Innovative contraceptive approaches with estetrol: a review of mammalogical safety data

Full Text

Актуальность проблемы: эпидемиология РМЖ и доброкачественных заболеваний МЖ

Злокачественные новообразования (ЗНО) молочной железы (МЖ) по-прежнему занимают лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности как в мире, так и в Российской Федерации. Рак МЖ (РМЖ) является наиболее распространенным ЗНО у женщин в 157 из 185 стран мира. В Российской Федерации РМЖ устойчиво занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения (20,7% всех ЗНО у женщин). Ежегодно в России регистрируется свыше 70 тыс. новых случаев РМЖ. РМЖ занимает 30% в структуре ЗНО, выявленных у женщин до 40 лет, и 1-е место в структуре смертности женского населения от онкологических заболеваний (16,2%). Прогнозные расчеты свидетельствуют, что к 2050 г. глобальное число новых случаев РМЖ превысит 6 млн, при этом наибольший прирост ожидается в странах Азии и Африки [1].

Доброкачественная дисплазия МЖ (ДДМЖ) – наиболее распространенное гормонозависимое заболевание у женщин с пиком заболеваемости в 40–44 года, объединяющее группу патологических процессов в ткани МЖ со спектром пролиферативных изменений, которые являются корректируемыми предрасполагающими факторами малигнизации. Повышенная маммографическая плотность МЖ – независимый фактор онкологического риска [2], поскольку отражает ремоделирование ткани и повышенную пролиферацию клеток [3]. На основании данных исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative – WHI) показано, что увеличение маммографической плотности на 1% во время применения комбинированной менопаузальной гормональной терапии приводит к увеличению риска РМЖ на 3% [4].

Среди всех органов репродуктивной системы, подверженных неблагоприятному гормонально-зависимому воздействию, МЖ наиболее уязвимы, что диктует необходимость совершенствования подходов к выбору гормональных препаратов с акцентом на минимизацию маммологических рисков. Персонализированный подбор метода контрацепции должен быть основан на его эффективности и, главное, индивидуальной безопасности с учетом Национальных медицинских критериев приемлемости методов контрацепции [5].

Данные о маммологической безопасности гормональных препаратов: исторический контекст и современные данные

Обсуждение онкологической безопасности гормональных препаратов продиктовано данными крупных рандомизированных исследований, в первую очередь 2 из них по охране здоровья женщин (WHI 1998–2004 гг.), которые обозначили вероятность повышения риска РМЖ при применении заместительной гормональной терапии на 15–22% [6–8].

Аналогичные исследования проводили для анализа взаимосвязи между применением препаратов для контрацепции и РМЖ (рис. 1). Метаанализ 54 эпидемиологических исследований (53 297 женщин с РМЖ и 100 239 в группе контроля) выявил несколько повышенный риск ЗНО у текущих или недавних пользователей комбинированными оральными контрацептивами (КОК), снижавшийся после прекращения, без повышения через 10 лет и более [9].

 

Рис. 1. Пролиферативное действие компонентов гормональных препаратов.

Fig. 1. Proliferative effects of the hormonal drug components.

 

Общенациональное проспективное когортное исследование в Дании (1,8 млн женщин 15–49 лет, среднее наблюдение – 10,9 года, всего 19,6 млн человеко-лет) зарегистрировало 11 517 случаев РМЖ, а относительный риск (ОР) РМЖ среди всех текущих и недавних пользователей гормональной контрацепции составил 1,20 (95% доверительный интервал – ДИ 1,14–1,26), причем общее абсолютное увеличение составило 13 случаев на 100 000 человеко-лет или приблизительно 1 дополнительный случай на каждые 7690 женщин, использующих гормональную контрацепцию в течение 1 года [10].

Исследование «случай-контроль» в Великобритании (почти 10 000 пациентов с инвазивным РМЖ в возрасте до 50 лет, база данных CPRD) продемонстрировало, что скорректированное отношение шансов составило 1,25 (95% ДИ 1,18–1,33; p<0,001) для женщин с хотя бы одним назначением гормонального контрацептива [11]. Метаанализ этих данных подтвердил увеличение (ОР 1,23, 95% ДИ 1,14–1,32).

В настоящее время приоритетная роль отведена данным долгосрочных исследований, которые подтверждают, что у женщин, ранее принимавших КОК, не наблюдается повышения частоты выявления РМЖ и общей смертности, а описанные риски аналогичны таковым при беременности, при которой риск РМЖ увеличивается примерно в течение 10 лет после родов, а затем снижается [12, 13]. Кроме того, неконтрацептивные преимущества гормональных препаратов включают снижение риска рака яичников, эндометрия и толстой кишки [14], благодаря чему общий онкологический риск может быть несколько ниже у пользователей гормональной контрацепции.

Онкологическая безопасность ДРСП

Дроспиренон (ДРСП) – гестаген IV поколения, первый синтетический прогестин, полученный из 17-α-спиронолактона, который обладает выраженным антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, лишен эстрогенной и глюкокортикоидной активности [15].

В экспериментальном исследовании R. Louw-du Toit и соавт. (2024 г.) на модели линий клеток люминального РМЖ типа А проведено сравнение влияния прогестинов (медроксипрогестерона ацетата, норэтистерона, левоноргестрела, ДРСП, натурального прогестерона) на пролиферацию, экспрессию мРНК маркеров пролиферации MKI67 и циклина D1, а также миграцию клеток [16]. Пролиферация клеток, вызванная ДРСП, была ниже, чем у прогестинов I поколения (медроксипрогестерона, норэтистерона).

Кроме того, миграционные свойства клеток в ответ на ДРСП или натуральный прогестерон не изменялись, тогда как под воздействием медроксипрогестерона, норэтистерона и левоноргестрела значительно усиливались с повышением колониеобразования.

Крупное национальное когортное исследование в Швеции (более 2 млн женщин, наблюдение 2005–2017 гг.) оценивало связь между различными комбинациями комбинированных гормональных контрацептивов и риском РМЖ (рис. 2). Для КОК, содержащих ДРСП в сочетании с этинилэстрадиолом, отношение рисков составило 1,04 (95% ДИ 0,96–1,12), что свидетельствует об отсутствии статистически значимого повышения риска. Авторы подчеркивают «относительно более благоприятный профиль» ДРСП-содержащих комбинированных гормональных контрацептивов по сравнению с некоторыми другими прогестагенами [17].

 

Рис. 2. Онкомаммологические риски при применении гормональных препаратов для контрацепции.

Fig. 2. Breast cancer risks associated with hormonal contraception.

 

Таким образом, совокупность доклинических и эпидемиологических данных позволяет рассматривать ДРСП как прогестаген без доказанного специфического увеличения маммологического риска.

Эстетрол: фармакология и механизм действия

Эстетрол (E4) – нативный фетальный эстроген, вырабатываемый печенью плода во время беременности посредством экспрессируемых у плода гидроксилаз из эстрадиола (E2) и эстриола (E3). E4 был открыт Э. Дичфалузи (E. Diczfalusy, 1920–2016 гг.) в Каролинском институте в Стокгольме в 1965 г., а активные исследования его потенциальных клинических эффектов начались с 2001 г. Синтетическая форма E4 получена из растительного сырья для использования в качестве эстрогенного компонента КОК.

E4 является лигандом преимущественно эстрогенового рецептора (ER)α, обладающим уникальным тканеселективным профилем действия (рис. 3). Ключевая особенность E4 заключается в том, что он активирует ядерные ERα (стимулирует транскрипцию генов), но является антагонистом мембранных ERα (блокирует быстрые негеномные, мембранно-инициированные стероидные сигналы – Membrane-Initiated Steroid Signaling – MISS), в отличие от других эстрогенов [19]. Таким образом, E4 разобщает ядерную и мембранную активацию ERα и классифицируется как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях – NEST (Natural Estrogen with Selective Tissue activity).

 

Рис. 3. Тканеселективный механизм действия эстетрола.

Fig. 3. Tissue-selective mechanism of action of estetrol.

 

Принципиально важным фармакологическим свойством является отсутствие потенциально канцерогенных метаболитов: в отличие от E2, E4 не превращается в гидроксилированные метаболиты – предшественники хиноновых соединений эстрогенов, которые приводят к альтерации ДНК, инициирующей канцерогенез [19, 20].

Действие эстетрола на МЖ: доклинические данные

В ряде исследований подтверждена дуалистичная природа E4, которая проявляется сочетанием эстрогенных и антиэстрогенных свойств в зависимости от ткани-мишени и дозы.

Антипролиферативное и антиэстрогенное действие. E4 в терапевтических концентрациях значительно слабее E2 стимулирует пролиферацию нормальных и раковых клеток МЖ, а в присутствии E2 способен антагонизировать его пролиферативные эффекты. Стимулирующий рост опухоли эффект E4 реализуется только при дозах, значительно превышающих терапевтический диапазон [21]. E4 стимулирует миграцию и инвазию клеток T47-D значительно менее выраженно, чем E2, и, более того, он подавляет инвазию опухоли, стимулированную E2 [22].

E4 вызывает апоптоз в эндокринно-резистентных клетках РМЖ (длительно депривированных по эстрогенам), что подтверждено в систематических исследованиях in vitro. Проапоптотические эффекты E4 на эстроген-депривированные клетки РМЖ продемонстрированы даже при низких дозах, что открывает терапевтическое окно для безопасного применения [23, 24].

Механизм GPER/SERPINB2. В доклиническом исследовании F. Cirillo и соавт. (2024 г.) с использованием молекулярного моделирования и высокопроизводительного секвенирования РНК показано, что E4 связывается с GPER (рецептором, связанным с G-белком), что приводит к фосфорилированию ERK и активации экспрессии гена SERPINB2 (ингибитора активатора плазминогена типа 2). GPER-опосредованная индукция SERPINB2 участвует в антимиграционном и антиинвазивном действии E4 в клетках тройного негативного РМЖ (TNBC) [25]. Ингибирующее действие E4 через путь GPER/ERK/SERPINB2 дополняет понимание биологических эффектов E4, в том числе при столь агрессивном подтипе, как тройной негативный РМЖ.

Доклиническое исследование с использованием 3 моделей мышей с РМЖ in vivo показало, что ДРСП в сочетании с E4 нейтрален для роста раковых клеток [26].

Клинические данные об антиэстрогенных и антиканцерогенных эффектах эстетрола

В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом предоперационном исследовании 30 пре- и постменопаузальных женщин с ER-позитивным ранним РМЖ 14-дневное предоперационное назначение E4 20 мг/сут привело к статистически значимому проапоптотическому эффекту на опухолевую ткань, тогда как экспрессия Ki67 (маркера пролиферации) оставалась без изменений как у пре-, так и у постменопаузальных пациенток. Одновременно значимо повысился уровень глобулина, связывающего половые стероиды, снизились концентрации биодоступного E2 и системного инсулиноподобного фактора роста-1, уменьшилась интратуморальная экспрессия ERα [27].

Исследование ABCE4 при распространенном РМЖ. В многоцентровом открытом исследовании фазы IB/IIA (дизайн «3+3», дозы E4 20, 40, 60 мг/сут, 12 нед) у постменопаузальных пациенток с тяжело предлеченным, распространенным и/или метастатическим ER+/HER2- РМЖ, резистентным к антиэстрогенам, E4 продемонстрировал противоопухолевые эффекты (стабилизацию заболевания, частичную регрессию), безопасный профиль без дозолимитирующей токсичности и улучшение субъективного самочувствия пациенток [28].

Таким образом, клинические исследования подтверждают доклинические данные: E4 проявляет антиэстрогенные эффекты на ткань РМЖ, не стимулирует пролиферацию клеток, усиливает апоптоз и обладает потенциалом противоопухолевого действия.

Комбинированный контрацептив E4/ДРСП (Эстеретта®): клиническая переносимость и влияние на МЖ

Две параллельные многоцентровые открытые программы фазы III (69 центров в Европе и России) включили женщин 16–50 лет (индекс массы тела ≤35 кг/м²) для оценки E4 15 мг/ДРСП 3 мг в режиме 24/4 в течение до 13 циклов. В пулированном анализе 3417 участниц ≥1 нежелательное явление (НЯ) зарегистрировано у 52,3% женщин, большинство – легкие/умеренные [29]. НЯ, связанные с МЖ (боль, нагрубание), отмечены у 4,0% участниц, которые в подавляющем большинстве не приводили к отмене препарата. Серьезные НЯ были единичными. Существенных изменений массы тела, артериального давления и лабораторных параметров не выявлено (рис. 4).

 

Рис. 4. Онкомаммологическая безопасность при применении КОК Эстеретта®.

Fig. 4. Oncomammalogical safety when using the COC Esteretta®.

 

В отдельном анализе характера кровотечений (3409 участниц, 33 815 циклов [30]) запланированное кровотечение/мажущие выделения наблюдали у 87,2–90,4% женщин на цикл, медиана длительности – 4–5 дней. Частота незапланированных кровотечений/мажущих выделений снижалась с 27,1% в 1-м цикле до ≤17,5%, начиная с 5-го цикла. Всего 3% женщин прекратили прием из-за изменения характера кровотечений.

Международная панель европейских экспертов [31] подтвердила, что частота НЯ при приеме КОК с E4/ДРСП существенно ниже, чем при приеме КОК с другими эстрогенами, в том числе в части масталгии и задержки жидкости. E4/ДРСП характеризуется благоприятным профилем безопасности. Частота масталгии не превышала показатели для сравниваемых КОК, а различий в тяжелых НЯ, связанных с МЖ, не выявлено. Многоцентровое исследование, включившее подростков, показало аналогичную картину: E4/ДРСП хорошо переносился, формировал стабильные циклические кровотечения, сопровождался уменьшением выраженности дисменореи и потребности в анальгетиках. Серьезных сигналов по мастодинии не зарегистрировано.

Российские клинические исследования: переносимость, безопасность, эффективность, купирование масталгии и улучшение структурных параметров МЖ

Открытая проспективная многоцентровая программа наблюдения в Российской Федерации оценивала переносимость и эффективность КОК Эстеретта® в течение 6 циклов. Серьезные НЯ не зарегистрированы, мастодиния встречалась редко и в легкой форме. Все пациентки имели запланированное кровотечение, беременностей не зафиксировано, 99,5% женщин планировали продолжить прием препарата, что отражает крайне высокий уровень удовлетворенности.

E4/ДРСП оказывает минимальное влияние на параметры гемостаза и липидный профиль, обладает антипролиферативными свойствами. Фармакокинетические особенности позволяют рассматривать его в качестве препарата первого выбора для молодых женщин с НЯ (болью в МЖ, склонностью к отекам) на фоне применения других КОК [32].

В ряде отечественных исследований 2024 г. продемонстрировано доказанное благоприятное влияние КОК на основе E4/ДРСП на состояние МЖ:

• оценка эффективности и переносимости КОК, содержащего E4, подтвердила купирование масталгии [33];
• открытое независимое проспективное наблюдательное исследование (330 женщин с ДДМЖ) показало статистически значимое снижение выраженности масталгии (с 6,28±1,24 до 1,16±0,60 балла по Визуальной аналоговой шкале; p<0,05), уменьшение толщины железистого слоя (p<0,001), снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза и дуктэктазии (p<0,001), уменьшение размеров участков с кистозной трансформацией (p<0,001), регресс единичных кист размером до 5 мм (p<0,001), уменьшение выраженности линейного и перидуктального фиброза (p<0,001), улучшение качества жизни по шкале SF-12 (p<0,001), а также высокие показатели комплаентности по шкале Мориски–Грина [34];
• оценка эффективности и безопасности E4/ДРСП у пациенток с доброкачественной дисплазией МЖ подтвердила купирование масталгии [35];
• влияние комбинации E4/ДРСП на менструальную функцию и течение мастопатии подтвердило улучшение структурно-функциональных характеристик МЖ [36].

Перспективные направления применения препарата Эстеретта® с учетом антипролиферативных свойств эстетрола

Уникальный профиль E4 определяет несколько перспективных клинических сценариев:

1. пациентки с масталгией и доброкачественной дисплазией МЖ. Для женщин с ДДМЖ, масталгией, нагрубанием и склонностью к задержке жидкости переход на E4/ДРСП клинически оправдан ввиду доказанного купирования болевого синдрома, уменьшения толщины железистого слоя и структурных изменений ткани МЖ;
2. женщины с повышенной онконастороженностью. В группах с отягощенным семейным анамнезом и пролиферативными заболеваниями МЖ E4/ДРСП может рассматриваться как более безопасный вариант при необходимости гормональной контрацепции – с учетом антипролиферативного и антимиграционного эффекта E4 и отсутствия значимого повышения риска РМЖ на фоне ДРСП;
3. подростки и молодые женщины. Данные подросткового исследования подтверждают хорошую переносимость, стабильный менструальноподобный цикл и снижение дисменореи, что делает КОК Эстеретта® привлекательным вариантом для первичной контрацепции;
4. потенциал в онкологии. Благодаря проапоптотическому действию E4 на эндокринно-резистентные клетки РМЖ и противоопухолевым эффектам, продемонстрированным в исследованиях C. Singer и соавт. (2014 г.) [27], M. Schmidt и соавт. (2021 г.) [28], перспектива заключается во внесении корректив в показания к применению E4-содержащих препаратов по мере накопления аргументированных данных о профилактическом и лечебном потенциале.

Действие E4 на ткань МЖ сходно с действием тамоксифена, что показано как в клеточных линиях РМЖ человека, так и в клинических исследованиях у пациенток с распространенным РМЖ [37].

Выводы

1. Онкологическая безопасность компонентов. ДРСП, по данным крупных когортных исследований, не ассоциирован со статистически значимым повышением риска РМЖ (отношение рисков 1,04, 95% ДИ 0,96–1,12). E4 обладает уникальным тканеселективным профилем, не имеет потенциально канцерогенных метаболитов и в терапевтических дозах не вызывает гиперстимуляции пролиферации клеток МЖ. В доклинических моделях и ранних клинических исследованиях подтверждены антиэстрогенные, антипролиферативные и проапоптотические эффекты E4 на ткань РМЖ.
2. Благоприятная переносимость. Масталгия при приеме E4/ДРСП регистрируется у 4,0% женщин, преимущественно легкой степени, крайне редко приводит к отмене. Контроль менструального цикла предсказуем: запланированные кровотечения отмечены у 87–90% женщин, частота незапланированных выделений снижается с первых циклов. У пациенток с ДДМЖ показано статистически значимое уменьшение масталгии, толщины железистого слоя и других структурных параметров. Удовлетворенность препаратом в реальной практике достигает 99,5%.
3. Антипролиферативные свойства E4. Доклинические данные демонстрируют антимиграционное и антиинвазивное действие E4 через путь GPER/ERK/SERPINB2 (включая тройной негативный РМЖ), проапоптотические эффекты в эндокринно-резистентных клетках, нейтральность комбинации E4/ДРСП в моделях РМЖ in vivo. Клинические данные подтверждают отсутствие стимуляции Ki67 и усиление апоптоза в опухолевой ткани, а также противоопухолевые эффекты E4 при распространенном РМЖ.

Заключение

Акушерам-гинекологам следует уделять особенное внимание МЖ с позиций онкологической настороженности, поскольку ЗНО по-прежнему занимают лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. С момента открытия и внедрения E4 в клиническую практику началась новая эпоха в истории контрацепции. Благодаря селективности и доказанному онкопротективному действию E4 может быть использован с минимальными ассоциированными рисками. В то время как остальные эстрогены (эстрадиол, этинилэстрадиол и другие) стимулируют пролиферативные процессы в МЖ, E4 является антагонистом рецептора эстрогена, оказывая эффект, подобный тамоксифену. Безопасный профиль препарата обусловлен значительно менее выраженной, чем у E2, стимуляцией пролиферативной активности нормальных и раковых клеток МЖ, а также беспрецедентной способностью к подавлению пролиферации, индуцированной E2.

Перспективным фармакологическим эффектом является проапоптотическое действие E4 in vitro и in vivo, а сочетание относительно слабого эстрогенного и антиэстрогенного (в присутствии E2) эффектов составляет основу уникального «дуализма» и не только наделяет E4-содержащий контрацептив свойствами безопасного препарата, но и позволяет рассматривать его в качестве нового перспективного агента, снижающего пролиферацию клеток РМЖ. Полноценная информация обо всех доказанных и ожидаемых эффектах должна быть предоставлена в доступной форме, чтобы позволить каждой женщине принять информированное решение, соответствующее ее ценностям и предпочтениям. Совместное принятие решений требует предоставления женщинам актуальной и точной информации об эффективности, рисках и неконтрацептивных преимуществах применения препаратов нового поколения.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. В.Н. Прилепская – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; М.В. Юрова – визуализация, написание – первоначальный вариант

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. V.N. Prilepskaya – conceptualization, writing – reviewing and editing; M.V. Iurova – visualization, writing – a draft.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Mariia V. Iurova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-0179-7635

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files