Raman-spectroscopy: diagnostic value, risk stratification and future perspectives in HPV-associated cervical lesions: a review

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Cervical cancer continues to rank among the leading causes of cancer morbidity and mortality in women worldwide, underscoring the urgent need for innovative non-invasive, objective, and highly sensitive diagnostic methodologies, particularly for the early identification of lesions associated with the human papillomavirus (HPV). The advancement of such diagnostic techniques aligns with the World Health Organization's global strategy to eradicate cervical cancer as a public health concern. This review consolidates current findings regarding the application of Raman spectroscopy, including its surface-enhanced modality, in the diagnosis and risk stratification of cervical pathology. The analysis revealed that spectral examination of various biological samples – such as cytological preparations of the cervix, blood serum, and cervicovaginal fluid – facilitates the differentiation of benign, precancerous, and malignant conditions based on biochemical alterations in the composition of proteins, nucleic acids, lipids, glycogen, and other metabolites. Noteworthy emphasis is placed on the potential of identifying molecular abnormalities in morphologically unchanged cells, as well as the use of cervicovaginal fluid as a local substrate for liquid biopsy. This development presents promising opportunities for minimally invasive screening and monitoring. The integration of machine learning algorithms and multivariate statistical analysis significantly enhances the diagnostic accuracy of this methodology. However, it is important to note that limited sample sizes and protocol heterogeneity constrain existing studies. Consequently, Raman spectroscopy shows considerable promise for the early diagnosis and risk stratification of human papillomavirus-related cervical lesions. Nevertheless, its clinical implementation requires standardization of methodology, validation of diagnostic models in large independent cohorts, and further investigation into the predictive value of spectral markers.

Full Text

Введение

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из ведущих причин онкологической заболеваемости и смертности среди женщин во всем мире. Согласно данным GLOBOCAN 2022 ежегодно регистрируется более 662 тыс. новых случаев заболевания и около 349 тыс. летальных исходов [1]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска является ключевым этиологическим фактором цервикального канцерогенеза, однако наличие инфекции не всегда сопровождается развитием клинически значимых поражений [2, 3].

Современные подходы к диагностике предраковых заболеваний ШМ включают цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование и кольпоскопию [3, 4], но обладают рядом ограничений. По данным литературы, чувствительность и специфичность цитологического исследования составляют 32,1–87,5 и 89,2–99,5% соответственно, тогда как для ВПЧ-тестирования эти показатели достигают 96,7–100 и 83,6–90,8% [5]. Интерпретация кольпоскопической картины остается субъективной и сопровождается межнаблюдательной вариабельностью (чувствительность – 92%, специфичность – 67%) [6]. Окончательная верификация диагноза требует биопсии, что повышает инвазивность диагностики и ограничивает возможности массового применения метода [7]. Указанные ограничения определяют необходимость поиска объективных, быстрых и минимально инвазивных методов, способных выявлять молекулярные изменения до формирования выраженных морфологических изменений.

Одним из наиболее перспективных направлений является применение оптических методов молекулярного анализа, основанных на регистрации неупругого рассеяния света. Рамановская спектроскопия позволяет получать «молекулярный отпечаток» клеток, тканей и биологических жидкостей, отражающий содержание белков, липидов, нуклеиновых кислот, углеводов и других метаболитов, без окрашивания и разрушения образца [8–11]. Для патологии ШМ это особенно важно, поскольку ВПЧ-ассоциированная трансформация сопровождается изменениями клеточного метаболизма, липидного обмена, содержания гликогена, а также структуры белков и нуклеиновых кислот (рис. 1) [12–22].

 

Рис. 1. Основные направления применения рамановской спектроскопии в диагностике патологии ШМ.

Fig. 1. The primary applications of Raman spectroscopy in the diagnosis of cervical pathology.

 

Начиная с первых исследований A. Mahadevan-Jansen и соавт. [23], показано, что спектральный анализ позволяет различать ВПЧ-положительные и ВПЧ-отрицательные образцы, NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy – отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественного новообразования), LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени), HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени) и РШМ. Основные различия связаны с изменениями белкового, липидного, нуклеинового и углеводного компонентов [12, 14, 16, 19, 24–29].

Важным преимуществом метода является возможность выявления HSIL по биохимическим изменениям в морфологически неизмененных клетках [25]. Применение поверхностно-усиленной рамановской спектроскопии (Surface-Enhanced Raman Spectroscopy – SERS), многомерного анализа и алгоритмов машинного обучения расширило диагностические возможности метода и приблизило его к автоматизированной классификации. Однако результаты требуют осторожной интерпретации, поскольку большинство исследований выполнено на ограниченных выборках, с различными протоколами пробоподготовки и без достаточной внешней валидации [15, 16, 21, 22, 25, 30–34].

В последние годы наблюдается смещение акцента к исследованию биологических жидкостей, отражающих локальные и системные биохимические изменения, включая метаболические сдвиги, воспаление, состояние микробиоты и опухолевую трансформацию [35–42]. В гинекологии наибольший интерес представляют цервиковагинальная жидкость (ЦВЖ), непосредственно контактирующая с эпителием ШМ и влагалища, способная отражать ВПЧ-ассоциированные изменения, и состояние локального микробиома [23, 36, 38]. Дополнительно изучаются спектральные особенности вагинальных образцов в различные фазы менструального цикла, при инфекционных процессах и микробиомных нарушениях [37, 41, 43, 44], что расширяет возможности молекулярной оценки состояния репродуктивной системы.

Применение рамановской спектроскопии для анализа цитологических образцов ШМ является одним из наиболее изученных направлений. Переход к исследованию одиночных эксфолиативных клеток, полученных методом жидкостной цитологии, повысил воспроизводимость спектрального анализа и приблизил метод к клинической практике. Предварительная обработка образцов раствором перекиси водорода снижает вариабельность спектров за счет удаления примеси крови [14], что обеспечивает высокую диагностическую информативность при дифференциации NILM, LSIL, HSIL и РШМ [45].

Дальнейшие исследования подтвердили возможность дифференциации NILM, LSIL, HSIL и РШМ на основе биохимических изменений, преимущественно связанных с нуклеиновыми кислотами, белками и гликогеном [14–17, 25]. Показано, что спектральные характеристики зависят как от степени неоплазии, так и от типа исследуемых клеток, а также что промежуточные и поверхностные клетки отличаются от парабазальных более выраженными признаками, отражающими содержание гликогена, нуклеиновых кислот и белков [16]. Несмотря на влияние гормональных факторов, включая фазу менструального цикла и применение гормональной контрацепции, обусловленные ими спектральные изменения значительно уступают по выраженности изменениям, ассоциированным с HSIL [17]. Особый интерес представляет возможность выявления молекулярных изменений в морфологически неизмененных клетках, что свидетельствует о раннем распространении молекулярных изменений за пределы визуально определяемого очага поражения [25].

Дополнительные возможности метода связаны с применением SERS и алгоритмов машинного обучения, что позволило повысить точность классификации и приблизить автоматизированную интерпретацию результатов [12, 13, 46]. Вместе с тем большинство исследований выполнено на ограниченных выборках и требует дальнейшей внешней валидации.

Использование SERS также позволило проводить одновременную детекцию биомаркеров p16 и Ki-67 в одиночных клетках, открывая перспективы интеграции спектрального анализа и молекулярной диагностики [31]. В целом спектральный анализ цитологических образцов и ЦВЖ демонстрирует высокий потенциал для раннего выявления ВПЧ-ассоциированных поражений ШМ, включая обнаружение молекулярных изменений в морфологически неизмененных клетках.

Отдельное направление связано с анализом сыворотки крови как потенциального инструмента жидкостной биопсии. Показано, что спектральные изменения, отражающие системные метаболические сдвиги опухолевого процесса, включая нарушения гликолиза, антиоксидантного статуса, белково-нуклеинового обмена и изменения содержания глутатиона, триптофана, β-каротина и амидных полос, обеспечивают дифференциацию предраковых и злокачественных поражений ШМ и позволяют проводить мониторинг ответа на химиолучевую терапию [47–49].

Значительный прогресс связан с развитием поверхностно-усиленных иммуносенсорных платформ для высокочувствительного определения опухолевых маркеров, включая антиген плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma antigen – SCCA), остеопонтин (osteopontin – OPN), CA125 и сурвивин [40, 42, 50]. При этом результаты хорошо коррелируют с иммуноферментным анализом [51], однако большинство исследований выполнено на небольших выборках, а сывороточные спектры отражают преимущественно системный, а не органоспецифический ответ. Дополнительное влияние на результаты оказывают преданалитические факторы, включая условия хранения и подготовки образцов.

В связи с этим все больший интерес вызывают локальные биологические жидкости, непосредственно связанные с эпителием ШМ, в частности ЦВЖ, представляющая собой сложную биологическую матрицу, включающую цервикальный секрет, вагинальный транссудат, клеточные и бесклеточные компоненты, а также продукты метаболизма [23, 36, 38].

В пилотном исследовании, выполненном в ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» [52], показано, что анализ ЦВЖ позволяет дифференцировать LSIL и HSIL у ВПЧ-положительных пациенток на основе изменений биохимического состава. Наиболее значимыми признаками являлись снижение содержания гликогена и лактата, а также повышение сигналов гемсодержащих белков. Применение многомерного анализа обеспечило чувствительность 80% и специфичность 86% при дифференциации LSIL и HSIL. Важно, что исследование выполнено на бесклеточной фракции ЦВЖ, что делает данный подход перспективным для реализации концепции жидкостной биопсии.

Существенное влияние на спектральный состав ЦВЖ оказывают физиологические факторы. Показано, что гормональные колебания в течение менструального цикла изменяют спектры преимущественно за счет вариаций белков и гликогена, однако эти изменения уступают по выраженности спектральным признакам инфекционных процессов [37]. Кроме того, метод позволяет различать фертильную и нефертильную фазы менструального цикла, что подтверждает высокую чувствительность метода к физиологическим изменениям. Дополнительные данные свидетельствуют о возможности применения рамановской спектроскопии для оценки состава вагинального микробиома. Продемонстрирована возможность дифференциации Lactobacillus spp. и Gardnerella vaginalis по спектральным различиям, хотя чувствительность метода пока уступает молекулярно-генетическим подходам [44]. Высокая биологическая вариабельность ЦВЖ требует применения многомерных моделей анализа. Вместе с тем наличие специфической спектральной сигнатуры вагинальной жидкости и возможность ее идентификации в смесях других биологических жидкостей подтверждают перспективность дальнейшего развития данного направления [43].

Таким образом, современные исследования подтверждают высокий диагностический потенциал рамановской спектроскопии при ВПЧ-ассоциированных поражениях ШМ. Наиболее перспективными направлениями ее применения являются триаж ВПЧ-положительных пациенток, молекулярный мониторинг после лечения и исследование ЦВЖ и сыворотки крови в рамках концепции жидкостной биопсии. Использование алгоритмов машинного обучения и поверхностно-усиленных платформ способствует повышению объективности диагностики. Основные исследования и клинические направления применения метода представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Применение рамановской спектроскопии в диагностике заболеваний ШМ и влагалища

Table 1. Applications of Raman spectroscopy in the diagnosis of cervical and vaginal diseases

Задачи исследований

Тип образца

Результаты

Выявление ВПЧ-инфекции и стратификация ВПЧ-положительных образцов [12, 13, 21, 24, 26, 46]

ЦВЖ, ThinPrep-образцы. Клеточные пеллеты, эксфолиативные клетки ШМ; подложки CaF2; SERS-подложки

Дифференциация ВПЧ(+) и ВПЧ(-) образцов, транзиторной и персистирующей инфекции на основе спектральных различий липидов, белков, нуклеиновых кислот и гликогена. Диагностическая точность – от 98,5 [12] до 99,4% [53]

Дифференциация NILM, LSIL, HSIL и РШМ в цитологических образцах [14, 15, 17, 19, 20, 27, 28, 30, 32, 54, 55]

ThinPrep, клеточные пеллеты, одиночные клетки

Дифференциация на основе спектральных различий липидов, белков, нуклеиновых кислот и гликогена. Точность – 80–100% [20, 30], чувствительность – 79,3–100%, специфичность – 84,6–100% [15, 28].

Физиологическая вариабельность цитологических образцов [17]

ThinPrep, одиночные клетки

Менструальный цикл и гормональная контрацепция влияют на спектры, однако не влияют на дифференциацию NILM от HSIL, поскольку биохимические изменения, ассоциированные с ВПЧ, более выражены. Чувствительность – 96–98%, специфичность – 97–98%

Выявление патологических изменений в морфологически нормальных клетках [18, 25]

ThinPrep, одиночные клетки

Возможна дифференциация NILM и HSIL в морфологически неизмененных клетках. Чувствительность – 82–96%, специфичность – 87–93%

Рамановская спектроскопия в цитологии и таргетная детекция биомаркеров [22, 31]

Эксфолиативные клетки, клеточные пеллеты и выделенная ДНК после центрифугирования и градиентного разделения

Спектральные различия связаны преимущественно с нуклеиновыми кислотами и аминокислотами; продемонстрирована возможность детекции биомаркеров p16 и Ki-67

Диагностика РШМ по сыворотке/плазме крови [33, 39, 47, 48, 56–59]

Образцы сыворотки или плазмы крови

Дифференциация CIN, РШМ и контрольных образцов по спектральным метаболическим изменениям. Диагностическая точность в различных исследованиях варьировала от 91 до 97,9%

Мониторинг лечения и системных метаболических изменений [49]

Сыворотка крови

Дифференциация раковых образцов от нормы, также стадий химиолучевой терапии; чувствительность – 50–92,5%, специфичность – 25–85,7%

SERS-иммуносенсоры сывороточных опухолевых маркеров [34, 40, 42, 50, 51, 60]

Сыворотка крови

Высокочувствительное определение SCCA, CA125, OPN, сурвивина, B7-H6, SOD и miR-21. У пациентов с HSIL и РШМ: повышение сигналов SCCA, CA125, OPN, сурвивина, B7-H6 и miR-21, снижение уровня SOD

ЦВЖ как локальная жидкостная биопсия [52]

Бесклеточная фракция ЦВЖ

Дифференциация LSIL и HSIL по изменениям гликогена, лактата и гемсодержащих белков. Чувствительность – 80%, специфичность – 86%

ЦВЖ: физиологические изменения, микробиом и инфекции [37, 41, 43, 44]

Вагинальная жидкость, ЦВЖ, сперма и их смеси

Оценка фазы менструального цикла, микробиома, инфекционных и дисбиотических изменений

 

Заключение

Проведенный анализ литературы свидетельствует о высоком потенциале рамановской спектроскопии для диагностики ВПЧ-ассоциированных поражений ШМ. Метод позволяет выявлять ранние молекулярные изменения, в том числе в морфологически неизмененных клетках. Наиболее перспективным направлением представляется анализ ЦВЖ в качестве локальной жидкостной биопсии. Применение методов многомерного анализа и машинного обучения способствует повышению диагностической эффективности и открывает возможности для создания автоматизированных систем стратификации риска. Вместе с тем для клинического внедрения метода необходимы стандартизация протоколов и валидация диагностических моделей на крупных независимых выборках.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.Н. Римская – концептуализация, методология, визуализация, написание – первоначальный вариант; Н.М. Назарова – концептуализация, надзор, написание – рецензирование и редактирование; А.Р. Девяткина – методология, визуализация, написание – первоначальный вариант; В.Н. Прилепская – написание – рецензирование и редактирование; Н.Л. Стародубцева – написание – рецензирование и редактирование; В.Е. Франкевич – надзор, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.N. Rimskaya – conceptualization, methodology, visualization, writing – original draft preparation; N.M. Nazarova – conceptualization, supervision, writing – review & editing; A.R. Devyatkina – methodology, visualization, writing – original draft preparation; V.N. Prilepskaya – writing – review & editing; N.L. Starodubtseva – writing – review & editing; V.E. Frankevich – supervision, writing – review & editing.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания по теме: «Разработка тест-системы для ранней и малоинвазивной диагностики предраковых и онкологических заболеваний аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, у женщин различного возраста методом жидкостной биопсии» №12503063216-9.

Funding source. The study was carried out within the framework of the state assignment on: “Development of a test system for early and minimally invasive diagnosrics of HPV-associated precancerous and oncological diseases of the anogenital area in women of different ages using liquid biopsy” No. 12503063216-9.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

×

About the authors

Elena N. Rimskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Lebedev Physical Institute

Author for correspondence.
Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0000-0001-7802-0720

Cand. Sci. (Techn.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Niso M. Nazarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-7654

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Anastasia R. Devyatkina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0009-0006-1742-7555

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof., Academician of the RANS

Russian Federation, Moscow

Natalia L. Starodubtseva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Moscow Institute of Physics and Technology (National Research University)

Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0000-0001-6650-5915

Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir E. Frankevich

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Siberian State Medical University

Email: rimskaya@lebedev.ru
ORCID iD: 0000-0002-9780-4579

D. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Moscow; Tomsk

References

  1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2024.
  2. Bodily J, Laimins LA. Persistence of human papillomavirus infection: keys to malignant progression. Trends Microbiol. 2011;19(1):33-9. doi: 10.1016/j.tim.2010.10.002
  3. World Health Organization. WHO Guideline for Screening and Treatment of Cervical Pre-Cancer Lesions for Cervical Cancer Prevention, Second Edition, 2021.
  4. Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, дрозия и эктропион шейки матки» М.: МЗ РФ, 2024 [Clinical guidelines “Cervical intraepithelial neoplasia, drosia and ectropion of the cervix” Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation, 2024 (in Russian)].
  5. Ramírez AT, Valls J, Baena A, et al. Performance of cervical cytology and HPV testing for primary cervical cancer screening in Latin America: an analysis within the ESTAMPA study. Lancet Regional Health Americas. 2023;26:100593. doi: 10.1016/j.lana.2023.100593
  6. Barut MU, Kale A, Kuyumcuoğlu U, et al. Analysis of Sensitivity, Specificity, and Positive and Negative Predictive Values of Smear and Colposcopy in Diagnosis of Premalignant and Malignant Cervical Lesions. Med Sci Monit. 2015;21:3860-67. doi: 10.12659/MSM.895227
  7. US Preventive Services Task Force, Curry SJ, Krist AH, et al. Screening for Cervical Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018;320(7):674. doi: 10.1001/jama.2018.10897
  8. Butler HJ, Ashton L, Bird B, et al. Using Raman spectroscopy to characterize biological materials. Nat Protoc. 2016;11(4):664-87. doi: 10.1038/nprot.2016.036
  9. Ellis DI, Cowcher DP, Ashton L, et al. Illuminating disease and enlightening biomedicine: Raman spectroscopy as a diagnostic tool. Analyst. 2013;138(14):3871. doi: 10.1039/c3an00698k
  10. Lyng FM, Traynor D, Ramos IRM, et al. Raman spectroscopy for screening and diagnosis of cervical cancer. Anal Bioanal Chem. 2015;407(27):8279-89. doi: 10.1007/s00216-015-8946-1
  11. Pence I, Mahadevan-Jansen A. Clinical instrumentation and applications of Raman spectroscopy. Chem Soc Rev. 2016;45(7):1958-79. doi: 10.1039/C5CS00581G
  12. Vargis E, Tang YW, Khabele D, et al. Near-infrared Raman Microspectroscopy Detects High-risk Human Papillomaviruses. Transl Oncol. 2012;5(3):172-9. doi: 10.1593/tlo.12106
  13. Kim Y, Chang B, Choi J, et al. Biochemical fingerprints of human papillomavirus infection and cervical dysplasia using cervical fluids: Spectral pattern investigation. Microsc Res Tech. 2016;79(10):966-72. doi: 10.1002/jemt.22728
  14. Bonnier F, Traynor D, Kearney P, et al. Processing ThinPrep cervical cytological samples for Raman spectroscopic analysis. Anal Methods. 2014;6(19):7831-41. doi: 10.1039/C4AY01497A
  15. Ramos IR, Meade AD, Ibrahim O, et al. Raman spectroscopy for cytopathology of exfoliated cervical cells. Faraday Discuss. 2016;187:187-98. doi: 10.1039/C5FD00197H
  16. Kearney P, Traynor D, Bonnier F, et al. Raman spectral signatures of cervical exfoliated cells from liquid-based cytology samples. J Biomed Opt. 2017;22(10):1. doi: 10.1117/1.JBO.22.10.105008
  17. Traynor D, Kearney P, Ramos I, et al. A study of hormonal effects in cervical smear samples using Raman spectroscopy. J Biophotonics. 2018;11(6):e201700240. doi: 10.1002/jbio.201700240
  18. Traynor D, Duraipandian S, Martin CM, et al. Improved removal of blood contamination from ThinPrep cervical cytology samples for Raman spectroscopic analysis. J Biomed Opt. 2018;23(05):1. doi: 10.1117/1.JBO.23.5.055001
  19. Hole A, Tyagi G, Sahu A, et al. Exploration of Raman exfoliated cytology for oral and cervical cancers. Vib Spectrosc. 2018;98:35-40. doi: 10.1016/j.vibspec.2018.07.001
  20. Aljakouch K, Hilal Z, Daho I, et al. Fast and Noninvasive Diagnosis of Cervical Cancer by Coherent Anti-Stokes Raman Scattering. Anal Chem. 2019;91(21):13900-6. doi: 10.1021/acs.analchem.9b03395
  21. Chen C, Wang J, Chen C, et al. Rapid and efficient screening of human papillomavirus by Raman spectroscopy based on GA-SVM. Optik. 2020;210:164514. doi: 10.1016/j.ijleo.2020.164514
  22. Karunakaran V, Saritha VN, Joseph MM, et al. Diagnostic spectro-cytology revealing differential recognition of cervical cancer lesions by label-free surface enhanced Raman fingerprints and chemometrics. Nanomedicine. 2020;29:102276. doi: 10.1016/j.nano.2020.102276
  23. Mahadevan-Jansen A, Mitchell MF, Ramanujam N, et al. Near-Infrared Raman Spectroscopy for In Vitro Detection of Cervical Precancers. Photchem Photbio. 1998;68(1):123. doi: 10.1562/0031-8655(1998)068<0123:NIRSFV>2.3.CO;2
  24. Choi S, Park H, Min GE, et al. Biochemical investigations of human papillomavirus-infected cervical fluids. Microscopy Res & Technique. 2015;78(3):200-6. doi: 10.1002/jemt.22461
  25. Duraipandian S, Traynor D, Kearney P, et al. Raman spectroscopic detection of high-grade cervical cytology: Using morphologically normal appearing cells. Sci Rep. 2018;8(1):15048. doi: 10.1038/s41598-018-33417-8
  26. Sitarz K, Czamara K, Bialecka J, et al. HPV Infection Significantly Accelerates Glycogen Metabolism in Cervical Cells with Large Nuclei: Raman Microscopic Study with Subcellular Resolution. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2667. doi: 10.3390/ijms21082667
  27. Sitarz K, Czamara K, Bialecka J, et al. Dual Switch in Lipid Metabolism in Cervical Epithelial Cells during Dysplasia Development Observed Using Raman Microscopy and Molecular Methods. Cancers. 2021;13(9):1997. doi: 10.3390/cancers13091997
  28. Silva-López MS, Ilizaliturri Hernández CA, Navarro Contreras HR, et al. Raman Spectroscopy of Individual Cervical Exfoliated Cells in Premalignant and Malignant Lesions. Appl Sci. 2022;12(5):2419. doi: 10.3390/app12052419
  29. Rashid N, Nawaz H, Poon KWC, et al. Raman microspectroscopy for the early detection of pre-malignant changes in cervical tissue. Exp Mol Pathol. 2014;97(3):554-64. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.10.013
  30. Rubina, S.; Amita, M.; Kedar, K.D.; et al. Raman Spectroscopic Study on Classification of Cervical Cell Specimens. Vib Spectrosc. 2013;68.
  31. Karunakaran V, Saritha VN, Ramya AN, et al. Elucidating Raman Image-Guided Differential Recognition of Clinically Confirmed Grades of Cervical Exfoliated Cells by Dual Biomarker-Appended SERS-Tag. Anal Chem. 2021;93(32):11140-50. doi: 10.1021/acs.analchem.1c01607
  32. Huazheng M. Establishment and assessment of an early screening model for cervical cancer based on single-cell Raman spectroscopy combined with machine learning algorithms. 精准医学杂志. 2025;40. doi: 10.13362/j.jpmed.202540079
  33. Gao N, Wang Q, Tang J, et al. Serum SERS spectroscopy combined with classification algorithm in the non-destructive identification of cervical cancer. Appl Phys A. 2023;129(12):822. doi: 10.1007/s00339-023-07116-9
  34. Wang J, Liu S, Wei B, et al. Frequency shift Raman-based sensing of serum MicroRNA for ultrasensitive cervical cancer diagnosis. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2024;46:104105. doi: 10.1016/j.pdpdt.2024.104105
  35. Perumal J, Mahyuddin A, Balasundaram G, et al. SERS-based detection of haptoglobin in ovarian cyst fluid as a point-of-care diagnostic assay for epithelial ovarian cancer. CMAR. 2019;11:1115-24. doi: 10.2147/CMAR.S185375
  36. Shen S, Zhao S, Shan J, et al. Metabolomic and microbiota profiles in cervicovaginal lavage fluid of women with high-risk human papillomavirus infection. Sci Rep. 2025;15(1):796. doi: 10.1038/s41598-024-84796-0
  37. Berus SM, Młynarczyk-Bonikowska B, Przedpełska G, et al. Surface-enhanced Raman spectroscopy analysis of menstrual cycle: From biochemical changes to diagnostics of vaginal infections. Sens Actuators B Chem. 2024;409:135571. doi: 10.1016/j.snb.2024.135571
  38. Baldewijns S, Sillen M, Palmans I, et al. The Role of Fatty Acid Metabolites in Vaginal Health and Disease: Application to Candidiasis. Front Microbiol. 2021;12:705779. doi: 10.3389/fmicb.2021.705779
  39. Raja P, Aruna P, Koteeswaran D, et al. Characterization of blood plasma of normal and cervical cancer patients using NIR raman spectroscopy. Vibr Spectrosc. 2019;102:1-7. doi: 10.1016/j.vibspec.2019.03.001
  40. Xia J, Liu Y, Ran M, et al. The simultaneous detection of the squamous cell carcinoma antigen and cancer antigen 125 in the cervical cancer serum using nano-Ag polydopamine nanospheres in an SERS-based lateral flow immunoassay. RSC Adv. 2020;10(49):29156-70. doi: 10.1039/D0RA05207H
  41. Shim Y, Min H. Identification and Characterization of Microplastics in Human Cervicovaginal Lavage Fluids Using Raman Spectroscopy: A Preliminary Study. Life. 2025;15(3):357. doi: 10.3390/life15030357
  42. Liu Y, Ran M, Sun Y, et al. A sandwich SERS immunoassay platform based on a single-layer Au–Ag nanobox array substrate for simultaneous detection of SCCA and survivin in serum of patients with cervical lesions. RSC Adv. 2021;11(58):36734-47. doi: 10.1039/D1RA03082E
  43. Sikirzhytskaya A, Sikirzhytski V, Pérez-Almodóvar L, et al. IK. Raman spectroscopy for the identification of body fluid traces: Semen and vaginal fluid mixture. Forensic Chem. 2023;32:100468. doi: 10.1016/j.forc.2023.100468
  44. Rourke-Funderburg AS, Francisco VA, Nelson DJ, et al. Investigating microbiota and biochemical changes in vaginal fluid toward point-of-care microbial monitoring using surface-enhanced Raman spectroscopy. Biophoton Discovery. 2025;2(04). doi: 10.1117/1.BIOS.2.4.042102
  45. Shaikh R, Daniel A, Lyng FM. Raman Spectroscopy for Early Detection of Cervical Cancer, a Global Women’s Health Issue – A Review. Molecules. 2023;28(6):2502. doi: 10.3390/molecules28062502
  46. Traynor D, Martin CM, White C, et al. Raman Spectroscopy of Liquid-Based Cervical Smear Samples as a Triage to Stratify Women Who Are HPV-Positive on Screening. Cancers. 2021;13(9):2008. doi: 10.3390/cancers13092008
  47. Feng S, Lin D, Lin J, et al. Blood plasma surface-enhanced Raman spectroscopy for non-invasive optical detection of cervical cancer. Analyst. 2013;138(14):3967. doi: 10.1039/c3an36890d
  48. González-Solís JL, Martínez-Espinosa JC, Torres-González LA, et al. Cervical cancer detection based on serum sample Raman spectroscopy. Lasers Med Sci. 2014;29(3):979-85. doi: 10.1007/s10103-013-1447-6
  49. Shrivastava A, Aggarwal LM, Murali Krishna C, et al. Diagnostic and prognostic application of Raman spectroscopy in carcinoma cervix: A biomolecular approach. Spectrochimica Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2021;250:119356. doi: 10.1016/j.saa.2020.119356
  50. Lu D, Ran M, Liu Y, et al. SERS spectroscopy using Au-Ag nanoshuttles and hydrophobic paper-based Au nanoflower substrate for simultaneous detection of dual cervical cancer–associated serum biomarkers. Anal Bioanal Chem. 2020;412(26):7099-112. doi: 10.1007/s00216-020-02843-x
  51. Panikar SS, Banu N, Haramati J, et al. Anti-fouling SERS-based immunosensor for point-of-care detection of the B7–H6 tumor biomarker in cervical cancer patient serum. Analytica Chimica Acta. 2020;1138:110-22. doi: 10.1016/j.aca.2020.09.019
  52. Rimskaya E, Gorevoy A, Devyatkina A, et al. Raman Spectroscopy of Cell-Free Cervicovaginal Lavage for HPV Lesion Diagnosis: A Pilot Study. Int J Mol Sci. 2025;26(22):11064. doi: 10.3390/ijms262211064
  53. Zheng X, Wang J, Yin L, et al. Label-free detection of high-risk human papillomaviruses infection using Raman spectroscopy and multivariate analysis. Laser Phys Lett. 2020;17(11):115601. DOI:0.1088/1612-202X/abafbf
  54. Traynor D, Duraipandian S, Bhatia R, et al. Development and Validation of a Raman Spectroscopic Classification Model for Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN). Cancers. 2022;14(7):1836. doi: 10.3390/cancers14071836
  55. He Y, Zhao M, Zhang H, et al. Deep learning enhanced label-free cervical screening via stimulated Raman cytology. Talanta. 2026;298:128982. doi: 10.1016/j.talanta.2025.128982
  56. Fan Q, Ding H, Mo H, et al. Cervical cancer biomarker screening based on Raman spectroscopy and multivariate statistical analysis. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 2024;317:124402. doi: 10.1016/j.saa.2024.124402
  57. Wu G, Li C, Yin L, et al. Compared between support vector machine (SVM) and deep belief network (DBN) for multi-classification of Raman spectroscopy for cervical diseases. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2023;42:103340. doi: 10.1016/j.pdpdt.2023.103340
  58. Zhao Z, Wang W, Guo R, et al. Ag–Au Nanorods for the Diagnosis of Cervical Cancer by Label-Free Serum Surface-Enhanced Raman Scattering. ACS Appl Nano Mater. 2024;7(9):10711-18. doi: 10.1021/acsanm.4c01137
  59. Zhao Z, Zhao X, Guo R, et al. Cervical cancer screening by biomarker-free Serum-SERS technique: A three-principal-substrate approach. Biosens Bioelectron. 2025;271:117070. doi: 10.1016/j.bios.2024.117070
  60. Xia J, Chen GY, Li YY, et al. Rapid and sensitive detection of superoxide dismutase in serum of the cervical cancer by 4-aminothiophenol-functionalized bimetallic Au-Ag nanoboxs array. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1111866. doi: 10.3389/fbioe.2023.1111866

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The primary applications of Raman spectroscopy in the diagnosis of cervical pathology.

Download (311KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.