GynecologyGynecologyГинекология2079-56962079-5831Consilium Medicum3346010.26442/20795696.2019.2.190345ArticlesСтатьиResearch ArticleGene-gene interactions and prevalence of gene polymorphism associated with disorders of hemostasis and folate metabolism in patients with recurrent miscarriageРаспространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при повторных ранних самопроизвольных выкидышахFrolovaNataly IФроловаНаталия Ивановна

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС

*taasyaa@mail.ruBelokrinitskayaTatiana EБелокриницкаяТатьяна Евгеньевна

D. Sci. (Med.), Full Prof.

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС

tanbell24@mail.ruStrambovskayaNataliya NСтрамбовскаяНаталья Николаевна

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, доц., зав. лаб. молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины

strambovskaya@yandex.ruBelozertsevaEvgeniya PБелозерцеваЕ П

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та, ФПК и ППС

belev.chita@mail.ruChita State Medical AcademyФГБОУ ВО ЧГМА15042019212VOL 21, NO2 (2019)ТОМ 21, №2 (2019)182216042020Copyright ©; 2019, Consilium MedicumCopyright ©; 2019, ООО "Консилиум Медикум"2019Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/33460

Aim. To assess the association between polymorphisms of FVL-1691G>A, FII-20210G>A, MTHFR-677C>T, MTHFR-1298А>C, РАІ-1-6755G>4G and their combinations in patients with recurrent early pregnancy losses (RPL). Materials and methods. This study included two groups of women (age range 20-35 years): 50 currently non-pregnant women with a history of 2-5 unexplained recurrent early spontaneous abortion and unknown causes of miscarriages (RPL group), and 50 currently non-pregnant women with a history of having given birth to at least one live baby and without a history of spontaneous abortion, preterm labor, stillbirth, preeclampsia and other pregnancy complications (control group). Gene polymorphisms were detected by the technique of polymerase chain reaction-real time. We have analyzed the frequencies, Hardy-Weinberg equilibrium, V-Kramer test, χ2 test, odds ratio (OR) and its 95% confidence interval (95% CI). General (χ2 test, df=2) and multiplicative (χ2 test, df=1) models of inheritance have been used to assess the presence of gene polymorphisms. Results. Significant association between heterozygotes genotype PAI-1-5G4G (72% vs 32%, p=0.000; OR 5.46; 95% CI 2.32-12.87) and RPL was found. Heterozygous genotype FII-20210GA was detected only in RPL group (4% vs 0%). Combinations of genetic polymorphisms of FVL-1691G>A, FII-20210G>A, MTHFR-677C>T, MTHFR-1298А>C, РАІ-1-6755G>4G increase the risk of RPL by 2.4 times (56% vs 20%; χ2=29.20, р=0.000; OR 3.69, 95% CI 1.52-8.97; strong V-Kramer association). The combination of two heterozygotes variants of minor alleles was found to be a risk factor for RPL (34% vs 10%; χ2=8.73, р=0.004; OR 4.64, 95% CI 1.55-3.84). Combined PAI-1-5G4G + FVL-1691GA genotypes was detected only in RPL group of women (2% vs 0%). No significant association between the combination of three heterozygotes variants of minor alleles and RPL. Conclusion. Our data suggest significant gene-gene interaction of the heterozygotes variants of minor alleles of FVL-1691G>A, FII-20210G>A, MTHFR-677C>T, MTHFR-1298А>C, РАІ-1-6755G>4G polymorphisms in patients with recurrent miscarriage. Combined genotypes FVL-1691GA/PAI-1-5G4G can be considered as a genetic molecular predictor of recurrent early pregnancy losses.

Цель. Проанализировать частоту встречаемости полиморфизмов и комбинаций генов FVL-1691G>A, FII-20210G>A, MTHFR-677C>T, MTHFR-1298А>C, РАІ-1-675-5G>4G и оценить их ассоциацию с повторными ранними самопроизвольными выкидышами. Материалы и методы. В исследование были включены некурящие небеременные женщины раннего фертильного возраста (20-35 лет) без экстрагенитальной патологии и семейного анамнеза тромбозов. Основную группу составили 50 пациенток, имевших в анамнезе от 2 до 5 спонтанных выкидышей в ранние сроки гестации с исключенными известными причинами невынашивания беременности; контрольную группу - 50 женщин, имевших нормальные роды, завершившиеся рождением здорового ребенка, без анамнеза спонтанных выкидышей, преждевременных родов, потери плода, преэклампсии и других акушерских осложнений. Генотипирование проведено методом полимеразной цепной реакции. Анализ результатов включал соответствие закону Харди-Вайнберга, χ2-тест, показатель V-Крамера, отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки распределения и межгенных взаимодействий заявленных полиморфизмов генов и их аллелей использовали общую (χ2-тест, df=2) и мультипликативную (χ2-тест, df=1) модели наследования. Результаты. Выявлен риск повторных выкидышей у носителей гетерозиготных генотипов PAI-1-5G4G (72% vs 32%, p=0,000; ОШ 5,46, 95% ДИ 2,32-12,87). Гетерозиготный генотип FII-20210GA идентифицирован только у пациенток с невынашиванием беременности (4% vs 0%). Комбинации изучаемых полиморфизмов у женщин с невынашиванием регистрировались в 2,4 раза чаще (48% vs 20%; χ2=29,20, р=0,000; сильная связь V-Крамера), что существенно увеличивало риск развития заболевания (ОШ 3,69, 95% ДИ 1,52-8,97). Максимальный риск развития осложнения (ОШ 4,64, 95% ДИ 1,55-3,84) выявлен для сочетания 2 гетерозиготных вариантов минорных аллелей, которые встречались в 3,4 раза чаще у женщин основной группы (34% vs 10%; χ2=8,73, р=0,004; средняя связь V-Крамера). Важным с позиций патогенеза заболевания является факт, что комбинация генотипов PAI-1-5G4G и FV-1691GA идентифицирована только у пациенток с невынашиванием беременности (2% vs 0%). Нами не выявлено ассоциации сочетания 3 гетерозиготных вариантов минорных аллелей с повторными ранними потерями беременности (14% vs 10%; χ2=0,09, р=0,758; ОШ 1,47, 95% ДИ 0,43-4,97). Заключение. Установлено синергическое взаимодействие между полиморфными локусами при повторных ранних выкидышах: комбинации 2 гетерозиготных вариантов минорных аллелей повышают риск развития осложнения беременности. Сочетание генотипов FV-1691GA и PAI-1-5G4G может претендовать на роль молекулярно-генетического предиктора рецидивирующих ранних потерь беременности

gene polymorphismgene-gene interactionsrecurrent early pregnancy lossesполиморфизм геновмежгенные взаимодействияповторные ранние спонтанные выкидышиАдамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е. и др. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол) утв. Минздравом России 07.06.2016 №15-4/10/2-2482. М., 2016.Recurrent Pregnancy loss. ESHRE Guidline, November 2017.Kaiser J, Branch D.W. Recurrent Pregnancy Loss: Generally Accepted Causes and Their Management. Clin Obstet Gynecol 2016; 59 (3): 464-73. DOI: 10.1097/GRF.0000000000000214Garrido-Gimenez C, Alijotas-Reig J. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and management. Postgrad Med J 2015; 91 (1073): 51-62. DOI: 10.1136/postgradmedj-2014-132672Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet 2015; 291 (3): 671-9. DOI: 10.1007/s00404-014-3443-xFarahmand K, Totonchi M, Hashemi M et al. Thrombophilic genes alterations as risk factor for recurrent pregnancy loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29 (8): 1269-73. DOI: 10.3109/14767058.2015.1044431Kamali M, Hantoushzadeh S, Borna S et al. Association between Thrombophilic Genes Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss Susceptibility in the Iranian Population: a Systematic Review and Meta-Analysis. Iran Biomed J 2018; 22 (2): 78-89.Al-Achkar W, Wafa A, Ammar S et al. Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Gene Polymorphisms With Recurrent Pregnancy Loss in Syrian Women. Reprod Sci 2017; 24 (9): 1275-9. DOI: 10.1177/1933719116682874Chen H, Yang X, Lu M. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss in China: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (2): 283-90. DOI: 10.1007/s00404-015-3894-8Yang Y, Luo Y, Yuan J et al. Association between maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a comprehensive evaluation. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (6): 1197-211. DOI: 10.1007/s00404-015-3944-2Jeon Y.J, Kim Y.R, Lee B.E et al. Genetic association of five plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss in Korean women. Thromb Haemost 2013; 110 (4): 742-50.Chen H, Nie S, Lu M. Association between plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2015; 73 (4): 292-300. DOI: 10.1111/aji.12321Salazar Garcia MD, Sung N, Mullenix T.M et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism is Associated with Reproductive Failure: Metabolic, Hormonal, and Immune Profiles. Am J Reprod Immunol 2016; 76 (1): 70-81. DOI: 10.1111/aji.12516Guan L.X, Du X.Y, Wang J.X et al. Association of genetic polymorphisms in plasminogen activator inhibitor-1 gene and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene with recurrent early spontaneous abortion. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2005; 22 (3): 330-3.Parveen F, Tuteja M, Agrawal S. Polymorphisms in MTHFR, MTHFD, and PAI-1 and recurrent miscarriage among North Indian women. Arch Gynecol Obstet 2013; 288 (5): 1171-7.Li X, Liu Y, Zhang R et al. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss. Med Sci Monit 2015; 1051-6. DOI: 10.12659/MSM.892898Moore J.H, Gilbert J.C, Tsai C.T et al. A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility. J Theoretic Biol 2006; 241: 252-61.Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикативной медицины. СПб.: Н-Л, 2009. [Baranov V.S. Geneticheskii pasport - osnova individual'noi i predikativnoi meditsiny. Saint Petersburg: N-L, 2009 (in Russian).]Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Страмбовская Н.Н. Молекулярно-генетические предикторы осложнений беременности у молодых здоровых женщин. Дальневосточный мед. журн. 2015; 3: 29-30.Djurovic J, Stojkovic O, Todorovic J et al. Genetics of suspected thrombophilia in Serbian females with infertility, including three cases, homozygous for FII 20210A or FV 1691A mutations. Hum Fertil (Camb) 2017; 20 (2): 132-9. DOI: 10.1080/14647273.2016.1255785Gonçalves R.O, Fraga L.R, Santos W.V et al. Association between the thrombophilic polymorphisms MTHFR C677T, Factor V Leiden, and prothrombin G20210A and recurrent miscarriage in Brazilian women. Genet Mol Res 2016; 15 (3). DOI: 10.4238/gmr.15038156Cao Y, Xu J, Zhang Z et al. Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Gene 2013; 514 (2): 105-11. DOI: 10.1016/j.gene.2012.10.091Nowak I, Bylińska A, Wilczyńska K et al. The methylenetetrahydrofolate reductase c.c.677 C>T and c.c.1298 A>C polymorphisms in reproductive failures: Experience from an RSA and RIF study on a Polish population. PLoS One 2017; 12 (10): e0186022. DOI: 10.1371/journal.pone.0186022. eCollection 2017Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2015; 1: 36-48.