Diagnostic potential of liquid biopsy in patients with HPV-associated diseases of the anogenital region. A review

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Human papillomavirus (HPV) represents the most prevalent sexually transmitted infection worldwide. According to data from the World Health Organization, over 290 million women globally are infected, with prevalence rates among sexually active individuals ranging from 50% to 80%. The high prevalence of oncogenic HPV significantly contributes to the development of cervical, vulvar, vaginal, and anal cancers. This underscores the clinical relevance of the infection and emphasizes the need to identify the earliest and most informative diagnostic methods. The minimally invasive liquid biopsy technique, which detects viral and tumor nucleic acids in biological fluids such as blood, urine, and saliva, offers new avenues for diagnosing and predicting precancerous and malignant diseases of the anogenital region. In contrast to traditional biopsy methods that require surgical intervention to obtain tissue samples, liquid biopsy is a safe, painless alternative that allows repeated testing at necessary intervals. To date, several biomarkers with promising diagnostic potential have been identified in gynecological oncology. Among these, microRNAs (miRNAs) – short non-coding RNAs that regulate post-transcription gene expression – have emerged as particularly noteworthy. In the context of HPV-associated carcinogenesis, the viral infection induces alterations in miRNA expression within infected epithelial cells, which subsequently leads to distinctive changes in their profiles in blood, urine, and saliva. These characteristics position miRNAs as potential candidates for the development of non-invasive diagnostic panels, warranting further investigation in this field.

Full Text

Введение

Несмотря на активные усилия по совершенствованию диагностики и лечения рака, ассоциированного с вирусом папилломы человека (ВПЧ), он по-прежнему остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Ранняя диагностика рака, несомненно, приводит к повышению выживаемости [1].

ВПЧ является этиологическим фактором более чем 1/3 случаев онкологических заболеваний у человека [2]. ВПЧ – не только основная причина рака шейки матки, но и этиологический фактор развития онкологического процесса всей аногенитальной области (рака вульвы, влагалища, полового члена и анальной области), а также рака головы и шеи, в том числе языка, миндалин и других участков ротоглотки [3]. Показано, что с ВПЧ высокого онкогенного риска связаны 95% случаев рака шейки матки, 90% случаев рака анальной области, 70% рака вульвы и влагалища, 60% рака полового члена и 70% рака ротоглотки [4].

Сложный патогенез ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний, гетерогенность заболеваний и сложность диагностики являются причиной того, что рак репродуктивной системы у женщин часто выявляется на поздней стадии. Продолжаются исследования по разработке новых, чувствительных и специфичных биомаркеров, которые позволят проводить быструю, неинвазивную диагностику на ранних стадиях заболевания, прогнозировать и контролировать терапию [5–8].

Жидкостная биопсия – неинвазивный метод диагностики, основанный на анализе циркулирующих компонентов опухолей в жидкостных средах организма (в крови, моче, слюне, мокроте, кале, асците, плевральном выпоте, семенной плазме или спинномозговой жидкости). Этот подход все чаще применяется в диагностике онкологических процессов. Анализируя биомолекулы, вырабатываемые опухолями в кровоток, жидкостная биопсия предоставляет ценную информацию о генетических изменениях, эффективности проводимой терапии. Благодаря своей минимально инвазивной природе жидкостная биопсия позволяет непрерывно отслеживать прогрессирование заболевания, а также появление устойчивых к лечению клонов для принятия клинических решений. Данный метод в перспективе может использоваться для мониторинга прогрессирования рака в реальном времени, ранней диагностики и оценки ответа на лечение [9].

Белковые биомаркеры

Применение белковых биомаркеров в жидкостной биопсии ограничено из-за низкой чувствительности и специфичности таких тестов.

В ранних исследованиях, проведенных L. Hefler и соавт. (2005 г.), показано, что белковые биомаркеры в плазме крови могут быть потенциальным диагностическим и прогностическим инструментом при раке вульвы. Установлено, что сывороточные концентрации антигена плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag) представляют собой дополнительный независимый прогностический фактор выживаемости [10]. В другом исследовании выявлено, что SCC-Ag и карциноэмбриональный антиген (CEA) полезны для прогнозирования метастазирования и рецидива в лимфатических узлах, а также то, что они отражали реакцию на неоадъювантную химиотерапию [11]. Результаты работы A. Nather и соавт. (2002 г.), в которой оценивали уровни SCC-Ag у пациенток с плоскоклеточным раком вульвы, показали отсутствие корреляции между уровнем SCC-Ag и метастазированием, в связи с чем данный показатель не дает дополнительную информацию о стадийности онкологического процесса [12], а также о прогрессировании предрака вульвы в рак.

Позже, в 2021 г., H. Meng и соавт. показали, что среди используемых белковых биомаркеров наиболее надежными являются плоскоклеточный антиген карциномы (SCC-Ag) и раковый антиген 125 (CA-125) для определения тяжести течения рака шейки матки, оценки состояние лимфатических узлов и клинической картины [13]. Показано, что фрагменты цитокератина (CYFRA), карциноэмбрионального антигена (CEA), иммуносупрессивного кислого белка (IAP), циклооксигеназы-2 (COX-2), растворимого CD44, матричной металлопротеиназы (MMPs) и их тканевых ингибиторов (TIMP) используют в качестве диагностических и прогностических белковых биомаркеров, хотя их уровни значительно колеблются в зависимости от типа и стадии рака. Отсутствие проспективных рандомизированных исследований затрудняет развитие этих биомаркеров в качестве диагностических методов и критериев прогноза онкологического процесса. Основная причина может заключаться в низкой специфичности тестов для отдельных вариантов злокачественных новообразований и низкой чувствительности этих биомаркеров к рецидиву заболевания [14].

Перспективные биомаркеры

В качестве перспективных биомаркеров плазмы крови для ранней диагностики, выбора лечения, мониторинга и оценки тяжести заболевания в настоящее время рассматриваются циркулирующие опухолевые ДНК (ctDNA), циркулирующие опухолевые РНК (ctRNA), циркулирующие опухолевые клетки (CTC), внеклеточные везикулы (EV) и некоторые другие [15]. Возможность обнаруживать CTC, ctDNA, ctRNA, EV и метаболиты в жидких биопсийных образцах в настоящее время открыла новые потенциалы для персонализированной медицины и прецизионной онкологии [16].

В систематическом обзоре и метаанализе H. Elasifer и соавт. (2023 г.), включающем 31 исследование, дана оценка cHPV DNA (циркулирующей ДНК вируса папилломы человека) и ctDNA (циркулирующей опухолевой ДНК – мутации в клетках хозяина) у пациенток с раком шейки матки и анальной области. Показано, что при раке шейки матки чувствительность cHPV DNA как диагностического маркера составила 0,36 (низкая), а специфичность – 0,96 (высокая). Таким образом, данный тест не подходит для скрининга, но может использоваться для подтверждения отсутствия заболевания. В то же время cHPV DNA и ctDNA продемонстрировали прогностическую ценность: их выявление ассоциировано с неблагоприятными исходами, включая прогрессирование и рецидивы [17].

В рамках того же систематического обзора авторы отдельно проанализировали данные по раку анального канала (5 из 31 включенных исследований) и показали, что обнаружение cHPV DNA после лечения является информативным для прогнозирования ответа на терапию и выживаемости. При раке анального канала диагностическая эффективность cHPV DNA значительно выше: чувствительность – 0,95, специфичность – 1,0, что позволяет рассматривать жидкостную биопсию в качестве перспективного метода диагностики и мониторинга именно этой локализации [17].

В работе L. Sivars и соавт. (2024 г.) показано, что обнаружение ctHPV DNA в плазме у пациенток с раком шейки матки возможно, хотя для достаточной чувствительности требуются оптимизированные протоколы и ультрачувствительные методы. Результаты ретроспективных исследований как рака шейки матки, так и других злокачественных опухолей, связанных с ВПЧ, показывают, что выявление ctHPV DNA является перспективным прогностическим биомаркером, например для раннего обнаружения рецидивов [18]. Таким образом, необходимы более крупные, желательно проспективные исследования, изучающие клиническую ценность ctHPV DNA в качестве биомаркера при раке шейки матки [19]. Универсальность и диагностический потенциал ctDNA, а также возможности ее клинического применения при гинекологических опухолях рассмотрены в обзоре K. Liu и соавт. [20]. Согласно другим данным, его уровень в плазме крови повышается на поздних стадиях рака (около 30 нг/мл на III стадии) и достигает 1000 нг/мл при метастазировании в зависимости от размера опухоли и ее метаболической нагрузки [21, 22]. Существуют противоречивые данные об обнаружении ctHPV DNA в крови пациенток с предраковыми заболеваниями, что требует дальнейших исследований для полного разъяснения этого вопроса [23].

В существующих ранних исследованиях доказано, что наряду с цервикальной цитологией обнаружение в сыворотке ctHPV DNA может использоваться в диагностике рака шейки матки, т.к. оно также позволяет выявлять наличие онкологического процесса даже при отрицательных результатах цитологических тестов [24, 25].

В работе F. Thangarajah и соавт. (2023 г.) изучали диагностическую ценность циркулирующей внеклеточной ДНК ВПЧ (ccfHPV-DNA), определяемой с помощью капельной цифровой полимеразной цепной реакции (ПЦР), как биомаркера для мониторинга ответа на молекулярную терапию у пациенток с ранними, местно-распространенными, рецидивирующими и метастатическими формами ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки и вульвы [25]. При этом данный биомаркер перспективен для мониторинга терапии на поздних стадиях рака, поскольку отражает реакцию на терапию, а количество копий связано с опухолевой нагрузкой. Ее следует оценивать в проспективных клинических исследованиях как маркер мониторинга терапии или терапевтических алгоритмов. Кроме того, показано, что ccfHPV-DNA также может использоваться для выявления генетических изменений [26, 27]. Тем не менее частота обнаружения ccfHPV-DNA с помощью количественной ПЦР умеренна и ограничивает применимость для пациенток с высокой опухолевой нагрузкой, тогда как капельная цифровая ПЦР обладает более высокой чувствительностью и уже применяется у пациенток с плоскоклеточной карциномой орофарингеальной области (OPSCC) [28, 29].

МиРНК как современный диагностический и прогностический биомаркер

В последние годы внеклеточные везикулы, особенно экзосомы, привлекли внимание в области онкологии, поскольку доказано, что они играют ключевую роль в межклеточной сигнализации и отражают функциональное состояние клеток-хозяев и статус заболевания [30].

Такие биомаркеры, как белки (например, гликолитические ферменты, HSP90), микроРНК (миРНК), длинные некодирующие РНК (например, HOTAIR, DLEU1), стали многообещающими для выявления и мониторинга ВПЧ-ассоциированных заболеваний, поскольку они активно участвуют в опухолевой прогрессии.

МиРНК представляют собой один из наиболее активно изучаемых классов биомаркеров в контексте жидкостной биопсии при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях. Это небольшие некодирующие молекулы РНК, которые регулируют экспрессию генов и играют ключевую роль в канцерогенезе, ассоциированном с ВПЧ. МиРНК участвуют в регуляции клеточных процессов на всех этапах ВПЧ-ассоциированной трансформации. Вирусные онкобелки E6 и E7 нарушают нормальную работу миРНК инфицированных эпителиальных клеток, что приводит к неконтролируемому росту и запуску антиапоптотических программ. Кроме того, они устойчивы к деградации в биологических жидкостях (в крови, моче, цервикальных мазках), т.к. могут находиться внутри внеклеточных везикул (экзосом) или в комплексе с белками [31].

Доказано, что миРНК играют роль в межклеточной коммуникации, мигрируют за пределы клеток и попадают в биологические жидкости, становясь так называемыми циркулирующими миРНК. Показано, что примерно 90% циркулирующих миРНК образуют комплексы с белками и липопротеидами высокой плотности. Остальные 10% циркулирующих миРНК секретируются в экзосомах, являющихся формой микровезикул, полученных из эндосом, сливающихся с плазматической мембраной. Локализация либо в экзосоме, либо в составе комплекса с белками необходима для защиты миРНК от переваривания в жидкостях организма. Экзосомы, содержащие миРНК, могут проникать в соседние клетки через эндоцитарное поглощение, слияние мембран или интеграцию с определенными рецепторами на поверхности клетки и воздействовать на миРНК-мишени удаленно от их происхождения. Исходя из специфических к клетке происхождения содержания экзосом, а также вариации в зависимости от физиологического и патологического состояния, циркулирующие миРНК в экзосомах могут это отражать. Таким образом, неинвазивная диагностика и прогноз могут быть разработаны с помощью циркулирующих миРНК [32].

Известно, что миРНК, такие как miR-21 и miR-146a, модулируют поляризацию иммунных клеток и передачу сигналов воспаления, в то время как длинные некодирующие РНК, такие как HOTAIR, регулируют онкогенные программы транскрипции. Экзосомальные белки, в том числе HSP90 и ANXA1, участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса и предотвращении иммунного ответа, тем самым влияя на рост опухоли и метастазирования. При ВПЧ-позитивном раке головы и шеи, а также шейки матки экзосомальная миРНК отражает статус ВПЧ, прогрессирование опухоли и реакцию на лечение. Клинические исследования демонстрируют терапевтическое применение экзосом для таргетных лекарственных препаратов и модуляции иммунитета. Однако практическая ее интерпретация сталкивается с препятствиями, включая стандартизацию протокола выделения, валидацию биомаркеров и оценку применимости результатов в широкой клинической практике [33].

Систематический обзор, включивший 21 исследование, опубликованные в 2015–2025 гг., был посвящен изучению роли циркулирующих миРНК, циркулирующей свободной клеточной ДНК ВПЧ (cfHPV-DNA) и сывороточных цитокинов у пациенток с раком шейки матки или выраженными интраэпителиальными поражениями. Циркулирующие миРНК, особенно miR-21, miR-29a и miR-34a, были постоянно связаны с рецидивом, прогрессированием опухоли и снижением выживаемости. Так, cfHPV-DNA, особенно при цифровой ПЦР, показала наилучшие результаты на уровне исследования со специфичностью 100% и чувствительностью примерно 80–88% при гетерогенных конечных точках и аналитических условиях. Таким образом, миРНК, как и cfHPV-DNA, представляют собой перспективные биомаркеры для мониторинга и раннего выявления рецидива [29].

В работе J. Pisarska и соавт. (2026 г.) продемонстрировано изменение экспрессии миРНК в зависимости от стадии онкологического процесса. Авторы показали, что сверхэкспрессируемые миРНК, в частности miR-16-5p, miR-20b-5p и miR-155-5p, продемонстрировали высокую диагностическую точность, позволяющую отличить NILM от дисплазии тяжелой степени и инвазивного рака. Напротив, миРНК с пониженной регуляцией показали ограниченную диагностическую ценность. Более того, корреляционный анализ выявил взаимосвязанное ремоделирование сетей коэкспрессии миРНК, причем наиболее выраженные изменения происходили при переходе от CIN II к CIN III. Таким образом, прогрессирование поражения шейки матки характеризуется не только изменениями уровней экспрессии миРНК, но и перестройкой регуляторных сетей миРНК в зависимости от стадии. Интеграция результатов диагностики с анализом на молекулярном уровне позволяет улучшить идентификацию клинически надежных маркеров сортировки и дает дополнительное представление о нестабильности регуляции, связанной с прогрессированием заболевания [34].

В исследовании J. Rymuza и соавт. (2025 г.) изучена экспрессия миРНК в плазме крови у пациенток с заболеваниями вульвы: (n=40, 10 – с предраком – HSIL и dVIN, 27 – с плоскоклеточным раком вульвы, а также здоровые женщины). Исследование выявило 31 дифференциально экспрессируемую микроРНК, достоверно повышенную в плазме пациенток с плоскоклеточным раком вульвы (VSCC) по сравнению с предраковыми состояниями. Эти маркеры позволили достаточно четко разделить группы «предрак» и «рак». Среди значимых миРНК авторы выделили miR-145, miR-221, miR-222. Важно, что ни одна из анализируемых миРНК не различала ВПЧ-позитивные и ВПЧ-негативные случаи рака [35].

Первое исследование, в котором сообщено об уровнях миРНК в крови пациенток с раком вульвы, проведено M. Bujko и соавт. (2021 г.). В него включены 29 пациенток с предраком вульвы – HSIL и dVIN, 107 с VSCC, 15 здоровых доноров. Уровень hsa-miR-431-5p был повышен в крови пациенток с раком вульвы по сравнению с предраком. Низкий уровень этой миРНК был ассоциирован с неблагоприятным течением заболевания [36].

Целью исследования F. Borchardt и соавт. (2026 г.) стало выявление панели экзосомальных миРНК в качестве маркеров жидкостной биопсии для диагностики ВПЧ-ассоциированного рака вульвы. В результате секвенирования с последующей валидацией методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в реальном времени малых некодирующих РНК установлены 7 наиболее дисрегулированных и 4 стабильно экспрессируемых экзосомальных миРНК. Исследование проводили на 81 образце рака и 60 образцах здоровых женщин. Статус ВПЧ оценивали с помощью масс-спектрометрии. Результаты исследования выявили 5 одиночных экзосомальных миРНК, которые показали статистически значимую дисрегуляцию у онкологических пациенток по сравнению со здоровыми контрольными группами: miR-143-3p, miR-223-3p, miR-451a, miR-4516 и miR-151a-5p. Комбинация 6 миРНК привела к созданию панели с превосходными диагностическими возможностями (ROC-AUC=0,805, 95% доверительный интервал 0,726–0,884; p<0,001) для диагностики онкологического процесса. Модель, состоящая из miR-223-3p, miR-143-3p и miR-451a, могла отличать положительный ВПЧ-статус от ВПЧ-отрицательного (ROC-AUC=0,939; p=0,003), а модель, состоящая из miR-4516, miR-143-3p, miR-16-5p и miR-451a, диагностировала метастазы в лимфатических узлах (ROC-AUC=0,786; p<0,001). Многомерная регрессия Кокса показала, что при понижении miR-16-5p и повышении miR-451a наблюдали высокую вероятность низкой выживаемости (p=0,023). Таким образом, данное исследование указывает на будущий потенциал экзосомальных миРНК как диагностических и прогностических жидкостных биопсических маркеров рака вульвы [37].

Заключение

Анализ современных исследований демонстрирует, что жидкостная биопсия является перспективным малоинвазивным методом диагностики предраковых заболеваний и рака органов репродуктивной системы, однако ее широкое внедрение в клиническую практику сдерживается рядом объективных ограничений. Безусловно, выделен ряд биомаркеров, имеющих определенный диагностический потенциал в онкогинекологии, однако, учитывая отсутствие крупных исследований, в настоящее время нет общепризнанного универсального маркера. В последнее время широко обсуждается изучение экзосомальных миРНК как наиболее перспективного биомаркера в диагностике и прогнозе предраковых заболеваний и рака органов репродуктивной системы, что позволит также оценить эффективность проводимой терапии. В то же время, учитывая отсутствие широкомасштабных исследований, подтверждающих ценность данного биомаркера, его применение в медицине ограничено.

Следовательно, дальнейшие исследования в этой области позволят разработать эффективные стратегии для предупреждения онкологических заболеваний и снижения смертности женщин всех возрастных групп.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.Н. Мгерян – концептуализация, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Тимофеева – написание – рецензирование и редактирование; П.Р. Абакарова – рецензирование и редактирование; В.Н. Прилепская – редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.N. Mgeryan – conceptualization, writing – a draft, writing – reviewing and editing; A.V. Timofeeva – writing – reviewing and editing; P.R. Abakarova – reviewing and editing; V.N. Prilepskaya – editing.

Источник финансирования. Исследование было поддержано правительством. Госзадание №3-А25. Тема исследования: «Разработка тест-систем для ранней и малоинвазивной диагностики предраковых и онкологических заболеваний аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, у женщин различного возраста методом жидкостной биопсии».

Funding source. The study was supported by the Government. State Assignment No. 3-A25. Subject of the study: "Development of Test Systems for Early and Minimally Invasive Diagnosis of Precancerous and Oncological Diseases of the Anogenital Region Associated with Papillomavirus Infections in Women of Varying Ages by Liquid Biopsy."

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

×

About the authors

Anna N. Mgeryan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: a_mgeryan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-0574-1230

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Angelika V. Timofeeva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_mgeryan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2324-9653

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Patimat R. Abakarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_mgeryan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8243-5272

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_mgeryan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof., Academician of the RANS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Bhatla N, Singhal S. Primary HPV screening for cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020;65:98-108. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2020.02.008
  2. Doorbar J, Jenkins D, Stoler MH, Bergeron C. Biology of the Human Papillomavirus Life Cycle: The Basis for Understanding the Pathology of PreCancer and Cancer. Human Papillomavirus. 2020;67-83. doi: 10.1016/B978-0-12-814457-2.00005-2
  3. Jensen JE, Becker GL, Jackson JB, Rysavy MB. Human Papillomavirus and Associated Cancers: A Review. Viruses. 2024;16(5):680. doi: 10.3390/v16050680
  4. Szymonowicz KA, Chen J. Biological and clinical aspects of HPV-related cancers. Cancer Biol Med. 2020;17(4):864-78. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0370
  5. Wang D. New progress and challenge in gynecological cancer. Ann Transl Med. 2022;10(2):119. doi: 10.21037/atm-2021-45
  6. Falzone L, Scandurra G, Lombardo V, et al. A multidisciplinary approach remains the best strategy to improve and strengthen the management of ovarian cancer (Review). Int J Oncol. 2021;59(1):53. doi: 10.3892/ijo.2021.5233
  7. Ueki A, Hirasawa A. Molecular Features and Clinical Management of Hereditary Gynecological Cancers. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9504. doi: 10.3390/ijms21249504
  8. Shylasree TS, Richa B, Lavanya G, Gulia S. Molecular Signatures of Gynecological Cancers: Clinicians Perspective. Indian J Surg Oncol. 2021;12(Suppl. 1):103-10. doi: 10.1007/s13193-020-01271-8
  9. Adhit KK, Wanjari A, Menon SKS. Liquid Biopsy: An Evolving Paradigm for Non-invasive Disease Diagnosis and Monitoring in Medicine. Cureus. 2023;15(12):e50176. doi: 10.7759/cureus.50176
  10. Hefler LA, Sliutz G, Leodolter S, et al. Squamous cell carcinoma antigen serum levels as prognostic parameter in patients with early stage vulvar cancer. Gynecol Oncol. 2005;97(3):904-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.03.028
  11. Yamawaki T, Takeshima N, Shimizu Y, et al. Serum levels of squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen as tumor markers of vulvar cancer. J Obstet Gynaecol Res. 1996;22(4):341-6. doi: 10.1111/j.1447-0756.1996.tb00986.x
  12. Nather A, Sami A, Hefler L, et al. Serum levels of squamous cell carcinoma antigen as a predictor of inguinofemoral lymph node metastasis in patients with vulvar cancer. J Reprod Med. 2002;47(9):718-20.
  13. Meng H, Zhang Y, Chen Y. Diagnosis Value of Colposcope Combined with Serum Squamous Cell Carcinoma Antigen, Carbohydrate Antigen 125, and Carcinoembryonic Antigen for Moderate to Advanced Cervical Cancer Patients Treated with Modified Fuzheng Peiyuan Decoction. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:4355805. doi: 10.1155/2021/4355805
  14. Antonouli S, Di Nisio V, Daponte N, et al. Cervical Cancer Genetic Profile through Circulating Tumor DNA: What Can We Learn from Blood? Biomolecules. 2024;14(7):825. doi: 10.3390/biom14070825
  15. Ho HY, Chung KK, Kan CM, Wong SC. Liquid Biopsy in the Clinical Management of Cancers. Int J Mol Sci. 2024;25(16):8594. doi: 10.3390/ijms25168594
  16. He J, Xi N, Han Z, et al. The Role of Liquid Biopsy Analytes in Diagnosis, Treatment and Prognosis of Colorectal Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:875442. doi: 10.3389/fendo.2022.875442
  17. Elasifer H, Amukwaya MMN, Bhatia R, et al. The role of circulating viral and tumour DNA in the diagnosis and management of HPV associated anogenital cancers, a systematic review and meta-analysis. J Clin Virol. 2023;164:105469. doi: 10.1016/j.jcv.2023.105469
  18. Sivars L, Jylhä C, Crona Guterstam Y, et al. Cell-Free Human Papillomavirus DNA Is a Sensitive Biomarker for Prognosis and for Early Detection of Relapse in Locally Advanced Cervical Cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(13):2764-71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3941
  19. Herbst J, Pantel K, Effenberger K, Wikman H. Clinical applications and utility of cell-free DNA-based liquid biopsy analyses in cervical cancer and its precursor lesions. Br J Cancer. 2022;127(8):1403-10. doi: 10.1038/s41416-022-01868-6
  20. Liu KS, Tong H, Li TP, Chen YJ. Evaluation of circulating tumor DNA as a biomarker for gynecological tumors. Chin Med J (Engl). 2020;133(21):2613-5. doi: 10.1097/CM9.0000000000001140
  21. Rivas-Delgado A, Nadeu F, Enjuanes A, et al. Mutational Landscape and Tumor Burden Assessed by Cell-free DNA in Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Population-Based Study. Clin Cancer Res. 2021;27(2):513-21. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2558
  22. Lam VK, Zhang J, Wu CC, et al. Genotype-Specific Differences in Circulating Tumor DNA Levels in Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(4):601-9. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.011
  23. Walker JL, Wang SS, Schiffman M, Soloon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341-8. doi: 10.1016/j.ajog.2006.02.047
  24. Castle PE, Solomon D, Schiffman M, Wheeler CM. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066-71. doi: 10.1093/jnci/dji186
  25. Thangarajah F, Busshoff J, Salamon J, et al. Digital droplet PCR-based quantification of ccfHPV-DNA as liquid biopsy in HPV-driven cervical and vulvar cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(14):12597-604. doi: 10.1007/s00432-023-05077-3
  26. Duffy MJ, Crown J. Use of Circulating Tumour DNA (ctDNA) for Measurement of Therapy Predictive Biomarkers in Patients with Cancer. J Pers Med. 2022;12(1):99. doi: 10.3390/jpm12010099
  27. Wuerdemann N, Jain R, Adams A, et al. Cell-Free HPV-DNA as a Biomarker for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma-A Step Towards Personalized Medicine? Cancers (Basel). 2020;12(10):2997. doi: 10.3390/cancers12102997
  28. Veyer D, Wack M, Mandavit M, et al. HPV circulating tumoral DNA quantification by droplet-based digital PCR: A promising predictive and prognostic biomarker for HPV-associated oropharyngeal cancers. Int J Cancer. 2020;147(4):1222-7. doi: 10.1002/ijc.32804
  29. Pineda-Migranas JA, Bravata-Alcántara JC, Cortés-Ortíz IA, et al. Liquid Biopsy Biomarkers for Cervical Cancer: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2025;26(21):10503. doi: 10.3390/ijms262110503
  30. Santos F, Caramelo FA, Tomaz JMP, et al. Exosomes as Emerging Non-Invasive Biomarkers of Cervical Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2025;17(24):3945. doi: 10.3390/cancers17243945
  31. Srinivasan S, Yeri A, Cheah PS, et al. Small RNA Sequencing across Diverse Biofluids Identifies Optimal Methods for exRNA Isolation. Cell. 2019;177(2):446-462.e16. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.024
  32. Ho PTB, Clark IM, Le LTT. MicroRNA-Based Diagnosis and Therapy. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7167. doi: 10.3390/ijms23137167
  33. Cakir MO, Selek M, Yilmaz B, et al. Exosomes in HPV-Associated Cancers: From Biomarkers to Engineered Therapeutics. Cancers (Basel). 2025;17(20):3386. doi: 10.3390/cancers17203386
  34. Pisarska J, Kożańska A, Rzepka R, Baldy-Chudzik K. MicroRNA-Based Triage of HPV-Positive Women Using Liquid-Based Cytology: Diagnostic Performance and Network-Level Insights. Cancers (Basel). 2026;18(4):559. doi: 10.3390/cancers18040559
  35. Rymuza J, Długosz A, Zalewski K, et al. Circulating MicroRNAs in Patients with Vulvar Squamous Cell Carcinoma and Its Precursors. Noncoding RNA. 2025;11(1):13. doi: 10.3390/ncrna11010013
  36. Bujko M, Zalewski K, Szczyrek M, et al. Circulating Hsa-miR-431-5p as Potential Biomarker for Squamous Cell Vulvar Carcinoma and Its Premalignant Lesions. Diagnostics (Basel). 2021;11(9):1706. doi: 10.3390/diagnostics11091706
  37. Borchardt F, Kleinholz L, Jaeger A, et al. Liquid Biopsy Analysis of the EV-Associated Micro-RNA Signature in Vulvar Carcinoma May Benefit Disease Diagnosis and Prognosis. Cancers. 2026;18(3):438. doi: 10.3390/cancers18030760

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.