюшное давление, такие как лишний вес, гиподинамия, работа, связанная с подъемом и переносом тяжестей, хронические респираторные заболевания и воспалительные болезни бронхолегочной системы [16].

Кроме известных рисков, существуют дополнительные маркеры, влияющие на целостность архитектоники ТД. Один из них – фибромодулин [белок FMOD, кодируемый одноименным геном (Fibromodulin, FMOD)], который важен для правильного формирования цепей коллагена. Дефекты этого белка способны приводить к состоянию, схожему с болезнью Элерса–Данлоса, вызывая дефекты ткани, характерные для системных болезней соединительной ткани [11].

M. Söderberg и соавт. изучили образцы парауретральной ткани, полученные во время операций по поводу ГП. Методом полимеразной цепной реакции обнаружено, что у всех обследованных женщин наблюдается уменьшение экспрессии гена FMOD по сравнению с контрольной группой [17].

В настоящее время установлено, что FMOD и цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) вносят весомый вклад в регуляцию продукции коллагена I. Экспериментально показано, что высокий уровень CNTF связан со снижением экспрессии коллагена I и повышенной продукцией коллагена III, что способно привести к нестабильности тканей ТД и способствовать развитию ГП в целом и цистоцеле в частности.

Z. Xu и соавт. в эксперименте in vitro исследовали влияние CNTF на секрецию коллагена фибробластами в клеточной культуре. Результаты показали, что в условиях эксперимента, моделирующих изменения передней стенки влагалища, высокая экспрессия CNTF ассоциировалась с низкой экспрессией коллагена I и высокой экспрессией коллагена III. Также обнаружено, что CNTF может подавлять экспрессию коллагена I и стимулировать экспрессию коллагена III, активируя сигнальный путь JAK2–STAT3 [18].

Также проведено исследование механизмов прогрессирования цистоцеле в контексте анализа вклада различных нейротрофических факторов, изучили связи между уровнем экспрессии нейротрофических факторов и состоянием мышц ТД, выявляя признаки преждевременного старения и атрофии мышц, что характерно для тяжелых форм ГП и цистоцеле. Установлено, что CNTF выполняет защитную функцию, способствуя регенерации нервных волокон и поддержанию активности гладкой мускулатуры ТД [18].

Патогенетические механизмы развития цистоцеле – комплексное нарушение баланса между мышечной и соединительнотканной поддержкой передней стенки влагалища, приводящее к ее десцензии под действием внутрибрюшного давления. Основные структуры, обеспечивающие поддержку, – лобково-шейная (pubocervical) и эндопельвикальная фасция, связки (сухожильная дуга тазовой фасции, кардинальные и крестцово-маточные связки), а также мышцы ТД, особенно m. levator ani. Повреждение или ослабление указанных структур может быть вызвано родовой травмой, возрастными изменениями, хроническим повышением внутрибрюшного давления, а также анатомическими дефектами фасций или мышц. Наиболее значимыми факторами считаются апикальная недостаточность, паравагинальные дефекты и повреждение m. levator ani.

В зависимости от локализации дефекта выделяют медиальный (центральный), латеральный и апикальный типы цистоцеле. Медиальный тип связан с повреждением лобково-шеечной фасции, латеральный – с нарушением прикрепления к сухожильной дуге тазовой фасции, апикальный – с недостаточностью связочного аппарата.

Представленные данные свидетельствуют о том, что патогенез ПТО в целом и цистоцеле в частности характеризуется как сложный, многофакторный и прогредиентный процесс. Начало тазовой десцензии отмечается в молодом возрасте, при этом оно длительно прогрессирует на протяжении десятков лет. Особое действие оказывают коллаген I, придающий прочность тканям ТД, нейротрофический фактор, поддерживающий адекватный локальный нейрогенез и тонус мышц, а также FMOD, ответственный за формирование миофибрилл. Дефицит активности FMOD приводит к снижению эластичности, прочности и целостности фасций и связок. Изучение влияния коллагена I, CNTF и FMOD на развитие цистоцеле направлено на разработку методов предупреждения прогрессирования и тяжелых форм цистоцеле и ГП. Влияние указанных молекул на развитие этой нозологии открывает перспективу для создания инновационных подходов к диагностике, лечению и профилактике цистоцеле.

С позиций анатомической дисфункции наиболее значимыми факторами развития цистоцеле признаны апикальная недостаточность, паравагинальные дефекты и повреждение мышцы, поднимающей задний проход (m. levator ani), что подтверждается данными магнитно-резонансной томографии [14, 19]. Паравагинальные дефекты, характеризующиеся отслоением боковой стенки влагалища от сухожильной дуги тазовой фасции, тесно коррелируют с апикальной десцензией. Это указывает на их взаимосвязь и взаимообусловленность в патогенезе опущения передней стенки влагалища.

Заключение

На основании данных литературы следует резюмировать, что наиболее значимыми факторами развития цистоцеле следует считать апикальную недостаточность, паравагинальные дефекты и повреждение m. levator ani на фоне нарушения архитектоники/диспозиции пубоцервикальной фасции. Выявление факторов риска развития и расширение представлений о патогенезе цистоцеле позволят выбрать верную, патогенетически обоснованную лечебную стратегию и необходимые методы профилактики этой нозологии.

Патогенез цистоцеле отличается комплексностью, многофакторностью и прогредиентным (прогрессирующим) течением. Снижение экспрессии FMOD может влиять на патогенез цистоцеле, воздействуя на зрелость миофибрилл на фоне дисфункции коллагеногенеза и нарушения архитектоники пубоцервикальной фасции.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.Р. Оразов – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; Л.М. Михалева – написание – рецензирование и редактирование; О.В. Гришина – написание – первоначальный вариант.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.R. Orazov – conceptualization, writing (review and editing); L.M. Mikhaleva – writing (review and editing); O.V. Grishina – writing draft.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Mekan R. Orazov

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Liudmila M. Mikhaleva

Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery; Savelieva City Clinical Hospital No. 31

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga S. Grishina

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8358-7212

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files