Systematic analysis of the biological roles and pharmacological properties of D-chiro-inositol

Full Text

Ось «гипоталамус–гипофиз–яичники» является центральной вертикалью регуляции половых гормонов. Эффективность регуляции синтеза стероидных гормонов вдоль этой оси зависит от функции других органов: щитовидной железы, поджелудочной железы, надпочечников, печени. Инсулинорезистентность (ИР) сопровождается не только снижением чувствительности периферических тканей собственно к инсулину, но и клеток яичников к белковым гормонам гипоталамо-гипофизарной оси – лютеинизирующему гормону (ЛГ) и фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Нарушения чувствительности клеток яичников к ЛГ и ФСГ приводит к нарушениям менструальной функции, ановуляторным циклам, гиперандрогении, синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) [1].

Одним из важнейших нутрицевтических подходов к восстановлению чувствительности клеток к гормонам является использование инозитолов – шестиатомных спиртов природного происхождения (1,2,3,4,5,6-циклогексан-гексолы) [2]. Важность инозитолов обусловлена тем, что реализация эффектов гормонов осуществляется посредством молекул инозитолфосфатов, необходимых для передачи сигнала от многочисленных гормональных рецепторов [3]. Среди 9 изомеров инозитола мио-инозитол (МИ) является основным. Другие инозитолы (цис-, эпи-, алло-, муко-, нео-, скилло-, L-хиро-, D-хироинозитолы – ДХИ) и их фосфопроизводные встречаются реже, но их биологические функции активно изучаются [4].

В клинической практике показаны перспективы использования МИ и ДХИ для повышения чувствительности клеток к инсулину, утилизации глюкозы и других простых сахаров. Например, метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований (n=965) [5] подтвердил, что потребление 4 г/сут МИ ассоциировано с более низким риском гестационного сахарного диабета – СД (отношение шансов 0,49, 95% доверительный интервал 0,24–1,03; p=0,01) и преждевременных родов (отношение шансов 0,35, 95% доверительный интервал 0,17–0,74; р=0,006) без каких-либо побочных эффектов. ДХИ наряду с флавоноидами рутином и кверцетином является одним из веществ, обеспечивающих пищевую ценность гречневой крупы как продукта для функционального питания. Как известно, регулярное употребление гречневой крупы способствует снижению уровня холестерина в плазме крови, нейропротекции, противовоспалительному, антидиабетическому, антигипертензивному, пребиотическому и антиоксидантному эффектам [6].

В настоящее время имеется около 45 600 публикаций о биологических ролях инозитолов. С целью выделения наиболее характерных фармакологических свойств ДХИ мы осуществили систематический компьютерный анализ всего этого массива публикаций научной литературы с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [7, 8] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [9, 10].

Результаты

В ходе систематического анализа литературы выделены 45 информативных биомедицинских терминов, характерных для публикаций по ДХИ (запрос D-chiroinositol OR D-chiro-inositol OR 1D-chiro-Inositol в базе данных PubMed) по сравнению с публикациями по МИ (статьи, найденные по запросу myoinositol NOT D-chiroinositol NOT D-chiro-inositol NOT 1D-chiro-inositol). Проведена рубрикация текстов исследований по молекулярно-биологическим процессам (в соответствии с Международной номенклатурой Gene Ontology – GO). Экспертный анализ позволил выделить 32 наиболее информативные рубрики, которые в 3–5 раз чаще встречались в выборке публикаций по ДХИ (р<0,05 для каждого из 32 терминов), чем в публикациях по другим инозитолам. В результате получена «карта» молекулярно-патофизиологических процессов, формирующихся при нарушениях обмена ДХИ (рис. 1).

Полученная карта молекулярно-патофизиологических процессов описывает сложные взаимодействия между нарушениями обмена ДХИ, СПКЯ (Международная классификация болезней 10-го пересмотра – E28.2), нарушениями овуляции, ожирением, ассоциированными с многочисленными нарушениями гормональной активности. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что обмен ДХИ тесно взаимосвязан с такими биологическими процессами, как:

• ИР и глюкозотолерантность (GO:0042567 – Инсулиноподобный фактор роста, GO:0005009 – Инсулиновый рецептор, GO:0010189 – Витамин Е, биосинтез, GO:0009374 – Связывание биотина, избыточная масса тела, дислипидемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину);
• воспаление (эндометриоз, атопический дерматит, ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, GO:0004957 – Рецептор простагландина Е, GO:0032713 – Снижение интерлейкина – ИЛ-4, GO:0032714 – Снижение ИЛ-5, GO:0045085 – Снижение ИЛ-2);
• метаболизм андрогенов и эстрогенов (GO:0006702 – Биосинтез андрогенов, GO:0006703 – Биосинтез эстрогена, GO:0003854 – 3-β-гидрокси-d-5-стероиддегидрогеназа, GO:0042448 – Метаболизм прогестерона, GO:0061370 – Биосинтез тестостерона, GO:0047442 – 17-α-гидроксипрогестерон альдолаза);
• созревание ооцитов (GO:0004964 – Рецептор ЛГ, GO:0032275 – Секреция ЛГ, GO:0042699 – Сигнал ФСГ, GO:0097211 – Ответ на ГнРГ, GO:0022602 – Цикл овуляции);
• нарушения обмена нейротрансмиттеров (GO:0031697 – β-1-адренорецептор, GO:0060408 – Метаболизм ацетилхолина, GO:0008328 – Ионотропный рецептор глутамата).

Полученный список наиболее информативных рубрик и биологических процессов позволил описать молекулярно-физиологические роли ДХИ и выделить белки, активность которых затрагивается при нарушениях обмена ДХИ (см. таблицу). К этим белкам относятся белки регуляции иммунитета (FOXP3, AKR1C3, SCGB1A1), белки метаболизма прогестерона (CYP17A1), эстрогенов и андрогенов (HSD3B1, SRD5A2, CYP19A1, HSD17B3, HSD3B2, SRD5A1, STAR) и белки, участвующие в созревании ооцитов (DMC1, LEF1, LHCGR, REC8).

 

Рис. 1. Метрическая диаграмма, отражающая «карту» молекулярно-патофизиологических процессов, формирующихся при нарушениях обмена ДХИ. Чем ближе две произвольные точки, тем чаще встречается совместное употребление двух соответствующих терминов. Приведены диагнозы по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, отдельные симптомы, синдромы и соответствующие биологические процессы по международной номенклатуре GO.

 

Результаты системно-биологического протеомного анализа белков, активность которых нарушается на фоне нарушений обмена ДХИ The results of a system-biological proteomic analysis of proteins which activity is altered due to DCI metabolism disorders
Ген	Белок	Функция белка
FOXP3	Белок FOXP3	Сигнальный путь AKT-FoxO1 модулирует функцию регуляторных Т-клеток (Treg), ингибирует экспрессию ИЛ-2 и интерферона- и дифференцировку Т-хелперов (Th17)
CYP17A1	17-α-гидроксипрогестерон альдолаза	Преобразует прегненолон и прогестерон в 17-α-гидроксилированные продукты, затем в дегидроэпиандростерон и андростендион
HSD3B1	3-β-гидроксистероиддегидрогеназа (стероид дельта-изомераза)	Катализирует превращение прегненолона в прогестерон, 17-α-гидроксипрегненолона в 17-α-гидроксипрогестерон, дегидроэпиандростерон в 4-андростендион
SRD5A2	Стероид 5-α-редуктаза 2-го типа	Преобразует тестостерон в 5-α-дигидротестостерон
AKR1C3	Синтаза простагландина F	Превращает 11-β-простагландин F2 в простагландин D2
CYP19A1	Ароматаза (эстроген-синтетаза)	Катализирует образование C18-эстрогенов из C19-андрогенов
DMC1	Мейотический белок DMC1/LIM15	Поддерживает репарацию ДНК при мейозе
HSD17B3	Тестостерон 17-β-дегидрогеназа 3-го типа	Обеспечивает восстановление андростендиона до тестостерона
HSD3B2	Стероид-изомераза (прогестерон редуктаза)	Поддерживает окислительную конверсию кетостероидов
LEF1	Лимфоидный энхансерсвязывающий фактор 1	Необходим для морфогенеза фолликулов
LHCGR	Рецептор ЛГ	Реализует эффекты ЛГ через G-белки и активацию аденилатциклаз
REC8	Когезин Rec8p	Необходим при мейозе для разделения гомологичных хромосом
SCGB1A1	Утероглобин (белок мочи 1)	Ингибирует фосфолипазу А2, иммуномодуляция
SRD5A1	Стероид 5-α-редуктаза 1-го типа	Преобразует тестостерон в 5-α-дигидротестостерон и прогестерон в 5-α-3-оксостероиды, центральную роль в физиологии андрогенов
STAR	Стероидогенный регуляторный белок StARD1	Усиливает метаболизм холестерина в прегненолон, активируя транспорт холестерина от внешней к внутренней митохондриальной мембране
Примечание. Белки упорядочены по убыванию вероятности их взаимосвязи с биологической активностью ДХИ. Note. Proteins are ordered by decreasing probability of their relationship with DCI biological activity.

 

Отдельные данные подтверждают взаимосвязи между ДХИ и активностью некоторых из белков в таблице. Например, в эксперименте комплекс марганца и галактопиранозил-ДХИ снижал аппетит посредством уменьшения экспрессии орексигенного нейропептида Y (NPY) и повышения экспрессии анорексигенного нейропептида проопиомеланокортина. Модуляция экспрессии этих нейропептидов в зоне аппетита гипоталамуса дозозависимо взаимосвязана с активацией сигнального пути AKT-FoxO1, частью которого является белок FOXP3 [11].

ДХИ обладает противодиабетическим, противовоспалительным, противоопухолевым и геронтопротекторным действием (продлевает продолжительность жизни мушек дрозофил на 20–30%). Увеличение продолжительности жизни (в среднем на 10 сут) сопровождалось защитой от окислительного стресса, связанной с усилением внутриядерной локализации фактора dFOXO сигнального пути AKT-FoxO1 на фоне применения ДХИ [12]. Также исследуются взаимосвязи между ДХИ и активностью ароматазы CYP19A1 [13].

В целом анализ всей имеющейся научной литературы по ДХИ указал на участие ДХИ в метаболизме инсулина (включая синергизм ДХИ с марганцем и другими микронутриентами). Также описаны гепатопротекторные свойства ДХИ, роли соотношения МИ:ДХИ в биологических субстратах и вопросы об оптимальной пропорции МИ:ДХИ при использовании инозитоловых препаратов в клинической практике.

Нарушения обмена ДХИ и формирование резистентности к инсулину

ДХИ принимает непосредственное участие в реализации биологических эффектов инсулина [14]. Более того, схожие с ДХИ молекулы характеризуются инсулиноподобным действием [15]. ДХИ ускоряет дефосфорилирование гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы, ограничивающей скорость ферментов метаболизма глюкозы. В модели диабета у крыс (линия GK-2) установлен генетический дефект, связанный с эпимеризацией МИ в ДХИ в чувствительных к инсулину тканях. Введение ДХИ крысам, макакам-резусам на фоне диабета ускоряет переработку глюкозы и сенсибилизирует клетки к действию инсулина [16].

При ожирении и СПКЯ нарушается взаимосвязь между действием инсулина и высвобождением медиатора ДХИ-фосфогликана (DCI-IPG). Потеря этой взаимосвязи способствует повышению резистентности к инсулину. В норме уровни фосфогликана DCI-IPG значительно увеличивались в течение первых 45 мин действия инсулина (p=0,046), а при СПКЯ активность DCI-IPG остается неизменной при воздействии инсулина [17].

Для доставки ДХИ внутрь клеток существуют специальные транспортные белки. В частности, установлено существование стереоспецифического МИ/ДХИ натрий-зависимого транспортера в клетках печени HepG2 [18]. Этот белок-транспортер МИ/ДХИ позволяет клеткам использовать ДХИ в присутствии относительно большого количества МИ.

Поступая внутрь клеток поджелудочной железы, ДХИ стимулирует секрецию инсулина. Псевдодисахарид INS-2, состоящий из ДХИ и галактозамина, действует как медиатор, стимулирующий секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы линии MIN6. Молекула INS-2 ингибировала чувствительный к сульфонилмочевине канал KATP (калиевый канал ABCC8, регулятор высвобождения инсулина); рис. 2 [19].

 

Рис. 2. Пространственная структура калиевого канала ABCC8/КАТР, который ингибируется соединением ДХИ с галактозамином, что усиливает секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы. Фиолетовые сферы – ионы калия, проходящие через ионный канал, другие сферические модели соответствуют АТФ.

 

Гипогликемическое и гепатопротекторное действие водного экстракта гречихи у мышей на диете с высоким содержанием фруктозы во многом обусловлено ДХИ (содержание ДХИ в экстракте составило 34%). У мышей, которых поили 20% раствором фруктозы в течение 8 нед, проявлялись гипергликемия, гиперинсулинемия, дислипидемия, стеатоз печени и окислительный стресс (р<0,01). ДХИ дозозависимо снижал вызванное избытком фруктозы повышение массы тела, уровня глюкозы в сыворотке крови, уровней инсулина, общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, а также уровней маркеров дисфункции печени и воспаления (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа) в крови. Прием ДХИ увеличивал активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в печени, снижая уровни малонового альдегида в крови. Гистологический анализ подтвердил гепатопротекторное действие ДХИ [20].

ДХИ значительно улучшал метаболизм глюкозы у мышей с диабетом линии Db/Db: отмечено снижение гликирования белков, повреждений ткани печени и повышение синтеза гликогена в печени. Эти эффекты ДХИ ассоциированы с активацией субстрата инсулинового рецептора IRS2, фосфоинозитидкиназы PI3K, сигнальной киназы AKT, транспортера глюкозы GLUT4 и ингибированием гликоген синтетазы GSK3 [21].

ДХИ и резистентность к инсулину: клинические исследования

Клинические исследования показали, что у пациентов с СД нарушается метаболизм ДХИ. В норме средняя экскреция ДХИ с мочой составляет 2,1 мкмоль/сут. У пациентов с инсулинонезависимым СД экскреция ДХИ возрастала до 12 мкмоль/сут (p<0,0001), а у пациентов с инсулинзависимым СД – до 74 мкмоль/сут (p<0,0001). Концентрации ДХИ в моче пациентов с СД коррелировали с уровнем глюкозы натощак в плазме крови (r=0,568; p<0,0001), уровнями гликированного гемоглобина (r=0,529; p<0,0001) и глюкозы в моче (r=0,368; p=0,01). Введение инсулина снижало на 63% потери ДХИ с мочой и повышало концентрацию ДХИ в плазме крови в 8,8 раза [22].

Потери ДХИ характерны и для гестационного СД. У женщин, заболевших гестационным СД на ранних сроках беременности (6–14 нед), усиливалась экскреция МИ и ДХИ с мочой. При этом потери МИ и ДХИ с мочой увеличивались в 2–3 раза на ранних сроках беременности и в 4,5–5,5 раз – на поздних [23].

Дотации ДХИ способствуют восстановлению чувствительности клеток к гормонам, снижению ИР и нормализации метаболизма тестостерона при СПКЯ. Например, прием ДХИ пациентками с СПКЯ приводил к снижению уровней антимюллерова гормона в сыворотке и улучшению значений показателей углеводного обмена [24].

Дотации ДХИ (600 мг/сут в течение 6–8 нед) женщинам с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (n=20) улучшали результаты нагрузочного теста глюкозой. В частности, отмечено снижение площади под кривой концентрации инсулина в плазме крови (от 8343±1149 до 5335±1792 МЕ/мл в минуту) без значительных изменений в группе плацебо (p=0,03). При приеме ДХИ концентрация тестостерона в сыворотке крови снижалась от 0,83±0,11 до 0,22±0,03 нг/дл, тогда как в группе плацебо не отмечено изменений (p=0,01). В группе женщин, получавших ДХИ, у 60% восстановились овуляции (в группе плацебо – только у 20%) [25].

ДХИ (1200 мг/сут, 6–8 нед) усиливает действие инсулина у пациенток с СПКЯ (n=44), тем самым улучшая овуляторную функцию и снижая концентрации тестостерона в сыворотке крови. В нагрузочном тесте с глюкозой средняя площадь под кривой инсулина в плазме крови снизилась с 13417 до 5158 МЕ/мл в минуту (p=0,07 по сравнению с плацебо). Концентрация свободного тестостерона в сыворотке крови уменьшилась с 1,1±0,8 до 0,5±0,5 нг/дл (р=0,006 по сравнению с плацебо). Концентрация триглицеридов в плазме крови снизилась с 184±88 до 110±61 мг/дл (р=0,002) без каких-либо изменений в группе плацебо [26].

Интересно отметить, что ДХИ связан с реализацией противодиабетических эффектов метформина. Терапия метформином увеличивает стимулируемое инсулином высвобождение ДХИ-содержащего инозитолфосфогликана у женщин с СПКЯ [27]. Можно считать, что эффекты метформина в улучшении действия инсулина у женщин с СПКЯ достигаются именно благодаря высвобождению медиаторов на основе ДХИ [28].

Синергизм ДХИ с другими микронутриентами в снижении ИР

Показано антигипергликемическое действие ДХИ в комплексе с марганцем у крыс со стрептозотоциновой моделью СД. ДХИ, даваемый болюсом 15 мг/кг, приводил к снижению повышенного уровня глюкозы в плазме крови на 21% (р<0,05), а в комплексе с марганцем – на 47% (р<0,05) [29].

Еще в одном эксперименте соль марганца усиливала антигипергликемическое действие ДХИ в стрептозотоциновой модели СД у крыс. ДХИ и соль марганца вводили перорально по отдельности или совместно в течение 21 сут. По сравнению с контролем монотерапия ДХИ снижала уровень глюкозы в крови на 23%, а комбинация ДХИ и соли марганца – на 40%. Дальнейший интерес представляет снижение массы тела самок и самцов крыс, получавших ДХИ и марганец: на 25% у самок и на 21% у самцов по сравнению с контролем в течение 21 дня [30].

Прием беременными с нарушением толерантности к глюкозе 1,75 г/сут МИ, 250 мг/сут ДХИ, 12,5 мг/сут цинка, 400 мкг/сут 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты профилактировало возникновение гестационного СД и макросомии у новорожденных [31].

Прием ДХИ (1000 мг/сут) + фолиевой кислоты (400 мкг/сут) в течение 24 нед снижает уровни гликированного гемоглобина у пациенток с избыточной массой тела, страдающих СД 1-го типа (n=26; 7,5±0,9%, плацебо – 7,9±1,7%; р<0,05) [32].

Прием комбинации МИ, ДХИ, фолиевой кислоты и марганца в течение 60 дней во II триместре беременности (n=48) улучшал показатели углеводного и липидного обмена: холестерина (р=0,0001), липопротеинов низкой плотности (р=0,0001), липопротеинов высокой плотности (р=0,0001), триглицеридов (р=0,0001), гликемии (р=0,0064) [33].

Гепатопротекторные свойства ДХИ

В эксперименте ДХИ снижал стеатоз печени, вызванный диетой с высоким содержанием жиров. ДХИ ослаблял поглощение свободных жирных кислот печенью посредством ингибирования липидного обмена и уменьшения транслокации PKC в печени. ДХИ снижал выработку глюкозы в печени, уровни экспрессии ферментов PEPCK и G6Pase у мышей, устойчивых к инсулину, посредством сигнального пути PKC-IRS/PI3K/AKT. Эффекты ДХИ подтверждены в экспериментах на клетках печени линии HepG2 в культуре, в которых резистентность к инсулину вызывалась пальмитиновой кислотой [34].

ДХИ улучшал секрецию желчных кислот и ослаблял холестаз у крыс с перевязкой желчных протоков. После воспроизведения модели крысам давали ДХИ (150 мг/кг в сутки) в питьевой воде в течение 2 нед. ДХИ снижал уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в сыворотке, ослаблял пролиферацию желчных протоков, некроз и фиброз паренхимы печени, повышал уровни желчных кислот в желчи посредством повышения экспрессии генов, кодирующих транспортеры желчных кислот BSEP (Abcb11) и MRP2 (Abcc2). ДХИ снижал уровни провоспалительных факторов CD68 и NF-kB, малонового диальдегида и повышал активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови и тканях печени [35].

О ролях соотношения МИ и ДХИ в биологических субстратах

Соотношение МИ:ДХИ регулируется инсулинзависимой эпимеразой [36]. В фолликулярной жидкости отношение концентраций МИ:ДХИ составляет 100:1. При наличии ИР активность эпимеразы повышается, что снижает значение отношения МИ:ДХИ [37]. Однако при гиперинсулинемии также усиливается выведение ДХИ с мочой. Например, клиренс ДХИ при ИР увеличивается в 6 раз по сравнению с нормой (p=0,001), в то время как клиренс МИ практически не изменяется (p=0,10). При этом концентрация ДХИ в моче прямо пропорциональна степени резистентности к инсулину. СПКЯ, который характеризуется ИР, ассоциируется с селективным повышением клиренса ДХИ и нарушением высвобождения DCI-IPG в ответ на действие инсулина с последующим снижением доступности для тканей или утилизации тканями ДХИ [38].

Соотношение МИ:ДХИ в фолликулярной жидкости связывают с различными показателями качества ооцитов. В некоторых исследованиях делается вывод о том, что соотношение МИ:ДХИ значительно выше в образцах бластоцист хорошего качества [39]. Однако данные выводы, как правило, не учитывают наличие у пациенток коморбидных патологий, а делаются только на основании результатов исследования МИ и ДХИ как возможных биомаркеров «качества ооцитов».

Соотношение МИ:ДХИ в тканях яичников может существенно влиять на риск формирования фолат-резистентных пороков развития плода. В эксперименте ДХИ более эффективен, чем МИ в профилактике фолат-резистентных дефектов нервной трубки у мышей. ДХИ уменьшал риск расщелин позвоночника на 73–86%, а МИ – только на 53–56% [40].

О соотношении МИ и ДХИ в различных клинических ситуациях

Установление соотношения МИ:ДХИ, оптимального для достижения того или иного клинического эффекта, является актуальной задачей практического применения инозитоловых препаратов. В ряде исследований отмечено, что соотношение 40:1 оптимально для терапии нарушений менструальной функции. Например, в рандомизированном исследовании пациентки в течение 3 мес получали 4 г/сут инозитолов в соотношениях МИ/ДХИ, равных 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1. Авторы утверждают, что соотношение 40:1 МИ/ДХИ является наилучшим для восстановления овуляции у пациенток с СПКЯ (n=56). В то же время по отношению к ИР (индекс HOMA) и постпрандиальным уровням инсулина не выявлено различий при использовании различных соотношений МИ:ДХИ [41].

Прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 ускорял снижение избыточной массы тела у женщин с СПКЯ (n=43). В течение 6 мес пациентки получали специальную диету и были разделены на 3 группы: контроль (n=21); МИ 4 г/сут + фолиевая кислота 400 мкг/сут (n=10); МИ 1,1 г/сут + ДХИ 27,6 мг/сут + фолиевая кислота 400 мкг/сут (n=13). Масса тела, индекс массы тела, окружность талии и бедер значительно уменьшились во всех группах. Восстановление регулярности менструального цикла (р=0,02) наблюдалось только в группе МИ+ДХИ [42].

В пользу того, что соотношение МИ:ДХИ, равное 40:1, не является единственно возможным в клинической практике, говорят результаты других клинических исследований МИ/ДХИ. Например, при лечении пациенток с СПКЯ (n=50) между использованием МИ или комбинации МИ:ДХИ в соотношении 40:1 не обнаружено значительных различий [43].

Пациентки с СПКЯ (n=70) получали 1100 мг/сут инозитола (МИ:ДХИ в соотношении 10:1) в течение 6 мес. Наблюдалась отчетливая положительная динамика в снижении избыточной массы тела, уровней свободного тестостерона, гормонов ФСГ, ЛГ и инсулина (что указывает на восстановление чувствительности к этим гормонам). Терапия МИ:ДХИ 10:1 приводила к улучшению показателей глюкозотолерантного теста и улучшению состояния кожи (снижение жирности кожи и элементов акне) [44].

Сравнивались эффекты 2 комбинаций МИ:ДХИ у женщин с СПКЯ, проходящих курс экстракорпорального оплодотворения (n=60). В течение 12 нед пациентки получали 1100 мг/сут МИ + 300 мг/сут ДХИ (3:1) или 1100 мг/сут МИ + 28 мг/сут ДХИ (40:1). Показатели наступления беременности были значительно выше в группе 3:1, чем в группе 40:1 (65%, 40:1 – 26%; р=0,003). Число живорожденных детей также было выше в группе 3:1 (55%, 40:1 – 15%; р=0,002). Риск синдрома гиперстимуляции яичников был ниже в группе 3:1 (3,44%, 40:1 – 18,5%; тренд р=0,07) [45].

Дотации 550 мг/сут МИ + 300 мг/сут ДХИ (1,8:1) женщинам с СПКЯ, проходящим курс экстракорпорального оплодотворения, приводили к повышению качества цитоплазмы и плазматической мембраны ооцитов (р=0,00672) по сравнению с дотацией МИ:ДХИ в соотношении 20:1 (550 мг/сут МИ + 27,6 мг/сут ДХИ) [46].

Пациентки с СПКЯ (n=50), получавшие 400 мкг/сут фолиевой кислоты, разделены на 2 группы: в одной группе пациентки получали 4 г/сут МИ (n=25), в другой – 1 г/сут ДХИ (n=25) в течение 6 мес. Обе изоформы инозитола эффективны в улучшении функции яичников и метаболизма у пациентов с СПКЯ. МИ показал наиболее выраженное влияние на метаболический профиль, тогда как ДХИ в большей степени снижал гиперандрогению [47].

Заключение

Проведенный анализ массива публикаций по инозитолам показал, что МИ гораздо более изучен (более 40 тыс. публикаций), чем ДХИ (250 публикаций). Важным отличием ДХИ от МИ является наличие ДХИ в составе инозитоловых фосфогликанов, опосредующих действие инсулина на клетки. Очевиден терапевтический потенциал ДХИ в комбинации с МИ для лечения женщин с СПКЯ и гиперандрогенией.

Использование комбинации МИ+ДХИ позволяет достичь хорошей динамики в снижении избыточной массы тела, нормализации уровней липидов, глюкозы и инсулина в крови, восстановлении овуляторного менструального цикла, повышении качества ооцитов, профилактике гестационного СД у беременных и макросомии у плода. ДХИ более эффективен, чем МИ, в снижении риска фолат-резистентных дефектов нервной трубки.

Дополнение комбинации МИ+ДХИ фолиевой кислотой и марганцем может повысить эффективность лечения ИР (в частности, достичь более выраженного снижения повышенного уровня глюкозы) и профилактики пороков развития плода. Ионы марганца необходимы для поддержания менструального цикла, структуры соединительной ткани, системы антиоксидантной защиты и биологических эффектов железа у беременной и плода [48].

Важной особенностью ДХИ является его участие в реализации терапевтических эффектов метформина. Учитывая участие ДХИ в молекулярном механизме действия метформина, можно предположить, что дотации ДХИ способствуют повышению эффективности действия метформина. Снижение дозировки метформина на фоне приема ДХИ позволит сократить риск побочных эффектов метформина (лактатный ацидоз, нарушения всасывания витамина В₁₂, нарушения функции печени, гепатит).

В России зарегистрирован витаминно-минеральный комплекс Дикироген (Pizeta Pharma, Италия), включающий 1000 мг МИ и 200 мг ДХИ (т.е. в соотношении 5:1), фолиевую кислоту (200 мкг) и марганец (5 мг). Дикироген рекомендован при нарушениях менструального цикла, предменструальном синдроме, гиперандрогении (в том числе СПКЯ) и для предгравидарной подготовки. Марганец в составе Дикирогена представлен в виде органической соли (пироглутамат марганца), характеризующейся хорошими органолептическими свойствами, высокой биодоступностью марганца и низкой токсичностью. С приемом Дикирогена не ассоциировано серьезных нежелательных реакций.

About the authors

Olga A. Gromova

Federal Research Center «Computer Science and Management»; Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: unesco.gromova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7663-710X
SPIN-code: 6317-9833
Scopus Author ID: 7003589812

D. Sci. (Med.), Prof

Russian Federation, Moscow

Ivan Yu. Torshin

Federal Research Center «Computer Science and Management»; Lomonosov Moscow State University

Email: unesco.gromova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2659-7998
SPIN-code: 1375-1114
Scopus Author ID: 7003300274

Cand. Sci. (Phys.-Math.), Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Uvarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: unesco.gromova@gmail.com

D. Sci. (Med.), Prof

Russian Federation, Moscow

Natalya I. Tapilskaya

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Saint Petersburg State Paediatric Medical University

Email: unesco.gromova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5309-0087

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Alla G. Kalacheva

Ivanovo State Medical Academy

Email: alla_kalacheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6144-5781

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ivanovo

References

Supplementary files