Therapeutic possibilities for asymptomatic bacteriuria in pregnant women: A prospective study

Full Text

Введение

Бессимптомная бактериурия (ББ) – одно из самых частых осложнений беременности. Она встречается в 2–15% случаев и считается фактором риска манифестации инфекции мочевых путей (ИМП), угрожающей здоровью матери, плода и новорожденного. ББ связана с преждевременными родами (ПР) и низкой массой плода при рождении [1–3]. Рутинный скрининг и лечение ББ – стандартная процедура для беременных [4, 5]. Однако все чаще обсуждается вопрос о том, перевешивают ли преимущества универсальных программ антибактериальной терапии (АБТ) потенциальный вред от них [6]. К числу опасных последствий, к примеру, относят неблагоприятное воздействие антибиотиков на микробиом кишечника матери и новорожденного, а также развитие антибиотикорезистентности [6]. Известно, что не менее чем у 1/2 беременных с бактериурией присутствует как минимум один возбудитель, уже обладающий лекарственной устойчивостью, которая имеет реальное клиническое значение, поскольку риск развития пиелонефрита при этом увеличивается в 2–3 раза [7]. Неслучайно в настоящее время появляются данные о том, что допустимо не лечить ББ у беременных, которые в остальном имеют низкий риск ИМП и ПР [8], а выборочный скрининг необходим тем пациенткам, у которых выявлены другие факторы риска (сахарный диабет, иммунодепрессия, аномалии мочевыводящих путей, анамнез предыдущих ИМП или ПР) [9]. Эта точка зрения подкрепляется и тем, что ББ, как правило, соотносится с колонизацией мочевого пузыря бактериальными штаммами пониженной патогенности [10]. В таком случае применение у беременных препаратов растительного происхождения следует считать разумной альтернативой антибактериальным лекарственным средствам.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения фитотерапии у беременных с ББ на основании клинического и микробиологического исследований. Определить патогенный потенциал штаммов Escherichia сoli – основного возбудителя мочевой инфекции.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 97 женщин, состоявших на учете по поводу беременности в женских консультациях и клинико-диагностических отделениях Москвы и Казани. У 65 из них по результатам обследования подтвержден диагноз ББ, они составили основную группу (группа I). Критерием постановки диагноза служило выявление роста бактерий в титре ≥ 10⁵ КОЕ/мл в 2 последовательных порциях мочи с выделением одних и тех же видов бактерий при повторном исследовании [11]. Другие 32 пациентки не имели признаков ИМП и вошли в группу контроля (группа II).

Дополнительные критерии включения для обеих групп – подтвержденная беременность и подписание информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения стали сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, а также неспособность или нежелание пациентки отвечать на вопросы исследователя и заполнять необходимые документы.

Все выполняемые медицинские исследования и процедуры рутинные и осуществлялись в рамках приказа Минздрава России от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»», соответствующих клинических рекомендаций [11, 12, 13].

Пациенткам с ББ после подтверждения диагноза в каждом случае назначена АБТ согласно Клиническим рекомендациям «Инфекция мочевых путей при беременности» 2025 г. Большинство беременных (40 женщин) своевременно получили курс АБТ (фосфомицин, трометамол однократно в дозе 3 г или цефиксим 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 сут). Однако 25 женщин отказались от приема антибиотиков, объясняя это беспокойством относительно неблагоприятного действия препаратов на плод. В качестве альтернативы им назначен комплексный растительный препарат Канефрон® Н согласно инструкции – по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 4 нед. В состав этого растительного препарата входят трава золототысячника (Centaurii herba), корни любистока лекарственного (Levistici officinalis radices) и листья розмарина обыкновенного (Rosmarini officinalis folia), эффект которых позволяет применять данное лекарственное средство при лечении заболеваний мочевыделительной системы. Препарат обладает комплексным антибактериальным, противовоспалительным, нефропротективным, диуретическим действием. Его применение разрешено в I, II и III триместрах беременности.

Таким образом, в зависимости от лечебной тактики пациентки основной группы сформировали две подгруппы:

• подгруппа IA (n = 40) – беременные, вошедшие в ее состав, получили курс АБТ;
• подгруппа IБ (n = 25) – беременные принимали только фитопрепарат (Канефрон® Н).

Возраст пациенток варьировал от 19 лет до 41 года и не различался между подгруппами IА и IБ и II группой, составляя 30,12 (стандартное отклонение − SD 5,04), 29,36 (SD 5,94) и 28,66 лет (SD 6,21) соответственно (р = 0,552). Вся когорта характеризовались небольшим преобладанием повторнородящих женщин: в подгруппе IA их доля достигала 47,5%, в подгруппе IБ – 36,0%, в группе II – 53,1% (р = 0,430). Многие женщины имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. В подгруппе IА таких 18 (45,0%), в подгруппе IБ – 8 (36,4%), в группе II – 14 (48,3%); р = 0,687. Наиболее частыми отягощениями оказались бесплодие, привычное невынашивание, преэклампсия в предыдущие беременности.

ИМП в анамнезе констатировалась в обеих группах. Хронический цистит в группе I диагностирован у 4 пациенток: в подгруппе IA – у 2 (5,0%) и в подгруппе IБ – у 2 (9,5%), в группе II такая патология в анамнезе отсутствовала. Хронический пиелонефрит в группе I имелся в подгруппе IA у 12,5%, в группе II – у 6,9% (р = 0,233). Сахарный диабет 1-го типа (СД 1) отмечен у одной пациентки в группе I.

В ходе исследования проводилось рутинное наблюдение за течением беременности, фиксировались осложнения, оценивалось состоянием плода. Безопасность терапии контролировали путем анализа нежелательных явлений. Терапевтический эффект учитывали с помощью контрольных бактериологических исследований. Всем пациенткам помимо традиционной оценки вагинального статуса путем микроскопии влагалищных мазков и pH-метрии вагинального содержимого дополнительно выполняли анализ влагалищной микробиоты методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью системы Фемофлор 16. В рамках поставленной цели беременным обеих групп проведена детекция генов, кодирующих факторы вирулентности E. coli (afa, fimH, pap, sfa, iutA, kpsMTII, cnf, hlyA). Тест проводили путем экстракции тотальной ДНК из лабораторного материала для последующего анализа методом полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени. Согласно ряду исследовательских работ, к группе уропатогенных кишечных палочек (UPEC) относят штаммы, содержащие 2 или более основных генов вирулентности (pap, sfa, afa, iutA). Другие, так называемые дополнительные гены (fimН, hlyA, cnf, kpsMT), могут быть потенциально связаны с UPEC, так как способствуют адаптивной и конкурентной колонизации [14].

Статистическую обработку данных производили с использованием программы StatTech v. 4.9.4 (ООО «Статтех», Россия). Количественные признаки представили с помощью средних арифметических величин (М) и стандартных отклонений (SD) при нормальном распределении. В качестве меры репрезентативности для средних значений указывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃). Качественные признаки представили в виде долей и частот выявления признака (%). Уровень значимости при проверке статистических гипотез зафиксирован при p < 0,05.

Результаты

Основанием для включения в исследование стали результаты микробиологического исследования мочи. Срок постановки диагноза ББ в основной группе составил 16 нед беременности (Q₁–Q₃, 14,00–18,00).

Анализ бактериальных культур, полученных при 1-м заборе материала, показал: самый частый высеваемый микроорганизм – E. сoli – она обнаружена в 62,5% случаев в подгруппе IA и в 64,0% в подгруппе IБ, Enterococcus faecalis – в 22,5 и 24,0% соответственно, Streptococcus spp. – в 7,5 и 4,0%, Klebsiella spp. – в 5,0 и 8,0%. При повторном бактериологическом исследовании E. сoli обнаружена в подгруппе IA в 64,1% и в подгруппе IБ в 66,7% случаев, E. faecalis – в 20,5 и 25,0%, Streptococcus spp. – в 7,7% и 4,0%, Klebsiella spp. – в 5,1 и 8,3% случаев соответственно. Степень колонизации микроорганизмами колебалась от 10⁵ до 10⁷ КОЕ/мл.

У пациенток группы контроля рост микроорганизмов определялся в 40,6% случаев, однако степень колонизации возбудителей не соответствовала критериям ББ. Спектр микроорганизмов в целом сопоставим с таковым в основной группе. Примечательным оказалось то, что в группе контроля чаще, чем в основной, обнаруживался Staphylococcus saprophytiycus (в 12,5%), в то время как E. coli встречалась вчетверо реже. С меньшей частотой (на уровне тенденции) высевался E. faecalis (табл. 1).

 

Таблица 1. Структура микроорганизмов, определяемых в первичных посевах мочи у обследуемых беременных

Table 1. The structure of microorganisms detected in primary urine samples from pregnant women examined

Результат микробиологического посева мочи	Группа I		Группа II (n = 32)	р
	Подгруппа IA (n = 40)	Подгруппа IБ (n = 25)
Отсутствие роста	0 (0,0%)	0 (0,0%)	19 (59,4%)	< 0,001 pII–IA < 0,001 pII – IБ < 0,001*
Escherichia сoli	25 (62,5%)	16 (64,0%)	5 (15,6%)
Klebsiella pneumoniae	2 (5,0%)	2 (8,0%)	0 (0,0%)
Staphylococcus saprophytiycus	1 (2,5%)	0 (0,0%)	4 (12,5%)
Streptococcus spp.	3 (7,5%)	1 (4,0%)	1 (3,1%)
Enterococcus faecalis	9 (22,5%)	6 (24,0%)	3 (9,4%)

*IA, IБ, II – показатель подгруппы.

 

При определении чувствительности к препаратам у большинства выделенных штаммов микроорганизмов выявлена множественная антибиотикорезистентность, что учитывалось при подборе терапии. Резистентность к антибиотикам пенициллинового ряда встречалась в 45,6% случаев, к цефалоспоринам и фторхинолонам – в 31,6 и 12,3% соответственно.

Пациентки обеих подгрупп принимали лекарственные препараты согласно назначенным схемам. Отказа от терапии не отмечено ни в одном случае. Нежелательные явления и/или побочные эффекты при лечении не выявлены. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями через 7–14 сут после завершения терапии беременным основной группы выполнен контрольный посев мочи. Повторный рост микроорганизмов в подгруппе IA выявлен у 3 (7,5%) пациенток, и, соответственно, они получили повторный курс АБТ. В подгруппе IБ при повторном микробиологическом посеве мочи рост микроорганизмов не выявлен.

Оценив равную эффективность лечения ББ антибиотиками и препаратом Канефрон® Н, мы посчитали важным сравнить течение и исходы беременности у женщин, получавших разное лечение. Оказалось, что различий в частоте таких осложнений беременности, как угроза прерывания, истмико-цервикальная недостаточность, гестационный СД, гестационная артериальная гипертензия, преэклампсия, патология околоплодных вод, между подгруппами не имелось. Не найдено разницы по этим показателям между подгруппами и группой контроля (табл. 2).

 

Таблица 2. Структура выявленных осложнений во время беременности

Table 2. The structure of the identified complications during pregnancy

Осложнения беременности	Группа I (n = 65)				Группа II (n = 32)		χ2	р1*	p2**
	Подгруппа IA (n = 40)		Подгруппа IБ (n = 25)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
ИЦН	2	5,0	2	8,0	1	3,1	0,686	1,00	0,576
Угроза прерывания беременности	3	7,5	3	12,0	1	3,1	1,659	0,624	0,309
ГАГ	1	2,5	2	8,0	2	6,5	1,086	0,577	1,00
ГСД	5	12,5	3	12.0	7	21,8	0,96	0,612	0,067
ПЭ	4	10,0	4	16,0	5	15,6	0,681	0,498	1,00
Маловодие	1	2,5	0	0,0	0	0,0	1,440	1,00	−
Многоводие	2	5,0	5	20,0	2	6,2	4,633	1,00	0,221

Примечание. ИЦН − истмико-цервикальная недостаточность, ГАГ − гестационная артериальная гипертензия, ГСД − гестационный сахарный диабет, ПЭ – преэклампсия.

*p1 – достоверность различий между подгруппой IA и группой контроля II.

**р2 – достоверность различий между подгруппой IБ и группой контроля II.

 

Несмотря на проводимую АБТ, гестационный пиелонефрит диагностирован в 1 случае в подгруппе IA. Однако стоит учитывать, что у пациентки имелся СД 1.

Важный этап исследования – сравнительная оценка частоты и структуры вагинальных инфекций у беременных разных групп. Известно, что мочевая микробиота тесно связана с состоянием влагалищного биотопа, а вагинальные инфекции – фактор риска ББ. В связи с этим мы провели оценку вагинального статуса у пациенток основной группы на момент постановки диагноза ББ, до начала лечения. Оказалось, что клинические и лабораторные признаки вагинальной инфекции имелись у 45 (69,2%) женщин. Неспецифический вульвовагинит отмечен у 41 (63,1%), вульвовагинальный кандидоз – у 3 (4,6%), бактериальный вагиноз – у 1 (1,5%). В группе II вагинальные инфекции диагностированы существенно реже – у 13 (40,6%) женщин, в т.ч. неспецифический вульвовагнит – у 9 (28,1%), вульвовагинальный кандидоз – у 3 (9,4%), бактериальный вагиноз – у 1 (3,1%); р = 0,015.

С помощью молекулярно-биологического исследования вагинальной микрофлоры установлено, что анаэробые возбудители в основной группе встречались в 75,4% случаев, в то время как в группе контроля – лишь в 28,1% (р < 0,001), аэробная флора в основной группе определялась в 46,2%, в группе контроля – в 18,8% (р = 0,009), Candida spp. в основной группе – в 49,2%, в группе контроля – в 40,6% (р = 0,424), Ureaplasma urealiticum в основной группе – в 66,2%, в группе контроля – в 31,2% (р = 0,001). Также в основной группе чаще отмечалось сниженное количество лактофлоры – в 64,5%, у беременных группы контроля – в 15,6% (р < 0,001); рис. 1. В итоге профиль вагинальных статусов существенно различался между группами (табл. 3), и у женщин с ББ шансы обнаружить вагинальную инфекцию или дисбиоз в 15,78 раза выше по сравнению с беременными группы II (95% ДИ 5,433–45,867; р < 0,001).

 

Рис. 1. Структура вагинального биотопа в обследуемых группах.

Fig. 1. The structure of the vaginal biotope in the studied groups.

 

Таблица 3. Частота нарушений состава вагинальной микробиоты у женщин разных групп

Table 3. The frequency of violations of the composition of the vaginal microbiota in women of different groups

Результаты Фемофлор 16	Группы исследования				p
	Группа I (n = 65)		Группа II (n = 32)
	Абс.	%	Абс.	%
Абсолютный нормоценоз	20	30,8	24	75,0	< 0,001
Условный нормоценоз	31	47,7	4	12,5
Анаэробный дисбиоз	14	21,5	4	12,5

 

Наши данные демонстрируют тот факт, что у беременных с ББ значительно чаще имеются вагинальные инфекции или дисбиотические состояния. И это представляет собой значимый фактор, существенно влияющий на состояние мочевой микробиоты. Оценка вагинального здоровья и лечение выявленной патологии – необходимый этап у женщин с ББ. Женщинам по показаниям проведена местная терапия вагинальных инфекций. При контрольном исследовании после санации различий в частоте инфекционной патологии между группами и подгруппами не отмечено (р = 0,291).

Завершение беременности, состояние новорожденных. Абсолютное большинство пациенток, вошедших в исследование, завершили беременность на доношенных сроках – в 39–41 нед (p = 0,934). ПР отмечены: в подгруппе IA в 2 (5,1%) случаях, в подгруппе IБ в 1 (4,0%) случае и у 2 (6,2%) пациенток группы контроля. Эти показатели не выходили за рамки популяционных, не различались по группам, а у женщин с ББ не зависели от вида терапии (p = 0,930).

Беременность закончилась родами через естественные родовые пути с одинаковой пропорцией между группами и подгруппами: у 27 (67,5%) беременных, получавших АБТ, у 17 (68,0%) женщин, принимавших Канефрон® Н, и у 18 (56,2%) пациенток группы контроля (p = 0,544). Частота оперативного родоразрешения также не различалась, а основными показаниями к нему считали рубец на матке после кесарева сечения, дистресс плода с нарушением частоты сердечных сокращений и выходом мекония в околоплодные воды, слабость родовой деятельности, не поддающаяся медикаментозной коррекции, и тяжелая преэклампсия. Оценивая состояние новорожденных, мы установили, что между группами и подгруппами не имелось статистически значимых различий по весо-ростовым показателям (p = 0,934). Также не отличалось количество маловесных детей (p = 0,897), новорожденных с задержкой развития (р = 0,962) и морфофункциональной незрелостью (p = 0,772). Состояние детей при рождении, согласно оценке по шкале Апгар, идентично на 1 и 5-й минутах вне зависимости от наличия или отсутствия ББ и вида ее терапии (р = 0,067 и 0,750 соответственно). Таким образом, установлено, что лечение ББ с помощью антибиотиков или фитопрепаратом Канефрон® Н одинаково эффективно и соотносится с идентичными исходами родов, не отличающихся от таковых у женщин, не имеющих такой патологии.

Для оценки патогенных свойств наиболее частого возбудителя ББ – E. coli – мы провели детекцию генов, кодирующих свойства ее вирулентности. Частота их выявления представлена в табл. 4. У беременных основной группы гены вирулентности обнаружены в 47,7% наблюдений, причем в 40,0% из них определялась комбинация генов, среди которых превалировали сочетания pap, afa, fimH, iutA. Потенциально опасные комбинации генов и, как следствие, повышенный риск реализации инфекционного процесса при отсутствии лечения обнаружены у каждой третьей (33,8%) беременной с ББ.

 

Таблица 4. Частота выявления генов, кодирующих факторы вирулентности E. coli

Table 4. Frequency of detection of genes encoding E. coli virulence factors

Ген, кодирующий факторы вирулентности E. coli	I группа (n = 65)		II группа (n = 32)		р
	Абс.	%	Абс.	%
pap	14	21,5	3	9,4	0,166
sfa	15	23,1	1	3,1	0,017
afa	18	27,7	1	3,1	0,005
fimH	23	35,4	4	12,5	0,029
iutA	18	27,7	3	9,4	0,064
hlyA	7	10,8	1	3,1	0,265
cnf	4	6,2	0	0,0	0,299
kpsMT	17	26,2	2	6,2	0,028

 

В группе контроля гены патогенности E. сoli, как основные, так и дополнительные, определялись в 21,9% наблюдений, что реже, чем в основной группе (р < 0,05); см. табл. 4. К тому же в 5 из 7 случаев детекция обнаруживала изолированные гены, но не их комбинацию. В результате признаки уропатогенной E. сoli выявлены только у 2 беременных группы контроля (6,2%). Примечательно, что при культуральном исследовании именно у этих женщин фактического роста данного возбудителя не обнаружено.

Обсуждение

Результаты нашего исследования продемонстрировали, что основным этиологическим фактором, приводящим к ББ у беременных, по-прежнему остается E. coli, которая определялась в бактериальных культурах более чем в 60% случаев. Но только в 47,7% из этих наблюдений E. coli несла в себе гены патогенности, причем, как правило, в изолированном варианте. Комбинация нескольких генов отмечалась лишь в каждом третьем случае, а значит, и потенциальная опасность реализации клинических форм ИМП имелась не более чем у 15% пациенток с диагнозом ББ. Это в очередной раз возвращает нас к вопросу о том, насколько необходима АБТ в каждом случае выявления бактериурии у беременных. В проведенном исследовании 25 из 60 беременных с подтвержденным диагнозом ББ не получали антибиотики в связи с документированным отказом от их приема. В качестве альтернативной терапии они принимали растительный препарат Канефрон® Н. При сравнении течения беременности и ее исходов у женщин, прошедших разное лечение, установлено, что значимых различий по частоте основных осложнений гестационного процесса между ними не имелось. Все пациентки родоразрешены на доношенном сроке, состояние новорожденных и их росто-весовые показатели также статистически не различались. Таким образом, фитотерапия оказалась эффективным способом предупреждения симптомных ИМП у беременных. Растительные препараты – хорошая альтернатива антибиотикам не только с точки зрения снижения лекарственной нагрузки на организм беременной, но и с позиций предупреждения развития антибиотикорезистентности – глобальной проблемы современной медицины. Наблюдая за пациентками, мы установили, что беременные с ББ значительно чаще, чем остальные, имели признаки нарушения вагинального здоровья. В частности, клинические формы инфекций нижних отделов половых путей у них выявлены в 69,2% случаев (против 40,6% у женщин без ББ) и нередко носили рецидивирующий характер. Вагинальные инфекции повышали вероятность колонизации мочевого пузыря оппортунистической флорой более чем в 15 раз. Возможно, именно это и создавало условия для персистенции микроорганизмов в мочевых путях. По нашему мнению, своевременная диагностика вагинальных инфекций и рациональное их лечение – важное условие для предупреждения ББ.

Заключение

Таким образом, в большинстве случаев ББ у беременных вызывается E. сoli с низким потенциалом патогенности. В связи с этим у пациенток без отягощенного акушерского анамнеза и хронических ИМП оправдано использование вместо антибиотиков препарата Канефрон® Н, который демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость. Необходим тщательный контроль состояния вагинальной микробиоты и санация инфекции при ее выявлении.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Т.П. Зефирова – управление проектом, исследование, ресурсы, концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант рецензирование и редактирование; З.М. Мингулова – написание – первоначальный вариант, курация данных, формальный анализ; Л.Г. Созаева – написание – рецензирование и редактирование; Н.М. Подзолкова – концептуализация, ресурсы, управление проектом, надзор, написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. T.P. Zefirova – conceptualization, project administration, investigation, resources, methodology, writing – original draft preparation, writing – review & editing; Z.M. Mingulova – data curation, formal analysis, написание – первоначальный вариант; L.G. Sozaeva – writing – review & editing; N.M. Podzolkova – conceptualization, resources, project administration, supervision, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО, протокол №4/09 от 12.09.2024). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Kazan State Medical Academy – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Minutes No. 4/09, 12.09.2024). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Tatiana P. Zefirova

Kazan State Medical Academy – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: tzefirova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6785-6063

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Zarina M. Mingulova

Kazan State Medical Academy – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: tzefirova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-4729-7936

Postgraduate Student

Russian Federation, Kazan

Larisa G. Sozaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: tzefirova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1793-5684

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalia M. Podzolkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: podzolkova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8991-1369

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files