Multifocal HPV-associated lesions of the anogenital region: clinical features, risk factors, pathogenesis, and prospects for a personalized approach. A review

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Human papillomavirus (HPV) is the leading etiological factor in the development of intraepithelial neoplasia’s and malignant neoplasms of the anogenital region. A distinctive clinical feature of the HPV-associated process is its propensity to form multifocal lesions, in which neoplasia’s of different anatomical sites – the cervix, vagina, vulva, and anal canal (CIN, VAIN, VIN, and AIN) – are detected either synchronously or metachronously during follow-up. Despite the high prevalence of this phenomenon, its pathogenetic basis remains a subject of debate. Existing interpretations predominantly regard such lesions as a set of independent local processes. In recent years, accumulating evidence has shown that HPV is capable of establishing persistent populations of infected cells that retain proliferative potential over extended periods. These changes create conditions for long-term viral persistence in epithelial tissues and maintenance of subclinical infection. In this context, multifocal HPV-associated lesions can be considered a manifestation of a single pathological process driven by prolonged viral persistence in the anogenital epithelium. Analysis of these mechanisms is of considerable interest for understanding the patterns of HPV infection spread, the development of multifocal neoplasia’s, and their clinical course. Multifocal HPV-associated lesions of the anogenital region reflect the complex, multilevel nature of the underlying pathogenesis and create significant challenges for their timely detection. In this setting, optimization of patient management requires a comprehensive diagnostic approach, including advanced visualization techniques, morphological and molecular-biological verification, as well as the development of personalized risk stratification strategies. These strategies aim to prevent disease progression and reduce the recurrence rate of precancerous lesions in the anogenital area.

Full Text

Введение

ВПЧ-ассоциированные заболевания аногенитальной области (АГО) сохраняют лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин [1–4]. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) – ключевой фактор риска развития плоскоклеточных поражений АГО, включая рак шейки матки (РШМ) – более 95% случаев, рак вульвы и влагалища (70% случаев), анального канала (90% случаев), а также рак головы и шеи, преимущественно ротоглотки и полости рта (60% случаев) [2, 3, 5–10]. Согласно данным GLOBOCAN 2022, ежегодно регистрируется 662 301 случай РШМ, 47 336 – рака вульвы, 18 819 – рака влагалища и 54 306 – анального рака [3]. В развитых странах также зафиксирована устойчивая тенденция к росту частоты ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака головы и шеи, преимущественно ротоглотки [4]. Ежегодный прирост заболеваемости РШМ, анальным раком и раком вульвы составляет 3,8, 6,5 и 3,7% соответственно [1], что указывает на необходимость целостного подхода к обследованию АГО.

Несмотря на наличие скрининговых программ, имеются значительные проблемы в ранней диагностике мультифокальных поражений (МФП), неоднозначных визуальных изменений, субклинических поражений АГО. Это может быть связано с акцентом на заболевания шейки матки, а также с меньшим осмотром вульвы, влагалища и анальной области во время кольпоскопического исследования.

Лечение шейки матки хорошо зарекомендовало себя в качестве стратегии профилактики рака, но лечение внутриэпителиального поражения плоского эпителия высокой степени – HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesions), возникающего в соседних анатомических участках, остается менее стандартизированным [11]. Так, пациентки с интраэпителиальной неоплазией вульвы, влагалища и шейки матки (VIN − Vulvar Intraepithelial Neoplasia, VAIN − Vaginal Intraepithelial Neoplasia, CIN − Cervical Intraepithelial Neoplasia) также могут иметь перианальную (PAIN − Perianal Intraepithelial Neoplasia) и/или анальную интраэпителиальную неоплазию (AIN − Anal Intraepithelial Neoplasia) [11–14], которые остаются все поля зрения гинеколога, дерматолога и проктолога.

МФП АГО – это поражение нескольких (двух и более) зон, где зона представляет собой отдельный анатомический участок АГО (шейка матки, влагалище, вульва, перианальная область, анальный канал). Перианальная область определяется как область в 5 см вокруг анального канала (за исключением передней части, где границей служит середина между задней спайкой вульвы и анусом) [11, 12] (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинические особенности МФП АГО, ассоциированных с ВПЧ

Table 1. Clinical features of multifocal anogenital lesions associated with HPV

Критерий

Зоны

Шейка матки

Влагалище

Вульва

Перианальная область

Анальный канал

Время возникновения

Чаще в репродуктивном возрасте, пик до 50 лет

После CIN, чаще в перименопаузе, пик после 45 лет

Часто манифестирует позже, нередко после 40–50 лет

Часто после CIN/VIN, после 50 лет

Часто после CIN/VIN, пик после 50 лет

Характер возникновения

Часто первичный очаг

Метахронный/синхронный

Метахронный/синхронный

Метахронный/синхронный

Метахронный/синхронный

Зоны поражения

ЗТ: вне ЗТ и внутри ЗТ

Своды влагалища, верхняя треть

Большие/малые половые губы, межлабиарная борозда, капюшон клитора, задняя спайка

Кожа вокруг анального отверстия (5 см), за исключением передней части, где границей служит середина между задней спайкой вульвы и анусом

Переходный эпителий анального канала (ЗТ)

Границы поражения

Поражение преимущественно в ЗТ, с возможным выходом за видимые при кольпоскопии границы

Часто размытые, трудная визуализация

Нечеткие, часто субклинические

Размытые, легко пропускаются при осмотре

Часто не видны без HRA

Клиническая картина HSIL

Бессимптомно

Бессимптомно

Чаще бессимптномно, возможны зуд, раздражение, дискомфорт, изменение кожи

Чаще бессимптномно, возможны зуд, раздражение, мацерация, трещины

Часто бессимптомно или дискомфорт в анальном канале

Субклинические формы

Выявляются скринингом

Частые

Очень частые

Очень частые

Очень частые

Общие факторы риска (общие)

  • Персистенция ВПЧ ВР
  • HSIL в анамнезе
  • Иммунодефицитные состояния (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, прием иммуносупрессивной терапии)
  • Курение
  • Ранний дебют половой жизни
  • Анальные половые контакты

Оптимальный метод визуализации

Кольпоскопия

Вульво-/вагиноскопия

Вульвоскопия

Перинеоскопия

HRA

Примечание. ЗТ – зона трансформации.

 

Для описания таких поражений в литературе используются различные термины, включая мультизональную аногенитальную интраэпителиальную неоплазию (MZIN – Multizonal Intraepithelial Neoplasia), МФП АГО, мультицентрическое заболевание, а также концепцию «эффекта поля» (field effect).

Высокая распространенность МФП АГО – значительная диагностическая проблема в современной клинической практике. Согласно данным исследования, мультифокальный характер поражений наблюдается в 22% случаев и является типичным паттерном, особенно у пациенток с неоплазиями АГО в анамнезе [12]. Поражения часто затрагивают несколько зон одновременно, включая перианальную и анальную области с наибольшей частотой вовлечения, при этом в 54% случаев вовлекаются 2 анатомических участка, а в 36% – 3 участка поражения [12]. Эти поражения могут возникать синхронно или метахронно. Синхронность – это возникновение поражения в 2 разных зонах в течение года, когда как метахронные МФП возникают через 12 мес и более [11, 15].

В исследовании M. Lupi и соавт. [15] показано, что у 8% женщин с анальным HSIL или раком (n=1297/16 301) выявляли синхронные или метахронные поражения генитальной области в виде HSIL или инвазивного рака. У пациенток, у которых первично диагностировано HSIL шейки матки, в динамике отмечена более низкая частота рецидивов аногенитальных поражений (p=0,04), однако риск развития рака анального канала на поздних стадиях статистически значимо выше по сравнению с женщинами, у которых первично выявили патологию вульвы (p=0,02). Кроме того, у женщин с МФП клинические проявления заболевания возникали на 10–20 лет раньше по сравнению с опубликованными данными для пациенток с изолированным поражением одной локализации. Данные многофакторного анализа свидетельствуют о том, что метасинхронное поражение влагалища или шейки матки (VAIN/CIN) представляет собой значимый предиктор рецидива VIN, наряду с состоянием краев резекции и персистенцией ВПЧ [16].

Согласно данным анкетирования гинекологов, проктологов, онкологов, дерматологов, гастроэнтерологов и инфекционистов [17], многозональная оценка, охватывающая всю АГО (шейка матки, влагалище, вульва, перианальная область и анальный канал), проводится лишь в 8,7% случаев (23/264), при этом скрининг аногенитальных новообразований проводили 211/430 специалистов (49,0%), однако только 64/430 (14,9%) использовали анальный скрининг с применением аноскопии высокого разрешения (HRA – High-Resolution Anoscopy). Остальные специалисты ограничивались ВПЧ-тестированием и/или цитологическим исследованием (n=25), пальцевым аноректальным исследованием, простой аноскопией либо их комбинацией без применения HRA (124/430; 28,8%). Регулярный скрининг новообразований вульвы и влагалища проводили ограниченное число специалистов (n=21). Кроме того, только 27,0% специалистов сообщили об участии в полноценных междисциплинарных консилиумах с вовлечением смежных профильных специалистов, несмотря на то что это рекомендуемый стандарт ведения аногенитальных неоплазий и инвазивного рака. Также авторы отметили, что существующие рекомендации по наблюдению зачастую не учитывают риска МФП АГО.

Учитывая, что инфекция ВПЧ ВР наиболее часто выявляется у сексуально активных женщин моложе 30 лет, а HSIL и РШМ преимущественно диагностируются у женщин в возрасте до 50 лет [18], тогда как рак вульвы и анального канала, как правило, развиваются у женщин старше 50 лет [4, 19], создается впечатление последовательного смещения клинических проявлений ВПЧ-ассоциированной патологии в различные аногенитальные локализации. В результате женщины, получившие лечение по поводу патологии шейки матки, в более позднем возрасте могут сталкиваться с поражениями вульвы и анального канала, для которых в настоящее время отсутствуют национальные программы скрининга [20]. Таким образом, персистирующая инфекция ВПЧ ВР, HSIL и/или рак АГО в анамнезе могут выступать в качестве потенциального раннего фактора, определяющего субклинические (латентные) поражения вульвы, перианальной области и/или анального канала.

ВПЧ-ассоциированные поражения АГО часто сочетаются друг с другом, поэтому их можно рассматривать как части единого патологического процесса. Так, по меньшей мере у 30% женщин с HSIL шейки матки и/или вульвы выявляется HSIL анального канала [21–24], при этом, согласно данным литературы, частота анального HSIL возрастает у пациенток с наличием более чем одного очага [22, 23]. Следует отметить, что женщины с VIN представляют собой особую группу высокого риска, поскольку у них достоверно чаще выявляется цервикальная ВПЧ-инфекция, что подчеркивает необходимость расширенного обследования для исключения сопутствующих поражений АГО [25].

В ряде исследований [12, 13] идентифицированы факторы риска развития МФП АГО, к которым относятся:

  • наличие в анамнезе HSIL (CIN, VAIN, VIN, AIN) или рака АГО, ассоциированных с ВПЧ ВР;
  • ВПЧ ВР (персистенция);
  • анальные половые контакты;
  • иммунодефицитные состояния (ВИЧ-положительный статус, прием иммуносупрессивной терапии, трансплантация органов в анамнезе);
  • курение.

У пациенток с высоким риском развития МФП полная оценка должна быть распространена на все зоны, включая перианальную и анальную области [26, 27]. Установлено, что у молодых пациенток с иммунной дисфункцией чаще формируются МФП АГО, а у женщин более старшего возраста мультифокальное течение заболевания чаще сопровождается наличием сопутствующей плоскоклеточной карциномы [25, 28].

В настоящее время множество исследований описывают взаимосвязь между патологией шейки матки и другими аногенитальными поражениями. Согласно систематическому обзору и метаанализу I. Kalliala и соавт. заболеваемость РШМ после лечения CIN составила 39/100 000 женщина/лет, относительный риск выше у женщин старше 50 лет и сохраняется в течение 20 лет. При этом относительный риск рака влагалища, вульвы и анального канала также высокий (10,84, 3,34, 5,11; р<0,001 соответственно). Авторы предположили, что пациенты после хирургического лечения HSIL более восприимчивы к ВПЧ-инфекции и остаются в зоне риска не только рецидива CIN, но и развития ВПЧ-ассоциированных поражений АГО [26].

В проспективном исследовании M. Brzezinski и соавт. [29] распространенность анальной ВПЧ-инфекции в группе с HSIL и РШМ, влагалища и вульвы (n=130) значительно выше, чем в контрольной группе (n=100) – 64,62% против 11%; p<0,05. У всех пациенток с раком вульвы и VAIN выявлена анальная ВПЧ-инфекция (p<0,05). Риск анальной инфекции у пациенток с РШМ и предраковыми состояниями составил 64 и 61,9% соответственно (в обоих случаях p<0,05). Наиболее распространенные типы ВПЧ, обнаруженные в анусе: 16 (53,6%), за которыми следовали 31 (17,9%) и 51 (14,3%). В 84,5% случаев один и тот же тип ВПЧ присутствовал в анальной и генитальной областях.

У женщин с гистологически верифицированной дисплазией нижних половых путей или раком, ассоциированными с ВПЧ ВР, анальная ВПЧ-инфекция выявляется в 20% случаев [30], а результаты метаанализа подтверждают повышенный риск развития ВПЧ-ассоциированного рака различной локализации у пациенток с соответствующим онкологическим анамнезом, связанным с папилломавирусной инфекцией [31].

Опубликованы международные руководства, рекомендующие скрининг на AIN и анальный рак в группах высокого риска – VIN, рак вульвы и состояние после трансплантации органов, где заболеваемость составляет 17/100 000 [20], при этом в общей популяции – 1–2/100 000 [32]. Следует подчеркнуть, что темпы роста заболеваемости раком анального канала среди женщин выше, чем у мужчин, особенно в возрастной группе 55 лет и старше [33, 34], и чаще диагностируется на поздних стадиях [35, 36].

У пациенток, имеющих в анамнезе HSIL, РШМ, рак влагалища, перианальные кондиломы, персистенцию ВПЧ ВР, заболеваемость анальным раком составляет 10/100 000 [37], следовательно, они могут быть включены в скрининг анального рака на основе совместного принятия решений и при эффективно проведенной HRA (визуализации анального канала с увеличением и применением уксусной кислоты) [20].

У женщин с дефицитом GATA2 наблюдается повышенный риск рецидива МФП АГО, требующий частого наблюдения и многократного лечения. В ретроспективном исследовании E. Dancy и соавт. [38] проведен анализ таких пациенток (n=68) с диагнозом «дефицит GATA2» (GATA-binding protein 2 – GATA-связывающий белок 2). В 40% случаев (n=27) выявлена ВПЧ-инфекция, а в 76% случаев (n=52) – ВПЧ-ассоциированные плоскоклеточные поражения, из которых HSIL/рак составил 21 случай, в том числе в 2 случаях развился рак полости рта. Дефицит GATA2 следует учитывать у женщин с многоочаговой генитальной HSIL, не поддающейся лечению многочисленными хирургическими вмешательствами.

В настоящее время считается более вероятным, что несколько различных путей способствуют МФП АГО, включая персистенцию ВПЧ ВР в нескольких областях на фоне предрасполагающих факторов [39, 40]. Исследования вариаций ВПЧ показали: как один, так и несколько различных типов ВПЧ могут вызывать поражения в нескольких зонах [12, 41, 42].

Патогенез МФП до конца неясен, но существуют возможные теории [42–45]:

  1. Теория «моноклонального распространения» – одна клональная клетка претерпевает генетические изменения, которые варьируются от доброкачественных до предраковых и злокачественных, в одном и том же органе или тканях в непосредственной близости.
  2. Персистенция инфекции ВПЧ ВР.
  3. Синхронное инфицирование несколькими различными типами ВПЧ, приводящее к множественным различным поражениям.

Термин «эффект поля» (field effect) достаточно редко сейчас встречается в литературе. Этот эффект впервые описан P. Slaughter и соавт. в 1953 г. Он предположил, что одна стволовая клетка претерпевает генетическую трансформацию, которая затем приводит к тому, что дочерние клетки приобретают аналогичные генетические изменения. Пока доброкачественные «поля» содержат генетическую аберрацию, они неизбежно перейдут в предраковые или злокачественные поражения на более поздней стадии [46].

Резервуары ВПЧ-инфекции

Несмотря на хорошо установленную роль ВПЧ в канцерогенезе АГО, данные о распределении ВПЧ по различным анатомическим участкам женского полового тракта остаются разрозненными. Результаты исследования свидетельствуют о том, что ВПЧ ВР может выявляться не только в эпителии шейки матки, но и в смежных анатомических зонах, включая вульву и промежность. Эти наблюдения указывают на то, что экстрацервикальные анатомические зоны могут служить дополнительными резервуарами ВПЧ-инфекции, поддерживая персистенцию [42], что, в свою очередь, может создавать предпосылки для синхронного или метахронного вовлечения нескольких аногенитальных локализаций.

Современные представления о ВПЧ существенно расширились: на сегодняшний день идентифицировано более 450 типов вируса [47] и установлено, что типы всех 5 родов ВПЧ способны инфицировать плоский эпителий [47]. Инфицирование ВПЧ начинается со связывания вирионов с компонентами базальной мембраны, после чего α-папилломавирусы проникают в клетки базального слоя эпителия [48].

В результате инфицированные кератиноциты приобретают конкурентное преимущество перед к нормальными клетками, длительно персистируют и формируют локальные клональные домены [49]. В контексте МФП эти механизмы реализуются не изолированно, а в анатомически и функционально связанных зонах – шейке матки, влагалище, вульве, перианальной области и анальном канале. Это позволяет рассматривать метахронное появление CIN, VIN, VАIN и AIN не как последовательность независимых событий, а как клинические проявления единого патологического эпителиального поля с нарушенным гомеостазом, поддерживаемого персистенцией ВПЧ.

С этих позиций кожа приобретает принципиально иное значение – она выступает активным вирусным резервуаром, способным поддерживать субклиническую репликацию и служить источником самоинокуляции и формирования вторичных очагов в аногенитальных зонах. Таким образом, мультифокальные ВПЧ-ассоциированные поражения следует интерпретировать не как разрозненный процесс, а как закономерное многоочаговое проявление устойчивого субклинического резервуара инфекции в эпидермисе.

Механизмы длительной персистенции ВПЧ дополнительно иллюстрируются данными исследования, в котором показано, что в стареющих клетках внедрение ВПЧ-16 осуществляется через 16 сут после инфицирования при повторном входе клетки в митотический цикл [50]. Вирионы при этом сохраняют жизнеспособность, локализуясь вблизи клеточной поверхности, оставаясь уязвимыми для нейтрализующих антител [50]. Эти наблюдения подтверждают способность ВПЧ длительно сохраняться в эпителии в латентном состоянии, формируя субклинический резервуар инфекции.

Если ранее считалось, что поражение АГО и слизистых оболочек характерно исключительно для α-папилломавирусов, то в настоящее время появляются данные о способности β- и γ-типов ВПЧ инфицировать эпителий половых органов, анального канала и ротоглотки [47].

В отличие от α-папилломавирусов, β-папилломавирусы способны инфицировать стволовые клетки волосяных фолликулов, формируя латентный резервуар вируса [48]. В условиях иммуносупрессии, воспаления или механической травмы активируется пролиферация стволовых клеток кожи с их миграцией в межфолликулярный эпидермис, что повышает восприимчивость кератиноцитов к вирус-индуцированной трансформации [51].

Наличие ДНК ВПЧ в волосяных фолликулах АГО дополнительно подтверждает роль кожных резервуаров в поддержании персистирующей инфекции [52]. Примечательно, что, несмотря на традиционную ассоциацию β-ВПЧ с кожей, эпидемиологические исследования выявили присутствие β3-типов также в эпителии слизистой, что указывает на их двойной тропизм [53, 54]. Более того, в экспериментальных моделях in vitro и in vivo β3-типы демонстрируют биологическое сходство с ВПЧ ВР, включая ВПЧ 16-го типа [55, 56].

Подобно коже и волосяным фолликулам АГО, анальный канал может функционировать как скрытый резервуар вируса, поддерживающий хроническую инфекцию и способствующий контаминации смежных анатомических локализаций. Результаты исследований свидетельствуют о том, что ДНК ВПЧ также может обнаруживаться в анальном эпителии независимо от наличия клинически манифестных поражений, что указывает на возможность латентного течения инфекции [57, 58].

Согласно данным ретроспективного исследования [59] пациенток с uVIN (n=73) у 75% ранее или одновременно диагностирован CIN или VAIN. Авторы подчеркивают, что это может быть отражением более высокой восприимчивости к ВПЧ-инфекции и неспособности к элиминации.

Роль состояния микробиоты и иммунного ответа в развитии МФП

Наряду с хорошо изученными вирусологическими и иммунологическими механизмами в последние годы все большее внимание уделяется роли местной микробиоты в формировании персистенции ВПЧ и развитии ВПЧ-ассоциированных поражений АГО. Анатомическая и функциональная взаимосвязь генитальной и анальной области, а также возможность микробного и вирусного перекрестного воздействия позволяют рассматривать вагинальную и анальную микробиоту как потенциальные модифицируемые факторы риска МФП АГО. Нарушение микробного гомеостаза может способствовать хронизации ВПЧ-инфекции за счет изменения локального воспалительного ответа, барьерной функции эпителия и механизмов противовирусного иммунитета [60].

В частности, персистирующая инфекция ВПЧ ВР может быть связана с вагинальным дисбиозом, что дополнительно повышает вероятность длительной вирусной персистенции, повышая при этом риск возникновения HSIL в разных аногенитальных локализациях [61, 62]. Аналогичные закономерности наблюдаются и в анальной области. Так, в исследовании [63] проведено секвенирование анального микробиома с использованием 16S рРНК, выявившее различия в составе микробиоты у лиц с персистирующей ВПЧ-инфекцией, анальной дисплазией и раком анального канала. Повышенная численность аноректальных представителей родов Peptoniphilus (p=0,028), Fusobacteria (p=0,0295), Porphyromonas (p=0,034) и Prevotella (p=0,029) ассоциировалась с развитием рака анального канала. Эти микроорганизмы участвуют в формировании провоспалительной микросреды, способствующей прогрессированию неопластических изменений, что может объяснять связь дисбиоза с повышенным риском МФП АГО.

Таким образом, данные свидетельствуют о том, что состояние микробиоты и иммунного ответа различных зон аногенитального тракта не формируют принципиально разные механизмы поражения, а лишь модифицируют скорость и локализацию реализации единого патологического процесса.

Клинические проявления МФП АГО

Большинство случаев интраэпителиальной неоплазии бессимптомные, что затрудняет диагностику. К симптомам, возможным при МФП, относятся [11]:

  • постоянный локальный зуд вульвы / перианальной области;
  • наличие раздражения вульвы или перианальной области;
  • постоянная болезненность в пораженных зонах;
  • изменение кожи в пораженных зонах (депигментация, уплотнение, эритема, экскориации, влажные/мокнущие поражения, кондиломы);
  • кровотечение или боли в анальном канале, выделение слизи;
  • анальные трещины с атипичными признаками (включая атипичное расположение, приподнятые хронические трещины с пальпируемыми краями); новые трещины у пациенток старше 50 лет; любая трещина, не реагирующая на терапию в течение 6 нед;
  • ощущение инородного тела в анальном канале;
  • посткоитальные или межменструальные кровотечения.

Ограниченная диагностическая выявляемость МФП

Одна из ключевых проблем – гиподиагностика МФП. Так, при выполнении полного высокоразрешающего обследования АГО выявлены поражения, которые во многих случаях не обнаружены в зонах, ранее не исследованных. По меньшей мере один очаг HSIL/рака диагностирован у 42% женщин при 1-м посещении, при этом в 21% случаев как новый очаг заболевания [12]. МФП часто остаются скрытыми, особенно в анальном канале и влагалище, где визуальный осмотр недостаточен, но, несмотря на доступность визуализации, поражения вульвы и перианальной области также обладают низким уровнем первичной диагностический верификации из-за субклинических (латентных) поражений [64, 65]. Ограниченная диагностическая выявляемость анальных поражений во многом обусловлена отсутствием рутинного анального скрининга у женщин с генитальными HSIL, притом что результаты исследований указывают на значительно повышенный риск AIN в этой группе [15, 20, 26, 30, 31, 37, 42].

Заключение

С учетом высокой частоты мультифокальных ВПЧ-ассоциированных поражений и их связи с повышенным риском рецидива и прогрессии возникает очевидная потребность в более глубоком изучении механизмов, лежащих в основе этих процессов. Будущие исследования должны быть направлены на идентификацию биомаркеров микробиоты и иммунного ответа, ассоциированных с персистенцией ВПЧ и мультифокальностью поражений, развитие прогнозных моделей для стратификации риска рецидивов и прогрессии, определение персонализированных стратегий наблюдения. Такие подходы позволят своевременно выявлять скрытые очаги, минимизировать риск прогрессии и оптимизировать стратегии ведения пациенток, обеспечивая профилактику прогрессирования и снижение частоты рецидивов предраковых поражений АГО.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. А.Р. Девяткина – исследование, написание – первоначальный вариант; Н.М. Назарова – концептуализация, исследование, написание – первоначальный вариант; написание – рецензирование и редактирование; В.Н. Прилепская – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; Е.Н. Римская – исследование, написание – рецензирование и редактирование; В.Е. Франкевич – написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.R. Devyatkina – research, draft writing; N.M. Nazarova – conceptualization, research, draft writing; writing (review and editing); V.N. Prilepskaya – conceptualization, writing (review and editing); E.N. Rimskaya – research, writing (review and editing); V.E. Frankevich – writing (review and editing).

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

×

About the authors

Anastasia R. Devyatkina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0006-1742-7555

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Niso M. Nazarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-7654

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof., Academician of the RANS

Russian Federation, Moscow

Elena N. Rimskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Lebedev Physical Institute

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-7802-0720

Cand. Sci. (Techn.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir E. Frankevich

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Siberian State Medical University

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9780-4579

D. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow; Tomsk

References

  1. Duan R, Xu K, Huang L, et al. Temporal Trends and Projection of Cancer Attributable to Human Papillomavirus Infection in China, 2007–2030. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022;31(5):1130-6. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-21-1124
  2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49. doi: 10.3322/caac.21660
  3. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today [Global Cancer Observatory] [Internet]. International Agency for Research on Cancer. Available at: https://gco.iarc.fr/today. Accessed: 10.12.2025.
  4. Scott-Wittenborn N, Fakhry C. Epidemiology of HPV Related Malignancies. Semin Radiat Oncol. 2021;31(4):286-96. doi: 10.1016/j.semradonc.2021.04.001
  5. World Health Organization. WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention: use of dual-stain cytology to triage women after a positive test for human papillomavirus (HPV) [Internet]. Geneva, 2024. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240091658. Accessed: 10.12.2025.
  6. Lindquist S, Frederiksen K, Petersen LK, Kjær SK. The risk of vaginal, vulvar and anal precancer and cancer according to high-risk HPV status in cervical cytology samples. Int J Cancer. 2024;155(1):61-70. doi: 10.1002/ijc.34896
  7. Jensen JE, Becker GL, Jackson JB, Rysavy MB. Human Papillomavirus and Associated Cancers: A Review. Viruses. 2024;16(5):680. doi: 10.3390/v16050680
  8. Sehnal B, Rozsypal H, Nipčová M, Sláma J. The prevalence, incidence, persistence and transmission ways of human papillomavirus infection (HPV). Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2017;66:198-209 (in Czech).
  9. Haręża DA, Wilczyński JR, Paradowska E. Human Papillomaviruses as Infectious Agents in Gynecological Cancers. Oncogenic Properties of Viral Proteins. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1818. doi: 10.3390/ijms23031818
  10. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2023 [Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO. Cancer care for the population of Russia in 2022. Moscow: Herzen Moscow Oncology Research Institute, 2023 (in Russian)].
  11. Bowden SJ, Ellis LB, Cuming T, et al. Multizonal intraepithelial neoplasia of the lower genital tract and anus in women: terminology for defining the disease, an introduction by the British Society for Colposcopy and Cervical Pathology (BSCCP), International Anal Neoplasia Society (IANS), European Federation for Colposcopy (EFC) and British Society for the Study of Vulval Disease (BSSVD) scientific committees. Br J Cancer. 2026;134(2):177-84. doi: 10.1038/s41416-025-03259-z
  12. Albuquerque A, Godfrey MAL, Cappello C, et al. Multizonal anogenital neoplasia in women: a cohort analysis. BMC Cancer. 2021;21(1):232. doi: 10.1186/s12885-021-07949-8
  13. Isnard C, Seta V, Cesbron E, et al. Human papillomavirus-induced lesions of the anogenital tract among women with vulvar high-grade squamous intraepithelial lesions. J Am Acad Dermatol. 2021;84(6):1749-50. doi: 10.1016/j.jaad.2020.09.057
  14. Hartschuh W, Breitkopf C, Lenhard B, et al. S1 guideline: anal intraepithelial neoplasia (AIN) and perianal intraepithelial neoplasia (PAIN). JDDG: J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9(3):256-8. doi: 10.1111/j.1610-0387.2011.07428.x
  15. Lupi M, Tsokani S, Howell AM, et al. Women with HPV-Driven Anal and Genital Disease: Investigating the Patient Cohort in England. Cancers (Basel). 2025;17(24):3970. doi: 10.3390/cancers17243970
  16. Satmary W, Holschneider CH, Brunette LL, Natarajan S. Vulvar intraepithelial neoplasia: Risk factors for recurrence. Gynecol Oncol. 2018;148(1):126-31. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.10.029
  17. Nathan M, Chatzistamatiou K, Gallio N, et al. Current practices in HPV-related anogenital neoplasia care in Europe – a survey analysis. BMC Cancer. 2025;25(1):1223. doi: 10.1186/s12885-025-14564-4
  18. Kannappan S, Lee JH, Lakshmanakumar M, et al. Cervical cancer. In: Biomarkers and Biosensors for Cervical Cancer Diagnosis. Berlin, Heidelberg: Springer, 2021.
  19. Islami F, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, et al. International trends in anal cancer incidence rates. Int J Epidemiol. 2017;46(3):924-38. doi: 10.1093/ije/dyw276
  20. Stier EA, Clarke MA, Deshmukh AA, et al. International Anal Neoplasia Society’s consensus guidelines for anal cancer screening. Int J Cancer. 2024;154(10):1694-702. doi: 10.1002/ijc.34850
  21. Leber K, Van Beurden M, Zijlmans HJ, et al. Screening for intra-anal squamous intra-epithelial lesions in women with a history of human papillomavirus-related vulvar or perianal disease: results of a screening protocol. Colorectal Dis. 2020;22(12):1991-8. doi: 10.1111/codi.15320
  22. Wohlmuth C, Ghorab Z, Shier M, et al. Cytology-based screening for anal intraepithelial neoplasia in women with a history of cervical intraepithelial neoplasia or cancer. Cancer Cytopathol. 2021;129(2):140-7. doi: 10.1002/cncy.22360
  23. Scholefield JH, Talbot IC, Whatrup C, et al. Anal and cervical intraepithelial neoplasia: possible parallel. Lancet. 1989;2(8666):765-9. doi: 10.1016/S0140-6736(89)90830-1
  24. Liu Y, Weiss K, Zamudio AR, et al. Primary Anal Cancer Screening Results From 381 Women With Human Immunodeficiency Virus. J Infect Dis. 2023;227(8):932-8. doi: 10.1093/infdis/jiac398
  25. De Bie RP, Van De Nieuwenhof HP, Bekkers RLM, et al. Patients with usual vulvar intraepithelial neoplasia-related vulvar cancer have an increased risk of cervical abnormalities. Br J Cancer. 2009;101(1):27-31. doi: 10.1038/sj.bjc.6605124
  26. Kalliala I, Athanasiou A, Veroniki AA, et al. Incidence and mortality from cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of the literature. Ann Oncol. 2020;31(2):213-27. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.004
  27. Palefsky JM, Lee JY, Jay N, et al. Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2273-82. doi: 10.1056/NEJMoa2201048
  28. Bradbury M, Xercavins N, García-Jiménez Á, et al. Vaginal Intraepithelial Neoplasia: Clinical Presentation, Management, and Outcomes in Relation to HIV Infection Status. J Low Genit Tract Dis. 2019;23(1):7-12. doi: 10.1097/LGT.0000000000000431
  29. Brzeziński M, Stukan M. Synchronous anal HPV Infection in Patients with HPV-Related Gynaecological Diseases: A Prospective Study. Infect Dis Ther. 2026;15(1):285-95. doi: 10.1007/s40121-025-01272-6
  30. Domgue JF, Messick C, Milbourne A, et al. Prevalence of high-grade anal dysplasia among women with high-grade lower genital tract dysplasia or cancer: Results of a pilot study. Gynecologic Oncology. 2019;153(2):266-70. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.02.024
  31. Gilbert DC, Wakeham K, Langley RE, Vale CL. Increased risk of second cancers at sites associated with HPV after a prior HPV-associated malignancy, a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2019;120(2):256-68. doi: 10.1038/s41416-018-0273-9
  32. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clini. 2012;62(1):10-29. doi: 10.3322/caac.20138
  33. Brogden DRL, Kontovounisios C, Mandalia S, et al. The Role of Demographics, Social Deprivation and Ethnicity on Anal Squamous Cell Carcinoma Incidence in England. J Clin Med. 2021;10(16):3621. doi: 10.3390/jcm10163621
  34. Deshmukh AA, Suk R, Shiels MS, et al. Recent Trends in Squamous Cell Carcinoma of the Anus Incidence and Mortality in the United States, 2001–2015. J Natl Cancer Inst. 2020;112(8):829-38. doi: 10.1093/jnci/djz219
  35. Celie KB, Jackson C, Agrawal S, et al. Socioeconomic and gender disparities in anal cancer diagnosis and treatment. Surg Oncol. 2017;26(2):212-7. doi: 10.1016/j.suronc.2017.03.008
  36. Sohail AH, Flesner SL, Quazi MA, et al. Emerging trends and demographic disparities in anal cancer mortality across the United States census regions: An analysis of National Center for Health Statistics mortality data. Colorectal Dis. 2024;26(11):1913-21. doi: 10.1111/codi.17167
  37. Lin C, Slama J, Gonzalez P, et al. Cervical determinants of anal HPV infection and high-grade anal lesions in women: a collaborative pooled analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19(8):880-91. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30164-1
  38. Dancy E, Stratton P, Pichard DC, et al. Human papillomavirus disease in GATA2 deficiency: a genetic predisposition to HPV-associated female anogenital malignancy. Front Immunol. 2024;15:1445711. doi: 10.3389/fimmu.2024.1445711
  39. Bowden SJ, Bodinier B, Kalliala I, et al. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. Lancet Oncol. 2021;22(4):548-57. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00028-0
  40. Bowden SJ, Doulgeraki T, Bouras E, et al. Risk factors for human papillomavirus infection, cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: an umbrella review and follow-up Mendelian randomisation studies. BMC Med. 2023;21(1):274. doi: 10.1186/s12916-023-02965-w
  41. Jones TD, Wang M, Eble JN, et al. Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis. Clin Cancer Research. 2005;11(18):6512-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0891
  42. Li T, Chen S, Li X, et al. The features of high-risk human papillomavirus infection in different female genital sites and impacts on HPV-based cervical cancer screening. Virol J. 2023;20(1):116. doi: 10.1186/s12985-023-02073-4
  43. Gheit T. Mucosal and Cutaneous Human Papillomavirus Infections and Cancer Biology. Front Oncol. 2019;9:355. doi: 10.3389/fonc.2019.00355
  44. Rositch AF, Koshiol J, Hudgens MG, et al. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: A literature review and meta-analysis: Meta-Analysis of HPV Persistence. Int J Cancer. 2013;133(6):1271-85. doi: 10.1002/ijc.27828
  45. Schmitt M, Depuydt C, Benoy I, et al. Multiple human papillomavirus infections with high viral loads are associated with cervical lesions but do not differentiate grades of cervical abnormalities. J Clin Microbiol. 2013;51(5):1458-64. doi: 10.1128/JCM.00087-13
  46. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer. 1953;6(5):963-8. doi: 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::aid-cncr2820060515>3.0.co;2-q
  47. Kohli M, Bunker CB, Kravvas G. Human papillomavirus: An update. Clin Dermatol. 2026;44(1):54-66. doi: 10.1016/j.clindermatol.2025.09.012
  48. Kirk A, Graham SV. The human papillomavirus late life cycle and links to keratinocyte differentiation. J Med Virol. 2024;96(2):e29461. doi: 10.1002/jmv.29461
  49. Chen Y, Egawa N, Zheng K, Doorbar J. How can HPV E6 manipulate host cell differentiation process to maintain the reservoir of infection. Tumour Virus Res. 2025;19:200313. doi: 10.1016/j.tvr.2025.200313
  50. Broniarczyk J, Ring N, Massimi P, et al. HPV-16 virions can remain infectious for 2 weeks on senescent cells but require cell cycle re-activation to allow virus entry. Sci Rep. 2018;8(1):811. doi: 10.1038/s41598-017-18809-6
  51. Olivero C, Lanfredini S, Borgogna C, et al. HPV-Induced Field Cancerisation: Transformation of Adult Tissue Stem Cell Into Cancer Stem Cell. Front Microbiol. 2018;9:546. doi: 10.3389/fmicb.2018.00546
  52. Köhler A, Forschner T, Meyer T, et al. Multifocal distribution of cutaneous human papillomavirus types in hairs from different skin areas. Br J Dermatol. 2007;156(5):1078-80. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.07809.x
  53. Hampras SS, Rollison DE, Giuliano AR, et al. Prevalence and Concordance of Cutaneous Beta Human Papillomavirus Infection at Mucosal and Cutaneous Sites. J Infect Dis. 2017;216(1):92-6. doi: 10.1093/infdis/jix245
  54. Forslund O, Johansson H, Madsen KG, Kofoed K. The nasal mucosa contains a large spectrum of human papillomavirus types from the Betapapillomavirus and Gammapapillomavirus genera. J Infect Dis. 2013;208(8):1335-41. doi: 10.1093/infdis/jit326
  55. Cornet I, Bouvard V, Campo MS, et al. Comparative analysis of transforming properties of E6 and E7 from different beta human papillomavirus types. J Virol. 2012;86(4):2366-70. doi: 10.1128/JVI.06579-11
  56. Viarisio D, Müller-Decker K, Zanna P, et al. Novel ß-HPV49 Transgenic Mouse Model of Upper Digestive Tract Cancer. Cancer Res. 2016;76(14):4216-25. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0370
  57. Назарова Н.М., Бурменская О.В., Суламанидзе Л.А., и др. Распространенность типов вируса папилломы человека аногенитальной области у пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки. Акушерство и гинекология. 2015;(12):89-96. EDN:VEAABX [Nazarova NM, Bourmenskaya OV, Sulamanidze LA, et al. Prevalence of anogenital HPV types in patients with HPV-associated diseases of the cervix uteri. Obstet Gynecol. 2015;(12):89-96 (in Russian)].
  58. Суламанидзе Л.А., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., и др. Результаты ВПЧ-генотипирования аногенитальной области у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Гинекология. 2016;18(1):45-8 [Sulamanidze LA, Nazarova NM, Prilepskaya VN. Results of the study of HPV-typing of anogenital area in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecology. 2016;18(1):45-8 (in Russian)].
  59. Van Esch EMG, Dam MCI, Osse MEM, et al. Clinical characteristics associated with development of recurrence and progression in usual-type vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(8):1476-83. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a57fd6
  60. Назарова Н.М., Акопян А.С., Девяткина А.Р., и др. Микробиота влагалища и ее влияние на персистенцию вируса папилломы человека, развитие предраковых и онкологических заболеваний репродуктивных органов. Doctor.ru. 2025;24(1):64-70 [Nazarova NM, Akopyan AS, Devyatkina AR, et al. Vaginal microbiota and its influence on the persistenceof human papillomavirus, precancerous and cancerous diseases of reproductive organs. Doctor.ru. 2025;24(1):64-70 (in Russian)]. doi: 10.31550/1727-2378-2025-24-1-64-70
  61. Oda R, Agsalda-Garcia M, Loi N, et al. Raman-Enhanced Spectroscopy Distinguishes Anal Squamous Intraepithelial Lesions in Human Immunodeficiency Virus-Serodiscordant Couples. AIDS Res Hum Retroviruses. 2019;35(3):287-94. doi: 10.1089/aid.2018.0198
  62. Mei L, Wang T, Chen Y, et al. Dysbiosis of vaginal microbiota associated with persistent high-risk human papilloma virus infection. J Transl Med. 2022;20(1):12. doi: 10.1186/s12967-021-03201-w
  63. Elnaggar JH, Huynh VO, Lin D, et al. HPV-related anal cancer is associated with changes in the anorectal microbiome during cancer development. Front Immunol. 2023;14:1051431. doi: 10.3389/fimmu.2023.1051431
  64. Foulques H, Caubel P, Tranbaloc P, et al. Lésions infracliniques vulvaires. Aspects vulvoscopiques et histologiques. A propos de 74 cas [Subclinical vulvar lesions. Vulvoscopic and histologic aspects. Apropos fo 74 cases]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1990;19(1):43-7 (in French).
  65. Tay SK, Chow VTK, Tham KM, et al. Patterns and Implications of Subclinical Vulval Human Papillomavirus Infection: The Impact of PCR Analysis. Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1992;18(1):65-71. doi: 10.1111/j.1447-0756.1992.tb00301.x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.