Multilevel evidence on the use of activated glycyrrhizic acid and its potential mechanisms of action in the context of HPV infection. A review

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Clinical studies of activated glycyrrhizic acid (AGA) in HPV-associated conditions have primarily demonstrated changes in inflammatory and reparative processes within the mucosa, whereas virological outcomes have been less consistent and vary depending on study design and clinical setting. Proteomic and lipidomic analyses of cervicovaginal samples have revealed alterations in protein and lipid profiles associated with favorable clinical and virological outcomes, including changes in components of the innate immune response, inflammatory signaling, and lipid metabolism. These findings suggest that the local microenvironment may represent a potential mediator of the effects observed during AGA therapy; however, they do not establish a straight causal relationship between AGA administration and the molecular changes identified. Experimental studies of glycyrrhizin provide a mechanistic basis for this concept, demonstrating interactions with HMGB1, modulation of HMGB1–RAGE/TLR4-dependent inflammatory signaling and selected components of the immune response, as well as antiproliferative and pro-apoptotic effects in HPV-positive tumor cells. The inclusion of AGA in clinical guidelines reflects the accumulated clinical experience with its use in viral diseases of the anogenital region. Collectively, these data support the concept of AGA as a potential modulator of the local microenvironment in HPV infection; however, the clinical relevance of this mechanism and its relationship to HPV clearance and the course of intraepithelial lesions require further validation in controlled clinical studies.

Full Text

Введение

Персистирующая инфекция онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) представляет собой ключевое этиопатогенетическое звено цервикального канцерогенеза и считается необходимым, но недостаточным условием формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени и инвазивного рака шейки матки (РШМ) [1, 2].

Современная стратегия цервикального скрининга все в большей степени основывается на генотип-специфической стратификации риска. В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения 2026 г. расширенное генотипирование интегрировано в алгоритмы ведения ВПЧ-позитивных женщин с выделением 4 риск-категорий: ВПЧ16, ВПЧ18/45, ВПЧ31/33/35/52/58, ВПЧ39/51/56/59. Такая стратификация отражает неоднородность канцерогенного потенциала различных генотипов, однако реализация этого риска во многом определяется персистенцией инфекции [3]. В свою очередь, устойчивое сохранение ВПЧ зависит не только от вирусных характеристик, но и от состояния локального иммуновоспалительного и микробного микроокружения.

Несмотря на высокую эффективность вакцинации в первичной профилактике и скрининга в снижении заболеваемости и смертности от РШМ, специфической фармакотерапии, обеспечивающей эрадикацию персистирующей ВПЧ-инфекции, в настоящее время не существует [4–6].

Современная концепция персистенции ВПЧ рассматривает ее как результат сложного взаимодействия между вирусом, эпителиальными клетками, врожденным и адаптивным иммунитетом, стромальными компонентами, медиаторами воспаления и цервиковагинальной микробиотой, которые в совокупности формируют локальное тканевое микроокружение [7–9]. Такое расширение представлений о патогенезе ВПЧ-инфекции закономерно смещает фокус с исключительно противовирусного воздействия к мультитаргетным подходам, потенциально способным модифицировать несколько звеньев вирусной персистенции одновременно.

Лечебная тактика направлена преимущественно на удаление уже сформировавшихся поражений: эксцизионные и аблационные методы эффективно устраняют патологически измененную ткань, но не гарантируют элиминации вируса [10, 11]. Клиническое значение персистирующей инфекции особенно отчетливо проявляется после лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени и выше (cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse – CIN2+): персистенция ВПЧ – один из наиболее информативных предикторов рецидивирующего заболевания и по прогностической значимости может превосходить традиционные морфологические факторы, включая статус краев резекции [10, 12].

В этом контексте представляет интерес активированная глицирризиновая кислота (АГК), применение которой при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях активно изучается в экспериментальных и клинических российских и зарубежных исследованиях.

Цель исследования – оценить современные данные о применении АГК при ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваниях, сопоставив клиническую базу с потенциальными молекулярными механизмами ее действия в контексте локального тканевого микроокружения, вирусной персистенции и неопластической прогрессии.

Роль локального микроокружения в персистенции ВПЧ

Естественное течение ВПЧ-инфекции определяется не только биологическими свойствами вируса, но и характером его взаимодействия с локальным тканевым микроокружением. Жизненный цикл ВПЧ тесно сопряжен с дифференцировкой многослойного плоского эпителия и протекает без виремии и выраженного цитолиза, что ограничивает высвобождение сигналов клеточного повреждения и раннюю активацию врожденного иммунного ответа [13, 14]. Этому способствует активное иммунное уклонение: вирусные белки нарушают интерфероновую сигнализацию, распознавание вирусных нуклеиновых кислот и презентацию антигенов, создавая условия для длительного сохранения инфицированных клеток в эпителии [15, 16].

При персистирующей инфекции эти механизмы сопровождаются более широкой перестройкой локального микроокружения. Нарушение эпителиально-иммунного взаимодействия, хроническая воспалительная активация и оксидативный стресс формируют условия, потенциально способствующие сохранению инфицированных клеток и последующей неопластической прогрессии. По мере прогрессирования цервикальных поражений изменяются состав и пространственная организация иммунного инфильтрата, включая соотношение T-клеточных популяций [9, 17]. Вместе с тем большинство этих изменений наиболее подробно охарактеризовано при уже сформировавшихся интраэпителиальных поражениях и раке, тогда как механизмы, непосредственно определяющие переход транзиторной ВПЧ-инфекции в персистирующую, изучены существенно меньше.

Важный модификатор локального ответа при ВПЧ-инфекции – цервиковагинальная микробиота. Lactobacillus-доминирующие сообщества, особенно с преобладанием L. crispatus, ассоциированы с большей вероятностью элиминации вируса и более благоприятным течением инфекции, тогда как снижение доли лактобацилл и преобладание анаэробных сообществ связаны с персистенцией ВПЧ, поддержанием локального воспаления и повышенным риском цервикальной неоплазии [18].

Таким образом, персистенция ВПЧ формируется в условиях взаимосвязанных нарушений эпителиального, иммунного, воспалительного и микробиомного гомеостаза. Такой подход смещает терапевтический фокус с исключительно прямого воздействия на вирус к потенциальной модификации локального микроокружения, поддерживающего его длительное существование, и создает патогенетическую основу для последующего рассмотрения мультитаргетных фармакологических подходов.

АГК: современные представления о механизмах действия и потенциальные мишени

АГК представляет собой производное глицирризина – природного тритерпенового сапонина, содержащегося в корнях растений рода Glycyrrhiza, и используется в составе лекарственных форм для местного и интравагинального применения (Эпиген Интим 0,1% спрей). Интерпретация ее фармакологических эффектов требует четкого разграничения данных, полученных непосредственно при применении АГК, и результатов фундаментальных исследований глицирризина (glycyrrhizin, glycyrrhizic acid) и его производных.

Одна из наиболее изученных прямых молекулярных мишеней глицирризина (ГК) – ядерный белок HMGB1 (high mobility group box 1 – белок группы высокой подвижности 1), который при повреждении или активации клеток может высвобождаться во внеклеточное пространство и функционировать как DAMP-молекула (damage-associated molecular pattern – молекулярный паттерн, ассоциированный с повреждением), реализуя провоспалительные эффекты преимущественно через TLR4 (toll-like receptor 4 – toll-подобный рецептор 4)/MD-2 (myeloid differentiation factor 2 – фактор миелоидной дифференцировки 2) и RAGE (receptor for advanced glycation end products – рецептор конечных продуктов гликирования); в зависимости от редокс-формы он может индуцировать продукцию цитокинов или усиливать хемотаксис [19, 20]. Принципиальное значение имеет работа L. Mollica и соавт., в которой с использованием спектроскопии ядерно-магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия) и флуоресцентных методов продемонстрировано прямое связывание глицирризина с HMGB1 (Kd≈150 мкМ) в областях, сформированных обоими HMG-box-доменами. Это взаимодействие сопровождалось подавлением хемоаттрактантной и митогенной активности HMGB1, что позволило рассматривать HMGB1 как непосредственную молекулярную мишень глицирризина [21]. В последующих экспериментальных моделях глицирризин подавлял HMGB1-зависимую воспалительную сигнализацию: снижал высвобождение HMGB1 и продукцию фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6, ограничивал взаимодействие HMGB1 с RAGE и TLR4 и подавлял активацию NF-κB (nuclear factor kappa B – ядерный фактор κB) и MAPK-зависимой (mitogen-activated protein kinase – митоген-активируемые протеинкиназы) воспалительной сигнализации [22, 23].

Для ВПЧ-инфекции ось HMGB1–TLR4/RAGE представляет потенциальный интерес, поскольку нарушения TLR-зависимого врожденного иммунного ответа описаны на ранних этапах ВПЧ-инфекции и при цервикальном канцерогенезе. В ВПЧ-позитивной ткани выявлены изменения экспрессии TLR4 и локального цитокинового профиля, а в экспериментальной модели ВПЧ-положительного РШМ активация TLR4 способствовала росту опухоли и формированию провоспалительного и иммуносупрессивного микроокружения [24–26]. В экспериментальной модели воспаления цервикального эпителия, индуцированного липополисахаридом (LPS), ингибирование оси HMGB1–RAGE сопровождалось снижением продукции ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, подавлением TLR4/NF-κB-сигнализации, пироптоза, а также пролиферативной и миграционной активности эпителиальных клеток [27].

В другом экспериментальном исследовании глицирризин усиливал созревание дендритных клеток, экспрессию CD40, CD86 и MHC II (major histocompatibility complex class II – главный комплекс гистосовместимости II класса) и их способность стимулировать T-клеточный ответ с увеличением продукции ИЛ-12 и IFN-γ (interferon gamma – интерферон γ) [28]. Независимо от этого в других моделях показано подавление глицирризином HMGB1/TLR4-зависимой активации NF-κB, JNK (c-Jun N-terminal kinase – c-Jun N-концевая киназа) и ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases 1/2 – киназы 1/2, регулируемые внеклеточными сигналами) и продукции провоспалительных цитокинов [23].

Помимо противовоспалительных эффектов, для ГК описан широкий спектр противовирусной и иммуномодулирующей активности. Экспериментальные данные указывают на возможность воздействия как на отдельные этапы вирусного жизненного цикла, так и на клеточные и иммунные механизмы противовирусного ответа. Вместе с тем характер и выраженность этих эффектов существенно различаются в зависимости от экспериментальной модели, а единый молекулярный механизм действия ГК не установлен [29, 30].

Непосредственно в контексте ВПЧ наиболее убедительные экспериментальные данные получены на ВПЧ16-положительной клеточной линии CaSki. Воздействие глицирризина сопровождалось подавлением пролиферации, остановкой клеточного цикла в G0/G1 и индукцией апоптоза. Одновременно отмечались снижение экспрессии вирусных онкобелков E6 и E7, восстановление экспрессии p53 и подавление Notch-сигнализации, включая Notch-1, Jagged-1 и Hes-1 [31]. Однако такая модель отражает биологию уже трансформированных ВПЧ16-положительных опухолевых клеток. В ВПЧ18-положительной клеточной линии HeLa глицирризин снижал жизнеспособность клеток и индуцировал апоптоз, сопровождавшийся избыточным образованием активных форм кислорода, деполяризацией митохондриальной мембраны и активацией каспаз-3, 8, 9. Одновременно отмечалась остановка клеточного цикла в фазе G0/G1, что указывало на сочетание проапоптотического и антипролиферативного действия глицирризина [32].

Многоуровневый клинический опыт применения АГК

Доказательная база изучения АГК при ВПЧ-инфекции в настоящее время представлена преимущественно российскими клиническими исследованиями с использованием оригинального препарата Эпиген Интим 0,1% спрей. Первоначально ее эффекты оценивали по клиническим, цитологическим и вирусологическим исходам, тогда как более поздние работы включили исследование молекулярных характеристик цервиковагинального микроокружения, в т.ч. его протеомного и липидомного профиля. Такое расширение спектра конечных точек позволяет рассматривать имеющиеся данные не только с позиции потенциального воздействия на ВПЧ, но и в контексте возможной модификации воспалительных, иммунных и репаративных процессов в слизистой оболочке.

В проспективном контролируемом исследовании D. Andzane и соавт. [33], включившем 100 женщин с гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1-й степени (CIN1), применение спрея ГК 20 дней в месяц в течение 6 мес сопровождалось более низкой частотой прогрессирования до CIN2+ по сравнению с наблюдением (6,7% против 31,1%; p=0,03) и меньшей потребностью в широкой петлевой эксцизии зоны трансформации (LLETZ – large loop excision of the transformation zone) – 10% против 30%; p=0,032. После прекращения терапии эти различия не сохранялись. При этом статистически значимого влияния на клиренс ВПЧ, вирусную нагрузку или частоту новых инфекций не выявлено.

В российских исследованиях применение АГК при персистирующей ВПЧ-инфекции и ВПЧ-ассоциированных поражениях сопровождалось преимущественно уменьшением локальных воспалительных изменений и улучшением состояния слизистой, тогда как вирусологический эффект менее последователен. В сравнительном исследовании А.В. Шаргородской и соавт. частота элиминации ВПЧ через 6 мес статистически значимо не отличалась от динамического наблюдения, несмотря на более выраженный регресс клинических проявлений цервицита в группе терапии [34]. В работе М.Р. Рахматулиной и соавт. регресс клинических проявлений папилломавирусной инфекции наблюдался у 60% пациенток, тогда как элиминация ДНК ВПЧ – у 20%, а снижение вирусной нагрузки – еще у 26,7% [35]. При применении АГК до и после эксцизионного лечения HSIL также отмечались уменьшение воспалительных изменений и благоприятное течение репаративных процессов [36]. Расхождение между клинической и вирусологической динамикой представляет особый интерес и допускает влияние АГК преимущественно на локальные воспалительно-репаративные процессы.

В проспективном исследовании Ж.А. Мандрыкиной и соавт. у 51 пациентки с ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance – атипичные клетки плоского эпителия неопределенного значения), LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени) или HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени) после 30-дневного применения АГК через 90 сут отсутствие ДНК ВПЧ-ВР (вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска) отмечено у 94,1% пациенток, а отсутствие интраэпителиального поражения и коэкспрессии маркеров p16/Ki67 – у 98% [37].

Более детальные данные о состоянии локального микроокружения получены при протеомном анализе цервиковагинальной жидкости (ЦВЖ) методом масс-спектрометрии. Так, в исследование В.Е. Франкевича и соавт. включены 80 ВПЧ-позитивных пациенток с цитологическим заключением NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy – отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественного новообразования) / хронический цервицит и LSIL, получавших местную терапию АГК в течение 18 мес [38]. В протеомный анализ вошли образцы, разделенные в зависимости от вирусологического исхода: с элиминацией ВПЧ и сохраняющейся персистенцией. Между группами выявлены различия уровней 48 белков: белки с повышенной экспрессией преимущественно связаны с врожденным иммунным ответом, дегрануляцией нейтрофилов и антимикробной активностью. Одновременно авторы отмечали снижение провоспалительных белков при элиминации ВПЧ. Полученные данные указывают на различия протеомного профиля локального микроокружения в зависимости от вирусологического исхода на фоне длительного применения АГК.

Дополнительные данные о возможной перестройке локального метаболического микроокружения получены в исследованиях липидного состава ЦВЖ и эпителия шейки матки. В исследовании Н.Л. Стародубцевой и соавт. у 80 ВПЧ-позитивных пациенток с хроническим цервицитом или LSIL на фоне 18-месячного применения АГК выявлены изменения липидома. При хроническом цервиците снижались преимущественно церамиды и фосфатидилхолины, тогда как при регрессии LSIL до NILM наиболее выраженные изменения затрагивали сфинголипидный обмен и сопровождались снижением уровня церамидов. Эти данные указывают на перестройку липидного компонента локального микроокружения и свидетельствуют о снижении воспалительных и апоптотических процессов, элиминации ВПЧ и улучшении цитологической картины [39]. В последующем исследовании липидома эпителия шейки матки у 80 ВПЧ-позитивных пациенток с хроническим цервицитом или LSIL длительное применение АГК сопровождалось статистически значимыми и различными по характеру изменениями липидома эпителия шейки матки. При хроническом цервиците снижались отдельные кардиолипины, глюкозилцерамиды и фосфатидилхолины, тогда как при LSIL – преимущественно церамиды и глюкозилцерамиды. Авторы связывают эти сдвиги с процессами воспаления, клеточной пролиферации и апоптоза [40].

В исследовании И.О. Боровикова и соавт. у 76 пациенток с LSIL местное применение АГК сопровождалось снижением маркеров оксидативного стресса: интенсивность сигнала LOO– (липидный пероксильный радикал) уменьшилась в 3,8 раза, NO (оксид азота) – в 2,4 раза, O₂– (супероксид-анион-радикал) практически перестал определяться; одновременно повышалась активность макрофагальных ферментов. Эти данные указывают на возможную модуляцию локального оксидативного и иммунного микроокружения [41].

Еще один компонент микроокружения, потенциально связанный с результатами терапии, – цервиковагинальная микробиота. В исследовании М.Р. Рахматулиной АГК применялась совместно с клиндамицином у пациенток с бактериальным вагинозом (БВ) и ВПЧ-инфекцией. В течение последующего 6-месячного наблюдения отмечались низкая частота рецидивов БВ, а также высокая частота отрицательного ВПЧ-теста [42]. Эти результаты представляют интерес в контексте взаимосвязи дисбиоза, воспаления и персистенции ВПЧ, однако комбинированный характер лечения и отсутствие группы сравнения требуют дальнейших исследований. В другом исследовании S. Ostafiichuk и соавт. у 88 женщин после терапии БВ 3-месячное интравагинальное применение 0,1% ГК сопровождалось меньшей частотой рецидивов, более стабильным количеством Lactobacillus и снижением факультативных анаэробов. Эти данные указывают на потенциальное влияние ГК на вагинальное микробное микроокружение, хотя ВПЧ в исследовании не оценивался [43].

В совокупности российские данные формируют последовательную, хотя пока преимущественно ассоциативную картину: применение АГК сопровождается изменениями на нескольких уровнях локального микроокружения – от клинических проявлений воспаления и репарации слизистой до белкового и липидного профиля и состояния вагинального гомеостаза (табл. 1). При этом доказательств того, что эти изменения опосредуют элиминацию ВПЧ, пока недостаточно.

С учетом накопленной клинической и экспериментальной базы АГК получила отражение в российских клинических рекомендациях – «Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция» и «Аногенитальные (венерические) бородавки» – в качестве местной терапии в дополнение к основному лечению [45, 46]. Включение препарата в клинические рекомендации подтверждает его практическую востребованность при вирусных заболеваниях аногенитальной области.

Вместе с тем объединение этих уровней доказательств в единую причинно-следственную модель пока преждевременно. Молекулярные механизмы установлены преимущественно для глицирризина в экспериментальных системах, тогда как клинические исследования АГК не включали прямую оценку HMGB1-зависимой сигнализации и других предполагаемых молекулярных мишеней. Поэтому наиболее обоснованным представляется рассмотрение АГК не как средства с доказанным прямым воздействием на персистирующий ВПЧ, а как потенциального модификатора локального микроокружения, клиническое значение которого требует дальнейшей верификации в контролируемых исследованиях. Основные клинические и экспериментальные данные, формирующие эту концепцию, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Многоуровневый опыт применения АГК и потенциальные механизмы действия

Table 1. Multilevel experience in the use of activated glycyrrhizic acid and potential mechanisms of action

Уровень данных

Модель / материал

Соединение

Ключевые результаты

Клинические исследования [33–36]

ВПЧ-позитивные пациентки, хронический цервицит, LSIL/HSIL

АГК

Уменьшение воспалительных изменений и улучшение состояния слизистой, вирусологический ответ менее последовательный

Протеом и липидом [38–40]

ЦВЖ и эпителий шейки матки

АГК

Молекулярные изменения ассоциированы с благоприятной динамикой: белков врожденного иммунитета, воспаления и эпителиальной дифференцировки; перестройка церамидов, гликосфинголипидов и фосфолипидов

Вагинальное микроокружение [42, 43]

БВ+ВПЧ

АГК в комплексной терапии

Нормализация клинико-микробиологических признаков, низкая частота рецидивов, высокая частота элиминации ВПЧ

HMGB1-зависимое воспаление [21–23, 27, 44]

Экспериментальные модели

Глицирризин

Прямое связывание HMGB1, снижение HMGB1/RAGE/TLR4-зависимой воспалительной сигнализации и провоспалительных цитокинов

ВПЧ-положительные клеточные линии [31, 32]

CaSki, HeLa

Глицирризин

Подтверждает биологическую активность в ВПЧ-положительных опухолевых клетках: снижение пролиферации, индукция апоптоза, снижение экспрессии E6/E7 в CaSki, ROS-зависимый апоптоз в HeLa

Аногенитальные (венерические) бородавки [45]

Клинические рекомендации Минздрава России

АГК

Местная терапия в дополнение к основному лечению

Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [46]

Клинические рекомендации Минздрава России

АГК

Местная терапия в дополнение к основному лечению

 

Заключение

Персистенция ВПЧ определяется не только свойствами вируса, но и состоянием локального иммуновоспалительного, эпителиального и микробного микроокружения. Имеющиеся в настоящее время клинические данные и результаты метаболомных исследований ЦВЖ позволяют предполагать, что применение АГК (Эпиген Интим 0,1% спрей) сопровождается изменениями воспалительных и репаративных процессов слизистой, тогда как экспериментальные исследования формируют возможное молекулярное обоснование этих эффектов. Включение препарата в клинические рекомендации подтверждает его практическую востребованность при генитальных вирусных инфекциях у женщин.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ООО «ИНВАР».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the LLC Invar.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Н.М. Назарова – концептуализация, надзор, написание – первоначальный вариант; А.Р. Девяткина – методология, визуализация, написание – первоначальный вариант; Е.Г. Сычева – методология, написание – рецензирование и редактирование; В.Н. Прилепская – написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. N.M. Nazarova – conceptualization, supervision, writing – original draft preparation; A.R. Devyatkina – methodology, visualization, writing – original draft preparation; E.G. Sycheva – methodology, writing – review & editing; V.N. Prilepskaya – writing – review & editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «ИНВАР». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the LLC Invar. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

×

About the authors

Niso M. Nazarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-7654

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Anastasia R. Devyatkina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0006-1742-7555

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Elena G. Sycheva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-2527-7853

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof., Academician of the RANS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM, et al. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2008;168(2):123-37. doi: 10.1093/aje/kwn036
  2. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol. 2006;208(2):152-64. doi: 10.1002/path.1866
  3. World Health Organization. WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention: use of human papillomavirus (HPV) DNA genotyping. Geneva: World Health Organization, 2026. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240121744. Accessed: 09.06.2026.
  4. Brisson M, Kim JJ, Canfell K, et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet. 2020;395(10224):575-90. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30068-4
  5. Mlynarczyk-Bonikowska B, Rudnicka L. HPV Infections – Classification, Pathogenesis, and Potential New Therapies. Int J Mol Sci. 2024;25(14):7616. doi: 10.3390/ijms25147616
  6. Jensen JE, Becker GL, Jackson JB, Rysavy MB. Human Papillomavirus and Associated Cancers: A Review. Viruses. 2024;16(5):680. doi: 10.3390/v16050680
  7. Ntuli L, Mtshali A, Mzobe G, et al. Role of Immunity and Vaginal Microbiome in Clearance and Persistence of Human Papillomavirus Infection. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:927131. doi: 10.3389/fcimb.2022.927131
  8. Muntinga CLP, De Vos Van Steenwijk PJ, Bekkers RLM, Van Esch EMG. Importance of the Immune Microenvironment in the Spontaneous Regression of Cervical Squamous Intraepithelial Lesions (cSIL) and Implications for Immunotherapy. J Clin Med. 2022;11(5):1432. doi: 10.3390/jcm11051432
  9. Yuan Y, Cai X, Shen F, Ma F. HPV post-infection microenvironment and cervical cancer. Cancer Lett. 2021;497:243-54. doi: 10.1016/j.canlet.2020.10.034
  10. Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F, et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2017;18(12):1665-79. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30700-3
  11. Hoffman SR, Le T, Lockhart A, et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): A systematic review. Int J Cancer. 2017;141(1):8-23. doi: 10.1002/ijc.30623
  12. Bomans L, Ramirez AT, Hillemanns P, et al. Prediction of Treatment Failure After Excisional Treatment of Cervical Precancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2025;146(4):487-99. doi: 10.1097/AOG.0000000000005997
  13. Doorbar J, Quint W, Banks L, et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine. 2012;30:F55-70. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.06.083
  14. Stanley MA. Epithelial cell responses to infection with human papillomavirus. Clin Microbiol Rev. 2012;25(2):215-22. doi: 10.1128/CMR.05028-11
  15. Lo Cigno I, Calati F, Albertini S, Gariglio M. Subversion of Host Innate Immunity by Human Papillomavirus Oncoproteins. Pathogens. 2020;9(4):292. doi: 10.3390/pathogens9040292
  16. Westrich JA, Warren CJ, Pyeon D. Evasion of host immune defenses by human papillomavirus. Virus Res. 2017;231:21-33. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.023
  17. Litwin TR, Irvin SR, Chornock RL, et al. Infiltrating T-cell markers in cervical carcinogenesis: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2021;124(4):831-41. doi: 10.1038/s41416-020-01184-x
  18. Norenhag J, Du J, Olovsson M, et al. The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2020;127(2):171-80. doi: 10.1111/1471-0528.15854
  19. Yang H, Wang H, Andersson U. Targeting Inflammation Driven by HMGB1. Front Immunol. 2020;11:484. doi: 10.3389/fimmu.2020.00484
  20. Idoudi S, Bedhiafi T, Pedersen S, et al. Role of HMGB1 and its associated signaling pathways in human malignancies. Cell Signal. 2023;112:110904. doi: 10.1016/j.cellsig.2023.110904
  21. Mollica L, De Marchis F, Spitaleri A, et al. Glycyrrhizin Binds to High-Mobility Group Box 1 Protein and Inhibits Its Cytokine Activities. Chem Biol. 2007;14(4):431-41. doi: 10.1016/j.chembiol.2007.03.007
  22. Yu R, Jiang S, Tao Y, et al. Inhibition of HMGB1 improves necrotizing enterocolitis by inhibiting NLRP3 via TLR4 and NF-κB signaling pathways. J Cell Physiol. 2019;234(8):13431-8. doi: 10.1002/jcp.28022
  23. Zheng L, Zhu Q, Xu C, et al. Glycyrrhizin mitigates radiation-induced acute lung injury by inhibiting the HMGB1/TLR4 signalling pathway. J Cell Mol Med. 2020;24(1):214-26. doi: 10.1111/jcmm.14703
  24. Werner J, DeCarlo CA, Escott N, et al. Expression of integrins and Toll-like receptors in cervical cancer: effect of infectious agents. Innate Immun. 2012;18(1):55-69. doi: 10.1177/1753425910392934
  25. Jiang N, Xie F, Chen L, et al. The effect of TLR4 on the growth and local inflammatory microenvironment of HPV-related cervical cancer in vivo. Infect Agent Cancer. 2020;15(1):12. doi: 10.1186/s13027-020-0279-9
  26. Guleria C, Suri V, Kapoor R, et al. Human papillomavirus 16 infection alters the Toll-like receptors and downstream signaling cascade: A plausible early event in cervical squamous cell carcinoma development. Gynecol Oncol. 2019;155(1):151-60. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.07.023
  27. You L, Cui H, Zhao F, et al. Inhibition of HMGB1/RAGE axis suppressed the lipopolysaccharide (LPS)-induced vicious transformation of cervical epithelial cells. Bioengineered. 2021;12(1):4995-5003. doi: 10.1080/21655979.2021.1957750
  28. Bordbar N, Karimi MH, Amirghofran Z. The effect of glycyrrhizin on maturation and T cell stimulating activity of dendritic cells. Cell Immunol. 2012;280(1):44-9. doi: 10.1016/j.cellimm.2012.11.013
  29. Yang R, Yuan BC, Ma YS, et al. The anti-inflammatory activity of licorice, a widely used Chinese herb. Pharm Biol. 2017;55(1):5-18. doi: 10.1080/13880209.2016.1225775
  30. Zuo J, Meng T, Wang Y, Tang W. A Review of the Antiviral Activities of Glycyrrhizic Acid, Glycyrrhetinic Acid and Glycyrrhetinic Acid Monoglucuronide. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(5):641. doi: 10.3390/ph16050641
  31. Ahmad A, Tiwari RK, Mishra P, et al. Antiproliferative and apoptotic potential of Glycyrrhizin against HPV16+ Caski cervical cancer cells: A plausible association with downreguation of HPV E6 and E7 oncogenes and Notch signaling pathway. Saudi J Biol Sci. 2022;29(5):3264-75. doi: 10.1016/j.sjbs.2022.01.054
  32. Farooqui A, Khan F, Khan I, Ansari IA. Glycyrrhizin induces reactive oxygen species-dependent apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 in HPV18+ human cervical cancer HeLa cell line. Biomed Pharmacother. 2018;97:752-64. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.147
  33. Andzane D, Zodzika J, Jermakova I, et al. Efficacy of Topical Treatment of Low-Risk Cervical Preinvasive Lesions with Glycyrrhizinic Acid. J Clin Med. 2024;14(1):136. doi: 10.3390/jcm14010136
  34. Шаргородская А.В., Лешкина Г.В., Шипулина О.Ю., и др. Опыт применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2013;(2):119-23. EDN:PXNSYL [Shargorodskaya AV, Leshkina GV, Shipulina OYu, et al. Experience in using a glycyrrhizic acid preparation in young women with persistent papillomavirus infection. Obstet Gynecol. 2013;(2):119-23 (in Russian)].
  35. Рахматулина М.Р., Большенко Н.В., Липова Е.В. Опыт применения активированной глицирризиновой кислоты при вульвовагинитах, цервицитах и генитальной папилломавирусной инфекции. Акушерство и гинекология. 2019;(9):153-8 [Rakhmatulina MR, Bolshenko NV, Lipova EV. Experience of application of activated glycyrrhizic acid in vulvovaginitis, cervicitis, and genital papillomavirus infection. Obstet Gynecol. 2019;(9):153-8 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2019.9.153-158
  36. Качалина О.В., Качалина Т.С., Шахова Н.М., и др. Эффективность применения препарата Эпиген Интим в сочетании с методом радиоволновой хирургии для лечения преинвазивных неоплазий шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2014;(10):91-4. EDN:SXRJZH [Kachalina OV, Kachalina TS, Shakhova NM, et al. Efficiency of using epigen intim in combination with a radiowave surgery technique to treat preinvasive cervical neoplasias in reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2014;(10):91-4 (in Russian)].
  37. Мандрыкина Ж.А., Доброхотова Ю.Э., Ибрагимова Д.М., и др. Оценка эффективности применения активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки с учетом уровня половых стероидных и гонадотропных пептидных гормонов. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(2):127-34 [Mandrykina ZhA, Dobrokhotova YuE, Ibragimova DM, et al. Assessment of the activated glycyrrhizic acid efficacy in female patients with HPV-associated cervical lesions with respect to the level of sex steroid and gonadotropin-releasing hormones. RMZh. Mat i ditia. 2024;7(2):127-34 (in Russian)]. doi: 10.32364/2618-8430-2024-7-2-7
  38. Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Довлетханова Э.Р., и др. Протеомный анализ цервиковагинальной жидкости при применении активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Акушерство и гинекология. 2022;(5):109-17 [Frankevich VE, Nazarova NM, Dovlethanova ER, et al. Proteomic analysis of cervicovaginal fluid of patients with HPV-associated cervical lesions treated with activated glycyrrhizic acid. Obstet Gynecol. 2022;(5):109-17 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2022.5.109-117
  39. Стародубцева Н.Л., Чаговец В.В., Назарова Н.М., и др. Изменение липидома эпителия шейки матки при ВПЧ-ассоциированных поражениях. Медицинский оппонент. 2022;20(4):28-35. EDN:NHAHUD [Starodubtseva NL, Chagovets VV, Nazarova NM, et al. Changes in cervical epithelial lipid composition in HPV-associated lesions. Medical Opponent. 2022;20(4):28-35 (in Russian)].
  40. Токарева А.О., Рамазанова Л.К., Токарева А.О., и др. Влияние активированной глицирризиновой кислоты на липидом клеток эпителия при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки. Гинекология. 2023;25(2):164-9 [Tokareva AO, Ramazanova LK, Dovletkhanova ER, et al. Effect of activated glycyrrhizic acid on epithelial cell lipidome in HPV-associated cervical lesions: a prospective cohort study. Gynecology. 2023;25(2):164-9 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2023.2.202252
  41. Боровиков И.О., Куценко И.И., Горринг Х.И., и др. Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки: терапевтические и патогенетические возможности активированной глицирризиновой кислоты. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(4):301-5 [Borovikov IO, Kutsenko II, Gorring HI, et al. Low-grade squamous intraepithelial lesion: therapeutic and pathogenic properties of activated glycyrrhizinic acid. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(4):301-5 (in Russian)]. doi: 10.32364/2618-8430-2019-2-4-301-305
  42. Рахматулина М.Р. Эффективность комплексной терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией, с применением активированной глицирризиновой кислоты. Акушерство и гинекология. 2025;(10):149-56 [Rakhmatulina MR. The effectiveness of complex therapy with activated glycyrrhizic acid in patients with bacterial vaginosis associated with papillomavirus infection. Obstet Gynecol. 2025;(10):149-56 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2025.294
  43. Ostafiichuk S, Polishchuk I, Perkhulyn O, et al. Microbiological Assessment of Glycyrrhizic Acid Effectiveness in Bacterial Vaginosis – A Comparative Study. Galician Med J. 2022;29(4):E202243. doi: 10.21802/gmj.2022.4.3
  44. Zhao F, Fang Y, Deng S, et al. Glycyrrhizin Protects Rats from Sepsis by Blocking HMGB1 Signaling. Biomed Res Int. 2017;2017:9719647. doi: 10.1155/2017/9719647
  45. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция. Клинические рекомендации. 2024 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/679_2. Ссылка активна на 09.06.2026 [Anogenitalnaia gerpeticheskaia virusnaia infektsiia. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Ministerstvo zdravookhraneniia Rossiiskoi Federatsii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/679_2. Accessed: 09.06.2026 (in Russian)].
  46. Аногенитальные (венерические) бородавки. Клинические рекомендации. 2024 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/204_2. Ссылка активна на 09.06.2026 [Anogenitalnye (venericheskie) borodavki. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Ministerstvo zdravookhraneniia Rossiiskoi Federatsii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/204_2. Accessed: 09.06.2026 (in Russian)].

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.