Email this article Bovhyaluronidase azoximer in combination therapy for recurrent bacterial vaginosis: results of an open-label randomized controlled trial
- Authors: Spivak L.G.1, Rossolovskaya K.A.1, Baranov I.I.2, Apolikhina I.A.1,2, Bayramova G.R.1,2, Plakhova X.I.3,4
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
- State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Issue: Vol 28, No 3 (2026)
- Pages: 220-230
- Section: ORIGINAL ARTICLE
- Published: 25.09.2026
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/718340
- DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2026.3.203830
- ID: 718340
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Recurrence of bacterial vaginosis (BV) after antibacterial therapy may be associated with the persistence of polymicrobial biofilms.
Aim. To compare the efficacy and safety of metronidazole combined with bovhyaluronidase azoximer versus metronidazole monotherapy in recurrent BV.
Materials and methods. In this open-label randomized two-center phase IV study, 100 women aged 18–45 years were randomized 1:1 to receive metronidazole monotherapy (500 mg twice daily for 7 days) or the same metronidazole regimen combined with bovhyaluronidase azoximer (3,000 IU intravaginally every other day for 10 administrations). Treatment efficacy at day 21 was assessed in 95 participants, while recurrence over 6 months was evaluated in 57 participants who achieved remission. Amsel criteria were used to diagnose BV and assess remission and recurrence. Light microscopy was used to detect clue cells and characterize the vaginal flora; culture and real-time polymerase chain reaction were used to assess cultivable microorganisms and quantitatively characterize the vaginal microbiota, respectively. Polymicrobial biofilms were visualized using transmission electron microscopy.
Results. At day 21, a successful treatment outcome was achieved in 41/47 (87.2%) participants receiving combination therapy and 25/48 (52.1%) receiving monotherapy (p<0.001). Combination therapy was associated with more frequent detection of rod-shaped flora in vaginal discharge (66.0% vs 43.8%; p=0.040), a higher relative abundance of Lactobacillus spp. (p=0.004), and a lower proportion of obligate anaerobes according to polymerase chain reaction (p=0.007). Culture detected Lactobacillus spp. in 80.9% versus 66.7% and Gardnerella vaginalis in 6.4% versus 18.8% of participants, respectively. Biofilms persisted in 4/47 (8.5%) and 25/48 (52.1%) participants, respectively (p<0.001). At 6 months, recurrence occurred in 4/35 (11.4%) and 9/22 (40.9%) women (p=0.021), the Cox model hazard ratio for combination therapy versus monotherapy was 0.23 (95% confidence interval 0.07–0.76). Adverse events were reported in 7/100 participants.
Conclusion. Adding bovhyaluronidase azoximer to metronidazole increased the remission rate, promoted restoration of the lactobacillus-dominated microbiota, reduced biofilm persistence and BV recurrence, and was associated with a favorable safety profile.
Full Text
Введение
Бактериальный вагиноз (БВ) – одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, характеризующееся нарушением микробиоценоза влагалища. При БВ нормальная микрофлора, представленная преимущественно Lactobacillus spp., замещается условно-патогенными анаэробными микроорганизмами, включая Gardnerella vaginalis, Fannyhessea vaginae (Atopobium vaginae), Mobiluncus spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp. и др. БВ не относится к воспалительным заболеваниям и инфекциям, передаваемым половым путем, однако ассоциирован с повышенным риском акушерских и гинекологических осложнений [1–4].
По данным эпидемиологических исследований, распространенность БВ в общей популяции составляет 23–40%, а среди женщин с патологическими выделениями достигает 50–60%. В Российской Федерации частота БВ существенно различается в зависимости от обследуемой популяции. По данным 2025 г., заболевание выявляется у 23–29% женщин репродуктивного возраста, при этом высокой остается частота рецидивирующих и сочетанных форм [1, 2, 5].
Основой терапии БВ являются антибактериальные и антисептические препараты, направленные на подавление анаэробной микрофлоры и купирование симптомов. К препаратам терапии 1-й линии относятся метронидазол и клиндамицин, применяемые перорально или интравагинально. Однако клинического излечения после стандартной терапии достигают 70–80% пациенток, а частота рецидивов в течение 6–12 мес составляет 30–50% [1, 5–7].
Современные представления о патогенезе БВ связаны с формированием полимикробных биопленок – трехмерных структур, состоящих из микроорганизмов, погруженных во внеклеточный полисахаридный матрикс. Ключевым компонентом влагалищной биопленки является G. vaginalis, которая адгезируется к эпителиальным клеткам и создает условия для присоединения других анаэробов. Микроорганизмы в составе биопленки менее чувствительны к антибиотикам и иммунным механизмам, что способствует их длительной персистенции и затрудняет восстановление лактобациллярной микрофлоры после лечения [3, 8–14].
Высокая частота рецидивов БВ и ограниченная эффективность стандартной антибактериальной терапии определяют необходимость применения подходов, направленных на разрушение полимикробных биопленок. В связи с этим интерес представляет бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза®) – конъюгат гиалуронидазного фермента с высокомолекулярным носителем азоксимером бромидом. Ковалентное связывание с носителем повышает стабильность фермента и пролонгирует его действие [15]. В исследованиях in vitro Лонгидаза® нарушала целостность биопленочного матрикса и повышала эффективность антибактериальных средств в отношении микроорганизмов в составе биопленки [16–18].
Эффективность и безопасность Лонгидаза® ранее изучали в гинекологической практике, в том числе у пациенток со спаечным процессом, обусловленным воспалительными заболеваниями органов малого таза [19]. В предварительно опубликованных результатах настоящего исследования у 72 женщин добавление Лонгидаза® к метронидазолу сопровождалось более частой нормализацией критериев Амселя, восстановлением лактобациллярной микрофлоры и разрушением биопленок по данным электронной микроскопии [20].
Таким образом, применение Лонгидаза® в сочетании с антибактериальными средствами представляет интерес как подход к комплексной терапии БВ. Настоящее исследование направлено на оценку эффективности и безопасности включения Лонгидаза® в стандартную схему лечения рецидивирующего БВ.
Цель исследования – сравнить эффективность комбинированной терапии метронидазолом и Лонгидаза® (3000 МЕ, суппозитории вагинальные и ректальные) с монотерапией метронидазолом при лечении БВ у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы
Дизайн и место проведения
Проведено двухцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование IV фазы в параллельных группах в 2024–2025 гг. Исследование проводили в ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) и ООО «Семейная поликлиника №4». Протокол Longidaza IMSechenovMMA зарегистрирован на ClinicalTrials.gov (NCT06458543). Сто участниц рандомизировали в соотношении 1:1 с помощью StudyRandomizer.com. Ослепление и плацебо не применяли (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования.
Fig. 1. Study design.
Критерии отбора участниц
Критерии включения:
- письменное информированное согласие пациентки на участие в исследовании;
- женщины репродуктивного возраста – 18–45 лет включительно;
- наличие клинической картины БВ на основании жалоб и критериев Амселя;
- рецидивирующее течение БВ;
- отсутствие беременности и лактации.
Критерии невключения:
- состояния и заболевания, относящиеся к противопоказаниям к применению метронидазола или Лонгидаза® согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов;
- инфекции, передаваемые половым путем, в активной фазе, подтвержденные лабораторным выявлением Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium;
- любые острые или хронические заболевания в стадии обострения независимо от этиологии и локализации, способные повлиять на безопасность или результаты исследования;
- диагностированные психические расстройства, способные ограничить соблюдение протокола или повлиять на интерпретацию результатов.
Критерии исключения:
- отказ пациентки от дальнейшего участия в исследовании;
- выявление во время исследования состояний или заболеваний, относящихся к противопоказаниям к применению исследуемых препаратов;
- отсутствие приверженности лечению, отказ сотрудничать с исследователем или несоблюдение требований протокола;
- наступление беременности или лактации.
Лечение и наблюдение
Контрольная группа получала метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней. В основной группе метронидазол применяли по той же схеме в сочетании с Лонгидаза® 3000 МЕ интравагинально через день, всего 10 введений. У участниц обеих групп обязательным компонентом терапии был флуконазол 150 мг на 1 и 3-й дни лечения для профилактики вторичного вульвовагинального кандидоза. Контрольное обследование проводили на 21-й день. С 28-го дня, в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России, в качестве II этапа терапии участницам обеих групп назначали вагинальную культуру лактобацилл в течение 14 дней с целью профилактики рецидивов БВ. Наблюдение продолжалось 6 мес и включало визиты через 3 и 6 мес, а также внеплановые визиты при появлении симптомов.
Клинические и лабораторные методы
Исходно и на 21-й день проводили оценку жалоб и объективных данных (наличие и характер вагинальных выделений, уровень рН влагалища, результат аминотеста), а также выполняли забор биоматериала для лабораторных методов исследования. С учетом результатов микроскопического исследования окрашенных по Граму мазков вагинального отделяемого производили оценку по критериям Амселя. Культуральное исследование включало идентификацию микроорганизмов методом MALDI-TOF. Количественную характеристику микробиоценоза получали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (тест Фемофлор-16). Абсолютный нормоценоз определяли как долю Lactobacillus spp. более 80% общей бактериальной массы при отсутствии клинически значимого количества Candida spp. и условно-патогенных микоплазм. Биопленки генитального тракта визуализировали методом трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) после получения и пробоподготовки образца – соскоба вагинального эпителия. Биопленкой считали скопление гетерогенных бактерий в полимерном матриксе.
Конечные точки
Первичная конечная точка
Снижение числа рецидивов БВ в течение 6 мес после лечения. Оценку рецидива БВ проводили по клиническим данным (на основании жалоб и критериев Амселя) и подтверждали лабораторным методом (тест Фемофлор-16).
Вторичные конечные точки:
- изменение структуры биопленки по данным ТЭМ;
- уменьшение выраженности жалоб у пациенток с БВ;
- снижение кислотности влагалища;
- нормализация микрофлоры урогенитального тракта.
Статистический анализ
Анализ выполняли в R 4.3.2 и IBM SPSS Statistics 30. Количественные данные представляли как медиану (Q1; Q3), возраст – как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), категориальные данные – как n (%). Для межгрупповых сравнений применяли U-критерий Манна–Уитни, точный критерий Фишера и критерий χ². Внутригрупповые изменения количественных показателей оценивали парным критерием Вилкоксона, бинарных показателей – точным критерием Мак-Немара. Уровень статистической значимости составлял α=0,05. Поправку на множественные сравнения не применяли. Время до рецидива оценивали методом Каплана–Мейера, log-rank-тестом и моделью Кокса. Размер выборки формально не рассчитывали. Эффективность на 21-й день анализировали у участниц, завершивших контрольный визит. Рецидивы анализировали у участниц с эффектом, продолживших наблюдение. Пропущенные данные не восстанавливали. В анализ безопасности включили всех участниц, получивших хотя бы одну дозу исследуемой терапии.
Этические аспекты
Протокол одобрен локальными этическими комитетами ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №17-23 от 05.10.2023, и ООО «Семейная поликлиника №4», протокол №175 от 29.02.2024. Исследование соответствовало Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практике. Все участницы подписали информированное согласие.
Результаты
Поток участниц и анализируемые популяции
Из 114 обследованных женщин 100 рандомизировали в 2 группы по 50 участниц. Пять участниц выбыли до контрольного визита. Анализ эффективности включал 48 участниц группы метронидазола и 47 женщин основной группы. Через 3 мес наблюдение продолжили 23 и 37 женщин, а через 6 мес – 22 и 35 соответственно. В анализ рецидивов вошли 57 участниц. Из 95 участниц анализа эффективности 38 не вошли в долгосрочный анализ: 29 – из-за отсутствия ремиссии, 6 – вследствие наступления беременности, 2 отозвали согласие, 1 была планово госпитализирована по поводу сопутствующего заболевания.
Исходные характеристики
Средний возраст пациенток контрольной группы составил 31,1±7,76 года, основной – 31,8±7,9 года (р=0,682). Группы были сопоставимы по большинству исходных анамнестических характеристик (табл. 1).
Таблица 1. Исходные характеристики участниц, абс. (%) Table 1. Baseline characteristics of participants, n (%) | ||||
Анамнестические данные | Всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | p |
Половая жизнь | ||||
Постоянный половой партнер | 41 (43,2) | 23 (47,9) | 18 (38,3) | 0,409 |
Нет постоянного полового партнера | 51 (53,7) | 24 (50,0) | 27 (57,5) | 0,539 |
Половая жизнь отсутствует в течение 6 мес | 3 (3,2) | 1 (2,1) | 2 (4,3) | 0,617 |
Способ контрацепции | ||||
Презерватив | 11 (11,6) | 6 (12,5) | 5 (10,6) | 1,000 |
ППА | 57 (60,0) | 28 (58,3) | 29 (61,7) | 0,835 |
ППА или презерватив | 20 (21,1) | 9 (18,8) | 11 (23,4) | 0,622 |
КОК | 7 (7,4) | 5 (10,4) | 2 (4,3) | 0,435 |
Акушерско-гинекологический анамнез | ||||
Нерожавшие женщины | 57 (60,0) | 32 (66,7) | 25 (53,2) | 0,212 |
1 роды в анамнезе | 22 (23,2) | 7 (14,6) | 15 (31,9) | 0,054 |
2 родов в анамнезе | 13 (13,7) | 8 (16,7) | 5 (10,6) | 0,552 |
3 родов в анамнезе | 3 (3,2) | 1 (2,1) | 2 (4,3) | 0,621 |
Акушерские осложнения | 23 (24,2) | 14 (29,2) | 9 (19,1) | 0,339 |
ИППП | 9 (9,5) | 5 (10,4) | 4 (8,5) | 1,000 |
ВВК | 66 (69,5) | 36 (75,0) | 30 (63,8) | 0,271 |
Рецидивирующий ВВК | 37 (38,9) | 20 (41,7) | 17 (36,2) | 0,675 |
ВПЧ | 22 (23,2) | 13 (27,1) | 9 (19,1) | 0,467 |
СIN II–III | 5 (5,3) | 3 (6,3) | 2 (4,3) | 1,000 |
Отсутствие беременности в течение 6 мес и более | 8 (8,4) | 4 (8,3) | 4 (8,5) | 1,000 |
Урологический анамнез | ||||
Мочекаменная болезнь | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 1 (2,1) | 0,495 |
Эпизод цистита | 58 (61,1) | 32 (66,7) | 26 (55,3) | 0,297 |
Рецидивирующий цистит | 22 (23,2) | 12 (25,0) | 10 (21,3) | 0,809 |
Индекс массы тела, кг/м2 | ||||
≤18,5 | 5 (5,3) | 1 (2,1) | 4 (8,5) | 0,204 |
18,6–24,9 | 59 (62,1) | 28 (58,3) | 31 (66,0) | 0,527 |
25,0–29,9 | 29 (30,5) | 17 (35,4) | 12 (25,5) | 0,374 |
30,0–34,9 | 2 (2,1) | 2 (4,2) | 0 (0,0) | 0,495 |
Экстрагенитальные заболевания | ||||
Варикозное расширение вен нижних конечностей | 3 (3,2) | 1 (2,1) | 2 (4,3) | 0,617 |
Заболевания ЖКТ | 40 (42,1) | 22 (45,8) | 18 (38,3) | 0,535 |
Заболевания ЩЖ | 5 (5,3) | 1 (2,1) | 4 (8,5) | 0,204 |
Миастения | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Рассеянный склероз | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Ревматоидный артрит | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Гипермобильность надколенника | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Микроаденома гипофиза | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Дерматологические заболевания | 6 (6,3) | 4 (8,3) | 2 (4,3) | 0,677 |
ФКМ | 6 (6,3) | 3 (6,3) | 3 (6,4) | 1,000 |
Заболевания ЛОР-органов | 11 (11,6) | 3 (6,3) | 8 (17,0) | 0,120 |
Примечание. Здесь и далее: М – метронидазол, М+БА – метронидазол + БА, ППА – прерванный половой акт, КОК – комбинированные оральные контрацептивы, ИППП – инфекции, передаваемые половым путем, ВВК – вульвовагинальный кандидоз, ВПЧ – вирус папилломы человека, CIN – цервикальная интраэпителиальная неоплазия, ИМТ – индекс массы тела, ЖКТ – желудочно-кишечный тракт, ЩЖ – щитовидная железа, ФКМ – фиброзно-кистозная мастопатия. Межгрупповые различия оценивали с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Здесь и далее: *p<0,05. Note. Hereinafter: M − metronidazole; M+BA − metronidazole + bovhyaluronidase azoximer. Intergroup differences were assessed using two-sided Fisher's exact test. Hereinafter: *p<0.05. | ||||
Жалобы и данные объективного осмотра
Исходно патологические выделения из влагалища отмечали 78/95 (82,1%) участниц, неприятный запах вагинального отделяемого – 72/95 (75,8%). На 21-й день патологические выделения сохранялись у 14/48 (29,2%) женщин контрольной группы и 4/47 (8,5%) основной группы (p=0,017), неприятный запах – у 12/48 (25,0%) и 3/47 (6,4%) участниц соответственно (p=0,022). При осмотре патологические выделения, рН>4,5 и положительный аминотест также значимо реже выявляли после комбинированной терапии (табл. 2, 3).
Таблица 2. Жалобы до и после лечения, абс. (%) Table 2. Symptoms before and after treatment, n (%) | ||||
Параметр | Всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | p |
До лечения | ||||
Патологические выделения из влагалища | 78 (82,1) | 41 (85,4) | 37 (78,7) | 0,433 |
Запах вагинального отделяемого | 72 (75,8) | 36 (75,0) | 36 (76,6) | 1,000 |
Дискомфорт во влагалище | 14 (14,7) | 4 (8,3) | 10 (21,3) | 0,089 |
Зуд во влагалище | 17 (17,9) | 7 (14,6) | 10 (21,3) | 0,433 |
Жжение во влагалище | 6 (6,3) | 3 (6,3) | 3 (6,4) | 1,000 |
Диспареуния | 12 (12,6) | 5 (10,4) | 7 (14,9) | 0,552 |
Дизурия | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 3 (6,4) | 0,117 |
После лечения | ||||
Патологические выделения из влагалища | 18 (18,9) | 14 (29,2) | 4 (8,5) | 0,017* |
Запах вагинального отделяемого | 15 (15,8) | 12 (25,0) | 3 (6,4) | 0,022* |
Дискомфорт во влагалище | 2 (2,1) | 2 (4,2) | 0 (0,0) | 0,495 |
Зуд во влагалище | 9 (9,5) | 7 (14,6) | 2 (4,3) | 0,159 |
Жжение во влагалище | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1,000 |
Диспареуния | 3 (3,2) | 3 (6,3) | 0 (0,0) | 0,242 |
Дизурия | 1 (1,1) | 1 (2,1) | 0 (0,0) | 1,000 |
Примечание. Здесь и далее в табл. 3–6: Значения p отражают межгрупповые различия на соответствующем этапе исследования. Применяли двусторонний точный критерий Фишера. Здесь и далее: *p<0,05. Note. Here and in Tables 3–6: the p-values indicate intergroup differences at the corresponding stage of the study. The two-sided Fisher exact test was used. Here and after:*p<0.05. | ||||
Таблица 3. Данные осмотра до и после лечения, абс. (%) Table 3. Examination data before and after treatment, n (%) | ||||||||
Параметр | До лечения | После лечения | ||||||
всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | р | всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | р | |
Патологические выделения из влагалища | 94 (98,9) | 47 (97,9) | 47 (100,0) | 1,000 | 38 (40,0) | 26 (54,2) | 12 (25,5) | 0,006* |
рН>4,5 | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | 1,000 | 39 (41,1) | 27 (56,3) | 12 (25,5) | 0,003* |
Положительный аминотест | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | 1,000 | 38 (40,0) | 28 (58,3) | 10 (21,3) | <0,001* |
Световая микроскопия
Исходно в результатах световой микроскопии влагалищного отделяемого пациенток как основной, так и контрольной групп преобладало выявление коккобациллярной флоры (43,2%), которая чаще встречалась в основной группе (55,3% против 31,3%; p=0,023). После лечения палочковую флору чаще выявляли в основной группе. Во влагалищном отделяемом ее выявляли у 31/47 (66,0%) участниц основной группы и 21/48 (43,8%) контрольной группы (p=0,040). Ключевые клетки определяли у 32,6% участниц исследования до терапии и 8,4% женщин при контрольном обследовании. Статистически значимых межгрупповых различий по данному параметру на обоих этапах не получено (p=0,516 и 0,268 соответственно). Исходно и после терапии у 87/95 (91,6%) и 89/95 (93,7%) участниц исследования не отмечено увеличения числа лейкоцитов по результатам микроскопического анализа отделяемого из влагалища (p=0,486 и 0,677 соответственно). Остальные показатели микроскопии представлены в табл. 4, 5.
Таблица 4. Микроскопия влагалищного отделяемого до лечения, абс. (%) Table 4. Microscopic evaluation of vaginal discharge before treatment, n (%) | ||||
Параметр | Всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | p |
Количество лейкоцитов во влагалище | ||||
≤25 лейкоцитов в поле зрения | 87 (91,6) | 45 (93,8) | 42 (89,4) | 0,486 |
>25 лейкоцитов в поле зрения | 8 (8,4) | 3 (6,3) | 5 (10,6) | |
Микрофлора влагалища | ||||
Коккобациллярная | 41 (43,2) | 15 (31,3) | 26 (55,3) | 0,023* |
Смешанная | 31 (32,6) | 19 (39,6) | 12 (25,5) | 0,190 |
Палочковая | 22 (23,2) | 14 (29,2) | 8 (17,0) | 0,224 |
Отсутствует | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 1 (2,1) | 0,495 |
Ключевые клетки | ||||
Обнаружены | 31 (32,6) | 14 (29,2) | 17 (36,2) | 0,516 |
Не обнаружены | 64 (67,4) | 34 (70,8) | 30 (63,8) | |
Дрожжеподобные грибы | ||||
Обнаружены | 15 (15,8) | 7 (14,6) | 8 (17,0) | 0,785 |
Не обнаружены | 80 (84,2) | 41 (85,4) | 39 (83,0) | |
Диплококки | ||||
Обнаружены | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1,000 |
Не обнаружены | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | |
Трихомонады | ||||
Обнаружены | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1,000 |
Не обнаружены | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | |
Таблица 5. Микроскопия влагалищного отделяемого после лечения, абс. (%) Table 5. Microscopic evaluation of vaginal discharge after treatment, n (%) | ||||
Параметр | Всего, n=95 | М, n=48 | М+БА, n=47 | p |
Количество лейкоцитов во влагалище | ||||
≤25 лейкоцитов в поле зрения | 89 (93,7) | 44 (91,7) | 45 (95,7) | 0,677 |
>25 лейкоцитов в поле зрения | 6 (6,3) | 4 (8,3) | 2 (4,3) | |
Микрофлора влагалища | ||||
Коккобациллярная | 13 (13,7) | 9 (18,8) | 4 (8,5) | 0,232 |
Смешанная | 29 (30,5) | 18 (37,5) | 11 (23,4) | 0,182 |
Палочковая | 52 (54,7) | 21 (43,8) | 31 (66,0) | 0,040* |
Отсутствует | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 1 (2,1) | 0,495 |
Ключевые клетки | ||||
Обнаружены | 8 (8,4) | 6 (12,5) | 2 (4,3) | 0,268 |
Не обнаружены | 87 (91,6) | 42 (87,5) | 45 (95,7) | |
Дрожжеподобные грибы | ||||
Обнаружены | 6 (6,3) | 3 (6,3) | 3 (6,4) | 1,000 |
Не обнаружены | 89 (93,7) | 45 (93,8) | 44 (93,6) | |
Диплококки | ||||
Обнаружены | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1,000 |
Не обнаружены | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | |
Трихомонады | ||||
Обнаружены | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1,000 |
Не обнаружены | 95 (100,0) | 48 (100,0) | 47 (100,0) | |
Культуральное исследование влагалищного отделяемого
При анализе данных микробиологического исследования не получено статистической значимости ни по одному показателю как на исходном этапе, так и после лечения, однако отмечена гетерогенность вагинального биоценоза. Кишечная палочка (Escherichia coli) и фекальный энтерококк (Enterococcus faecalis) высевали у 13,7% (N=13) и 7,4% (N=7) участниц исследования соответственно. Редко у пациенток с БВ выявляли факультативно-анаэробные микроорганизмы из рода стрептококков (7,4%, N=7) и стафилококков (5,3%, N=5), среди которых Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. В единичных случаях были идентифицированы такие труднокультивируемые бактерии, как Peptoniphilus harei (1,1%, N=1), Klebsiella spp. (Klebsiella pneumoniae, 1,1%, N=1), Actinomyces neuii (1,1%, N=1) и Actinomyces urogenitalis (3,2%, N=3), которые за исключением Klebsiella spp., обнаруженной у 1 участницы основной группы, не выявляли при контрольном заборе биоматериала из влагалища у пациенток. Исходный состав микробиома влагалища, выявленный с помощью данного лабораторного метода исследования, представлен на рис. 2.
Рис. 2. Состав микробиома влагалища у женщин с рецидивирующим БВ по данным микробиологического исследования среди всех участниц.
Fig. 2. The composition of the vaginal microbiome in women with recurrent bacterial vaginosis (BV) according to microbiological examination in all participants.
После лечения Lactobacillus spp. выделяли у 38/47 (80,9%) участниц основной группы и 32/48 (66,7%) контрольной группы (p=0,162), G. vaginalis – у 3/47 (6,4%) и 9/48 (18,8%) участниц соответственно (p=0,120). Частота Candida spp. и других условно-патогенных микроорганизмов значимо не различалась (табл. 6, рис. 3).
Таблица 6. Культуральное исследование до и после лечения, абс. (%) Table 6. Culture test before and after treatment, n (%) | ||||||||
Параметр | До лечения | После лечения | ||||||
всего, N=95 | М, N=48 | М+БА, N=47 | р | всего, N=95 | М, N=48 | М+БА, N=47 | р | |
Lactobacillus spp. | 44 (46,3) | 26 (54,2) | 18 (38,3) | 0,151 | 70 (73,7) | 32 (66,7) | 38 (80,9) | 0,162 |
G. vaginalis | 39 (41,1) | 16 (33,3) | 23 (48,9) | 0,147 | 12 (12,6) | 9 (18,8) | 3 (6,4) | 0,120 |
Candida spp. | 22 (23,2) | 9 (18,8) | 13 (27,7) | 0,339 | 17 (17,9) | 10 (20,8) | 7 (14,9) | 0,594 |
Рис. 3. Культуральные показатели до и после лечения.
Fig. 3. Culture indicators before and after treatment.
ПЦР в реальном времени
По данным Фемофлор-16 обе схемы увеличивали долю Lactobacillus spp. и уменьшали долю облигатных анаэробов (p<0,001). Только в основной группе значимо снизились общая бактериальная масса (p=0,003), комплексы Megasphaera +Veillonella+Dialister (p<0,001), Lachnobacterium+Clostridium (p=0,007), Peptostreptococcus spp. (p=0,001) и частота клинически значимых Candida spp. (p=0,039). После лечения выявлены статистически значимые межгрупповые различия в относительной представленности Lactobacillus spp. (p=0,004), общей доле анаэробов (p=0,007), а также 4 комплексов микроорганизмов, ассоциированных с БВ. M. genitalium не выявлена (табл. 7–9).
Таблица 7. Результаты Фемофлор-16: абсолютные значения Table 7. Results for Femoflor-16, absolute values | ||||||
Показатели теста Фемофлор-16 (10n) | До лечения | После лечения | ||||
медиана (Q1; Q3) | р | медиана (Q1; Q3) | р | |||
М, n=48 | М+БА, n=47 | М, N=48 | М+БА, n=47 | |||
Контроль взятия материала (1) | 5,2 (4,6; 5,7) | 5,2 (4,9; 5,8) | 0,399 | 4,6 (4,0; 5,7) | 4,9 (4,5; 5,5) | 0,194 |
Общее количество бактерий (1) | 6,9 (5,9; 7,6) | 7,2 (6,5; 7,5) | 0,171 | 6,4 (5,6; 7,1) | 6,6 (5,6; 7,2) | 0,534 |
Candida spp. (2) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 3,2) | 0,253 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,479 |
Mycoplasma hominis (2) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,203 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,629 |
Ureaplasma spp. (2) | 0,0 (0,0; 4,1) | 0,0 (0,0; 4,6) | 0,947 | 0,0 (0,0; 3,4) | 0,0 (0,0; 3,1) | 0,450 |
Примечание. Q1 и Q3 – нижний и верхний квартили, 1 – абсолютные, 2 – бинарные значения. Значения p отражают межгрупповые различия на соответствующем этапе исследования. Для сравнения абсолютных значений (1) применяли U-критерий Манна–Уитни, качественных бинарных показателей (2) – критерий χ² Пирсона. Note. Q1 and Q3 – the lower and upper quartiles; 1 − absolute values; 2 − binary values. The p-values indicate intergroup differences at the corresponding stage of the study. The Mann–Whitney U test was used to compare absolute values (1), and Pearson's χ² test was used to compare qualitative binary values (2). | ||||||
Таблица 8. Результаты Фемофлор-16: относительные значения Table 8. Results for Femoflor-16, relative values | ||||||
Показатели теста Фемофлор-16 (%) | До лечения | После лечения | ||||
медиана (Q1; Q3) | р | медиана (Q1; Q3) | р | |||
М, n=48 | М+БА, n=47 | М, n=48 | М+БА, n=47 | |||
Lactobacillus spp. | 10,1 (0,3; 79,2) | 7,6 (0,2; 28,0) | 0,289 | 86,3 (4,5; 99,9) | 99,7 (87,7; 100,0) | 0,004* |
Enterobacteriaceae | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,867 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,682 |
Streptococcus spp. | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,444 | 0,0 (0,0; 0,1) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,107 |
Staphylococcus spp. | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,503 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,064 |
Аэробы | 0,0 (0,0; 0,1) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,544 | 0,0 (0,0; 0,2) | 0,0 (0,0; 0,1) | 0,341 |
G. vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp. | 22,7 (1,3; 53,7) | 27,9 (5,9; 66,4) | 0,352 | 0,4 (0,0; 35,2) | 0,0 (0,0; 0,4) | 0,004* |
Eubacterium spp. | 10,6 (0,8; 27,2) | 15,1 (3,3; 36,7) | 0,506 | 0,3 (0,0; 8,1) | 0,0 (0,0; 0,5) | 0,035* |
Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp. | 0,0 (0,0; 0,5) | 0,0 (0,0; 1,9) | 0,759 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,174 |
Megasphaera spp. + Veillonella spp. + Dialister spp. | 0,1 (0,0; 1,9) | 0,7 (0,0; 7,5) | 0,066 | 0,0 (0,0; 1,5) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,002* |
Lachnobacterium spp. + Clostridium spp. | 0,0 (0,0; 0,1) | 0,0 (0,0; 0,2) | 0,204 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,332 |
Mobiluncus spp. + Corynebacterium spp. | 0,0 (0,0; 0,4) | 0,0 (0,0; 0,2) | 0,485 | 0,0 (0,0; 0,4) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,014* |
Peptostreptococcus spp. | 0,0 (0,0; 0,3) | 0,1 (0,0; 0,7) | 0,125 | 0,0 (0,0; 0,1) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,060 |
Atopobium vaginae | 0,0 (0,0; 20,5) | 3,6 (0,0; 31,3) | 0,396 | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,082 |
Анаэробы | 88,1 (19,6; 99,6) | 92,4 (71,8; 99,8) | 0,167 | 6,9 (0,0; 88,4) | 0,1 (0,0; 2,7) | 0,007* |
Примечание. Здесь и в табл. 9: * p≤0,05; Q1 и Q3 – нижний и верхний квартили. Значения p отражают межгрупповые различия на соответствующем этапе исследования. Применяли U-критерий Манна–Уитни. Note. Here and in Table 9: * p≤0,05; Q1 and Q3 − the lower and upper quartiles. The p-values indicate intergroup differences at the corresponding stage of the study. The Mann–Whitney U test was used. | ||||||
Таблица 9. Результаты Фемофлор-16: внутригрупповая динамика Table 9. Results for Femoflor-16, intra-group changes | ||
Показатели теста Фемофлор-16 | Значимость внутригрупповых различий до и после лечения, p-критерий | |
М, n=48 | М+БА, n=47 | |
Общая бактериальная масса (10n) | 0,077 | 0,003* |
Lactobacillus spp. (%) | <0,001* | <0,001* |
Сем. Enterobacteriaceae (%) | 0,723 | 0,865 |
Streptococcus spp. (%) | 0,823 | 0,789 |
Staphylococcus spp. (%) | 0,260 | 0,465 |
Аэробы (%) | 0,331 | 0,775 |
G. vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp. (%) | 0,028* | <0,001* |
Eubacterium spp. (%) | 0,001* | <0,001* |
Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp. (%) | 0,027* | 0,013* |
Megasphaera spp. + Veillonella spp. + Dialister spp. (%) | 0,516 | <0,001* |
Lachnobacterium spp. + Clostridium spp. (%) | 0,081 | 0,007* |
Mobiluncus spp. + Corynebacterium spp. (%) | 0,976 | 0,246 |
Peptostreptococcus spp. (%) | 0,702 | 0,001* |
Atopobium vaginae (%) | 0,016* | <0,001* |
Анаэробы (%) | <0,001* | <0,001* |
Mycoplasma hominis (2) | 0,500 | 0,063 |
Ureaplasma urealyticum + parvum (2) | 0,388 | 0,065 |
Candida spp. (2) | 1,000 | 0,039* |
Примечание. 1 – абсолютные, 2 – бинарные значения. Внутригрупповые изменения количественных показателей оценивали парным критерием Вилкоксона, бинарных показателей (2) – точным критерием Мак-Немара. Note. 1 − absolute values; 2 − binary values. Intra-group changes in quantitative indicators were assessed using the Wilcoxon signed-rank test, and binary indicators (2) were assessed using the exact McNemar’s test. | ||
Трансмиссионная электронная микроскопия
Биопленка исходно выявлена у 64/95 (67,4%) участниц. После лечения она сохранялась у 25/48 (52,1%) женщин контрольной группы и у 4/47 (8,5%) основной группы (p<0,001); рис. 4. После проведенной терапии эпителий без адгезированной флоры выявляли у 11/48 (22,9%) и 21/47 (44,7%) участниц соответственно (p=0,031). Ключевые клетки (эпителиоциты с адгезированной биопленкой по данным ТЭМ) обнаруживали у 18/48 (37,5%) и 6/47 (12,8%) участниц соответственно (p=0,009).
Рис. 4. Частота верификации биопленок генитального тракта по данным ТЭМ, %.
Fig. 4. Rate of verification of biofilm presence in the genital tract using transmission electron microscopy, %.
Клиническая эффективность и комплексная оценка
На 21-й день 3–4 критерия Амселя сохранялись у 21/48 (43,8%) участниц контрольной группы и 6/47 (12,8%) женщин основной группы (p=0,001). Успешный результат терапии БВ достигнут у 25/48 (52,1%) и 41/47 (87,2%) участниц соответственно. По комплексному протокольному критерию лечение было неэффективно у 23/48 (47,9%) и 6/47 (12,8%) женщин соответственно (p<0,001); рис. 5.
Рис. 5. Сравнительная оценка результатов терапии участниц исследования, %.
Fig. 5. Comparative assessment of the therapy outcomes in the study participants, %.
Рецидивы БВ
Через 3 мес рецидив зарегистрирован у 5/23 (21,7%) участниц контрольной группы и 1/37 (2,7%) женщин основной группы (p=0,027). Через 6 мес рецидив отмечен у 9/22 (40,9%) и 4/35 (11,4%) участниц соответственно (p=0,021). Отношение рисков при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией по модели Кокса составило 0,23 (95% доверительный интервал – ДИ 0,07–0,76), log-rank p=0,0087 (табл. 10, 11, рис. 6). Анализ включал только 57 участниц с ранним эффектом, продолживших наблюдение.
Таблица 10. Рецидивы БВ, абс. (%) Table 10. Recurrent BV, n (%) | ||||
Параметр | Всего | М | М+БА | Сравнение групп (p) |
Рецидив в течение 3 мес | 6/60 (10,0) | 5/23 (21,7) | 1/37 (2,7) | 0,027* |
Рецидив в течение 6 мес | 13/57 (22,8) | 9/22 (40,9) | 4/35 (11,4) | 0,021* |
Примечание. Межгрупповые различия в частоте рецидивов оценивали с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Здесь и далее в табл. 11: *p<0,05. Note. Intergroup differences in recurrence rates were assessed using the two-sided Fisher’s exact test. Hereinafter: *p<0,05. | ||||
Таблица 11. Длительность безрецидивного периода Table 11. Duration of the relapse-free period | ||
Группа | Отношение рисков (М+БА/М) [95% ДИ]1 | р-критерий2 |
М+БА (N=35) | 0,0087* | |
М (N=22) | ||
Примечание. 1 – модель Кокса; 2 – log-rank-тест. Отношение рисков рассчитано для группы М+БА относительно группы М. Кривые длительности безрецидивного периода сравнивали с помощью log-rank-теста. Note. 1 – Cox model; 2 – log-rank test. The hazard ratio is calculated for the M+BA group relative to the M group. The curves of the relapse-free period duration were compared using the log-rank test. | ||
Рис. 6. Длительность безрецидивного периода (по методу Каплана–Мейера).
Fig. 6. Duration of the relapse-free period (according to the Kaplan–Meier method).
Экспозиция и безопасность
Полный курс завершили 47/50 (94%) участниц основной группы и 48/50 (96%) женщин контрольной группы. Полную дозу метронидазола получили 97/100 участниц. Нежелательные явления (НЯ) возникли у 7/100: у 3 участниц основной группы (травма, цистит, увеличение миоматозного узла) и 4 женщин контрольной группы (тошнота, 3 случая цистита). Только тошноту расценили как возможно связанную с метронидазолом. Серьезных НЯ, летальных исходов и прекращения лечения из-за НЯ не было.
Обсуждение
В настоящем исследовании добавление Лонгидаза® к стандартному 7-дневному курсу метронидазола обеспечивало более выраженный клинический эффект по сравнению с монотерапией метронидазолом. На 21-й день успешный результат терапии на основании клинико-лабораторных данных достигнут у 87,2% участниц основной группы и 52,1% женщин контрольной группы (p<0,001). Патологические выделения и неприятный запах после лечения также сохранялись статистически значимо реже при комбинированной терапии. Согласованность динамики жалоб, данных осмотра и лабораторных параметров свидетельствует о клинически значимом преимуществе комбинированной схемы.
Клиническое улучшение сопровождалось более выраженной нормализацией состава микрофлоры влагалища. По данным световой микроскопии после лечения палочковую флору во влагалищном отделяемом чаще выявляли в основной группе (66,0% против 43,8%; p=0,040). При культуральном исследовании Lactobacillus spp. обнаруживали у 80,9% участниц основной и 66,7% женщин контрольной группы, а G. vaginalis – у 6,4 и 18,8% соответственно. Хотя эти различия не достигли статистической значимости, их направленность соответствовала результатам молекулярно-генетического исследования.
По данным ПЦР в режиме реального времени обе схемы способствовали увеличению относительной представленности Lactobacillus spp. и уменьшению доли облигатных анаэробов. Вместе с тем после лечения основная и контрольная группы статистически значимо различались по относительной представленности Lactobacillus spp. (p=0,004), общей доле анаэробов (p=0,007), а также по 4 комплексам микроорганизмов, ассоциированных с БВ. Кроме того, общая бактериальная масса статистически значимо снизилась только в группе комбинированной терапии (p=0,003). В совокупности эти результаты указывают на более выраженное восстановление лактобациллярной микрофлоры и уменьшение анаэробного компонента микробиоценоза при добавлении Лонгидаза® в схему терапии БВ.
Наиболее наглядные различия получены при оценке биопленки методом ТЭМ. После лечения БВ структура биопленки на поверхности вагинального эпителия сохранялась у 8,5% участниц основной группы и 52,1% женщин контрольной группы (p<0,001). Одновременно при комбинированной терапии чаще выявляли эпителий без адгезированной микрофлоры (44,7% против 22,9%; p=0,031), реже – ключевые клетки (12,8% против 37,5%; p=0,009). Такая морфологическая картина соответствует разрушению биопленочных структур и дополняет клинические, микроскопические и молекулярно-генетические результаты.
Полученные данные согласуются с представлениями о полимикробной биопленке как об одном из ключевых патогенетических механизмов персистенции БВ [3, 8–14]. Ранее в исследованиях in vitro показано, что Лонгидаза® нарушает целостность биопленочного матрикса и повышает эффективность антибактериальных средств в отношении микроорганизмов в составе биопленки [16–18]. Выявленное в настоящем исследовании выраженное уменьшение частоты сохранения биопленки при одновременном улучшении клинических и микробиологических показателей подтверждает патогенетическую обоснованность включения Лонгидаза® в комплексную терапию рецидивирующего БВ.
Особое клиническое значение имеет сохранение достигнутого эффекта в течение периода наблюдения, поскольку высокая частота повторных эпизодов остается одной из основных проблем лечения рецидивирующего БВ [5–7]. Через 3 мес рецидив был зарегистрирован у 2,7% участниц основной группы и 21,7% женщин контрольной группы (p=0,027), а через 6 мес – у 11,4 и 40,9% соответственно (p=0,021). Отношение рисков при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией по модели Кокса составило 0,23 (95% ДИ 0,07–0,76), что соответствует снижению риска рецидива на 77% при комбинированной терапии. Таким образом, более выраженный клинический и микробиологический эффект к 21-му дню сопровождался увеличением длительности безрецидивного периода. Эти данные дополняют ранее опубликованные предварительные результаты у 72 участниц [20].
Приверженность лечению была высокой: полный курс завершили 94% участниц основной и 96% женщин контрольной группы. За время исследования НЯ зарегистрированы у 7 из 100 участниц. Только одно из них – тошнота легкой степени – расценено как возможно связанное с метронидазолом. НЯ, связанных с Лонгидаза®, серьезных НЯ, летальных исходов и прекращения лечения по причинам безопасности не зарегистрировано. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности и переносимости комбинированной терапии.
Сильные стороны и ограничения исследования
Сильными сторонами исследования являются рандомизированный двухцентровый сравнительный дизайн и комплексная оценка микробиоценоза влагалища с использованием взаимодополняющих методов: световой микроскопии, культурального исследования, ПЦР в режиме реального времени и ТЭМ для прямой визуализации полимикробной биопленки. Наблюдение за пациентками в течение 6 мес позволило оценить отдаленные результаты терапии. К ограничениям исследования относятся открытый дизайн исследования и ограниченный объем выборки. Анализ времени до рецидива выполнен только среди пациенток, достигших ремиссии. Поправка на множественные сравнения не применялась, в связи с чем микробиологические данные следует интерпретировать как описательные. Полученные данные требуют подтверждения в более крупных плацебо-контролируемых исследованиях.
Заключение
Добавление Лонгидаза® к метронидазолу при рецидивирующем БВ повышало частоту излечения к 21-му дню, способствовало восстановлению лактобациллярной микрофлоры и уменьшению частоты сохранения полимикробной биопленки. Достигнутый эффект сопровождался снижением частоты рецидивов в течение 6 мес при благоприятном профиле безопасности комбинированной схемы терапии.
Дополнительная информация
Предварительная публикация. Результаты 72 участниц опубликованы ранее [20]. Настоящая рукопись включает полную когорту, данные 6-месячного наблюдения и результаты оценки безопасности.
Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Л.Г. Спивак, К.А. Россоловская – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; Л.Г. Спивак – управление проектом; И.И. Баранов – написание – рецензирование и редактирование; К.А. Россоловская – исследование, ресурсы, визуализация, написание; И.А. Аполихина – написание – рецензирование и редактирование; Г.Р. Байрамова – написание – рецензирование и редактирование; К.И. Плахова – курация данных, написание – рецензирование и редактирование.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. L.G. Spivak, K.A. Rossolovskaya – conceptualization, writing – reviewing and editing; L.G. Spivak – project management; I.I. Baranov – writing – reviewing and editing; K.A. Rossolovskaya – study conduction, resources, visualization, writing; I.A. Apolikhina – writing – reviewing and editing; G.R. Bayramova – writing – reviewing and editing; X.I. Plakhova – data curation, writing – reviewing and editing.
Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.
Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальными этическими комитетами ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №17-23 от 05.10.2023, и ООО «Семейная поликлиника №4», протокол №175 от 29.02.2024. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации и GCP.
Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committees of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Minutes No. 17-23 dated 05.10.2023, and Family Clinic No. 4 (Minutes No. 175 dated 29.02.2024). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki and GCP.
Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
About the authors
Leonid G. Spivak
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Author for correspondence.
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1575-6268
Scopus Author ID: 57196177636
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowKsenia A. Rossolovskaya
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-7026-1607
Postgraduate Student
Russian Federation, MoscowIgor I. Baranov
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9813-2823
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowInna A. Apolikhina
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-4581-6295
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, Moscow; MoscowGyuldana R. Bayramova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4826-661X
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowXenia I. Plakhova
State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: spivak_l_g@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4169-4128
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowReferences
- Бактериальный вагиноз. Клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России, протокол №20 от 18.03.2022. Режим доступа: https://www.rodv.ru/upload/iblock/865/5bl7b7dva1sr596rickuv60x2wvqdqr6.pdf. Ссылка активна на 03.11.2025 [Bakterial'nyi vaginoz. Klinicheskie rekomendatsii. Obshcherossiiskaia obshchestvennaia organizatsiia «Rossiiskoe obshchestvo dermatovenerologov i kosmetologov». Odobreno Nauchno-prakticheskim sovetom Minzdrava Rossii, protokol №20 ot 18.03.2022. Available at: https://www.rodv.ru/upload/iblock/865/5bl7b7dva1sr596rickuv60x2wvqdqr6.pdf. Accessed: 03.11.2025 (in Russian)].
- Kenyon C, Colebunders R, Crucitti T. The global epidemiology of bacterial vaginosis: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(6):505-23. doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.006
- Abou Chacra L, Fenollar F, Diop K. Bacterial Vaginosis: What Do We Currently Know? Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:672429. doi: 10.3389/fcimb.2021.672429
- Khedkar R, Pajai S. Bacterial Vaginosis: A Comprehensive Narrative on the Etiology, Clinical Features, and Management Approach. Cureus. 2022;14(11):e31314. doi: 10.7759/cureus.31314
- Дикке Г.Б., Бебнева Т.Н. Современные подходы к прогнозированию и лечению рецидивирующего бактериального вагиноза и сочетанных дисбиозов влагалища и мочевыводящих путей. Акушерство и гинекология. 2025;(9):56-68 [Dikke GB, Bebneva TN. Modern approaches to prediction and treatment of recurrent bacterial vaginosis and combined dysbiosis of the vagina and urinary tract. Obstetrics and Gynecology. 2025;(9):56-68 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2025.250
- Доброхотова Ю.Э., Казанцева В.Д., Бондаренко К.Р. Бактериальный вагиноз: современные противорецидивные стратегии. РМЖ. 2022;(8):61-5. EDN:GVQLAZ [Dobrokhotova YuE, Kazantseva VD, Bondarenko KR. Bacterial vaginosis: modern anti-relapse treatment tactics. Russian Medical Journal. 2022;(8):61-5 (in Russian)].
- Bradshaw CS, Morton AN, Hocking J, et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006;193(11):1478-86. doi: 10.1086/503780
- Muzny CA, Łaniewski P, Schwebke JR, Herbst-Kralovetz MM. Host-vaginal microbiota interactions in the pathogenesis of bacterial vaginosis. Curr Opin Infect Dis. 2020;33(1):59-65. doi: 10.1097/QCO.0000000000000620
- Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V, et al. Adherent Biofilms in Bacterial Vaginosis. Obstetrics & Gynecology. 2005;106(5 Pt. 1):1013-23. doi: 10.1097/01.aog.0000183594.45524.d2
- Machado D, Castro J, Palmeira-de-Oliveira A, et al. Bacterial Vaginosis Biofilms: Challenges to Current Therapies and Emerging Solutions. Front Microbiol. 2015;6:1528. doi: 10.3389/fmicb.2015.01528
- Gupta P, Sarkar S, Das B, et al. Biofilm, pathogenesis and prevention – a journey to break the wall: a review. Arch Microbiol. 2016;198(1):1-15. doi: 10.1007/s00203-015-1148-6
- Mazzoli S. Batteri e biofilm nelle infezioni genito-urinarie. Infez Med. 2009;17(Suppl. 1):3-9 (in Italian).
- García-Castillo M, Morosini MI, Gálvez M, et al. Differences in biofilm development and antibiotic susceptibility among clinical Ureaplasma urealyticum and Ureaplasma parvum isolates. J Antimicrob Chemother. 2008;62(5):1027-30. doi: 10.1093/jac/dkn337
- Mondal AS, Sharma R, Trivedi N. Bacterial vaginosis: A state of microbial dysbiosis. Medicine in Microecology. 2023;16:100082. doi: 10.1016/j.medmic.2023.100082
- Карева Е.Н., Донсков С.В. Гиалуроновая кислота и гиалуронидаза: от молекулярных механизмов к клиническому применению. Гинекология. 2025;27(2):157-71 [Kareva EN, Donskov SV. Pharmacological aspects of hyaluronic acid metabolism: A review. Gynecology. 2025;27(2):157-71 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2025.2.203308
- Тризна Е.Ю., Байдамшина Д.Р., Виницкий А.А., Каюмов А.Р. Влияние in vitro изолированного и сочетанного с антибактериальными средствами применения бовгиалуронидазы азоксимер на целостность бактериальной биопленки и жизнеспособность микроорганизмов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(2):38-44 [Trizna EYu, Baidamshina DR, Vinitskii AA, Kayumov AR. Individual and antimicrobial-combined effect of bovhyaluronidase azoximer on the integrity of biofilms and viability of biofilm-embedded bacteria in vitro. Experimental and Clinical Pharmacology. 2020;83(2):38-44 (in Russian)]. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-2-38-44
- Trizna E, Baidamshina D, Gorshkova A, et al. Improving the Efficacy of Antimicrobials against Biofilm-Embedded Bacteria Using Bovine Hyaluronidase Azoximer (Longidaza(®). Pharmaceutics. 2021;13(11):1740. doi: 10.3390/pharmaceutics13111740
- Козлов Р.С., Тапальский Д.В., Карпова Е.В., и др. Микробиологическая активность бовгиалуронидазы азоксимера в отношении микробных биопленок. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2024;26(4):487-95 [Kozlov RS, Tapalskiy DV, Karpova EV, et al. Microbiological activity of bovhyaluronidaze azoximer against microbial biofilms. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2024;26(4):487-95 (in Russian)]. doi: 10.36488/cmac.2024.4.487-495
- Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Ледина А.В., Тагиева А.В. Клиническое исследование (II фаза) эффективности и безопасности препарата Лонгидаза (суппозитории) у больных со спаечным процессом, обусловленным воспалительными заболеваниями органов малого таза. Гинекология. 2024;26(2):141-9 [Prilepskaya VN, Dovletkhanova ER, Ledina AV, Tagieva AV. Clinical study (phase II) of the efficacy and safety of Longidase (suppositories) in patients with adhesions due to pelvic inflammatory disease: A blinded, placebo-controlled, randomized study. Gynecology. 2024;26(2):141-9 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2024.2.202802
- Россоловская К.А., Трифонова Н.С., Ищенко А.И., и др. Эффективность и безопасность ферментативного гидролиза в комплексном лечении бактериального вагиноза: предварительные результаты клинического исследования. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2025;24(2):88-96 [Rossolovskaya KA, Trifonova NS, Ishchenko AI, et al. Efficacy and safety of enzymatic hydrolysis in the complex treatment of bacterial vaginosis: preliminary results of a clinical trial. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2025;24(2):88-96 (in Russian)]. doi: 10.20953/1726-1678-2025-2-88-96
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).