GynecologyGynecologyГинекология2079-56962079-5831Consilium Medicum7132610.26442/20795696.2021.6.201133ORIGINAL ARTICLEОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯResearch ArticlePrognostic value of determination of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in follicular fluid in patients in vitro fertilization programsПрогностическое значение определения матриксной металлопротеиназы-1 и ее тканевого ингибитора в фолликулярной жидкости у пациенток в программах экстракорпорального оплодотворенияhttps://orcid.org/0000-0003-3690-8881MarinovaOlga A.МариноваОльга Анатольевна
Russian Federation

Senior Lecturer

ст. преподаватель каф. акушерства и гинекологии

mari5604@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0720-03694545655343-4958TrubnikovaLarisa I.ТрубниковаЛариса Игнатьевна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof.

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии

trubnicova-li@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8510-493022051969AlbutovaMarina L.АлбутоваМарина Леонидовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии

albutova.m@yandex.ruUlyanovsk State UniversityФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»151220212365425470406202108122021Copyright ©; 2021, Consilium MedicumCopyright ©; 2021, ООО "Консилиум Медикум"2021Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/71326

Aim. To determine the prognostic significance of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and tissue metalloproteinase-1 inhibitor (TIMP-1) in the follicular fluid (FF) in patients with infertility to improve the effectiveness of in vitro fertilization (IVF) programs.

Materials and methods. A study of MMP-1 and TIMP-1 in the FF was conducted in 38 patients with infertility in IVF programs. According to the genesis of infertility, the patients were divided into 2 groups. The 1st (control) group included 20 patients with tubal-peritoneal infertility (code N97.1 according to the International Classification of Diseases of the 10th revision – ICD-10). The 2nd group (the main one) included 18 patients with tubal-endocrine infertility (ICD-10: N97.1, N97.0, N97.8). The choice of the ovulation stimulation protocol was made taking into account the anamnesis, previously applied protocols, control over the outcome and final result of IVF programs was developed: a protocol with gonadotropin-releasing hormone agonists was used in 20 patients, and a protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonists was used in 18 patients. The effectiveness of IVF programs was 26.3%, the frequency of live births was 26.3%. During the puncture of the follicles, FF was taken and the levels of MMP-1 and TIMP-1 were determined in it by the method of quantitative solid-phase enzyme immunoassay of the sandwich type on an automatic flatbed photometer MultiskanFC (2012). The obtained information was subjected to statistical analysis using the Statistica 10.0 application program.

Results. The level of MMP-1 and TIMP-1 in the FF is an individual indicator and is associated with clinical and anamnestic characteristics. The average level of MMP-1 is 4.9 ng/ml. With negative IVF outcomes, it was 6.1±1.3 ng/ml, with positive outcomes – 1.4±0.1 ng/ml. The content of MMP-1 in women with tubal-peritoneal infertility genesis of 7.9±1.7 ng/ml indicates a residual inflammatory process in the follicle. The average level of TIMP-1 was 2462.2±64.3 ng/ml. The indicator increases: with age (2535.0±125.7 ng/ml), duration of infertility (2611.5±126.7 ng/ml), due to surgical interventions on the reproductive organs (2800±122.7 ng/ml) and in patients with tubal-endocrine genesis of infertility (2550±126.7 ng/ml), which indicates fibrosclerotic changes in the follicles and ovarian tissue.

Conclusion. The level of MMP-1 in the range of 1.3–1.4 ng/ml should be considered a criterion for the successful onset of pregnancy in IVF programs. The criterion of subclinical damage to the collagen matrix in the FF is the level of MMP-1 6.1 ng/ml or higher; it can be considered as an unfavorable prognostic factor for the outcome of IVF. The level of TIMP-1 in the range of 2400–2450 ng/ml should be considered a criterion for the successful onset of pregnancy in IVF programs. The probability of a negative outcome of IVF is in the range of 1500–2300 ng/ml (inability to level the effects of MMP-1 with these indicators), while the level of 2696 ng/ml and higher in tubal-endocrine genesis of infertility reflects a high degree of fibrosclerotic changes in ovarian tissue and can be considered as an unfavorable prognostic factor of IVF outcome.

Цель. Определить прогностическую значимость матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) в фолликулярной жидкости (ФЖ) у пациенток с бесплодием для повышения результативности программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Материалы и методы. Проведено исследование ММП-1 и ТИМП-1 в ФЖ у 38 пациенток с бесплодием в программах ЭКО. В соответствии с генезом бесплодия пациентки разделены на 2 группы. В 1-ю (контрольную) группу вошли 20 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием (код N97.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10). Во 2-ю (основную) группу вошли 18 пациенток с трубно-эндокринным бесплодием (МКБ-10: N97.1, N97.0, N97.8). Произведен выбор протокола стимуляции овуляции с учетом анамнеза, ранее примененных протоколов, разработан контроль за исходом и конечным результатом программ ЭКО: у 20 пациенток применен протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, у 18 – протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Результативность программ ЭКО составила 26,3%, частота живорождения – 26,3%. Во время пункции фолликулов забирали ФЖ и определяли в ней уровни ММП-1 и ТИМП-1 методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа типа «сэндвич» на автоматическом планшетном фотометре MultiskanFC (2012). Полученная информация подвергалась статистическому анализу с помощью прикладной программы Statistica 10.0.

Результаты. Уровень ММП-1 и ТИМП-1 в ФЖ является индивидуальным показателем и связан с клинико-анамнестическими характеристиками. Средний уровень ММП-1 равен 4,9 нг/мл. При отрицательных исходах ЭКО он составил 6,1±1,3 нг/мл, при положительных – 1,4±0,1 нг/мл. Содержание ММП-1 у женщин с трубно-перитонеальным генезом бесплодия 7,9±1,7 нг/мл свидетельствует об остаточном воспалительном процессе в фолликуле. Средний уровень ТИМП-1 составил 2462,2±64,3 нг/мл. Показатель повышается: с возрастом (2535,0±125,7 нг/мл), длительностью бесплодия (2611,5±126,7 нг/мл), вследствие перенесенных оперативных вмешательств на репродуктивных органах (2800±122,7 нг/мл) и у пациенток с трубно-эндокринным генезом бесплодия (2550±126,7 нг/мл), что свидетельствует о фиброзно-склеротических изменениях в фолликулах и яичниковой ткани.

Заключение. Уровень ММП-1 в пределах 1,3–1,4 нг/мл следует считать критерием успешного наступления беременности в программах ЭКО. Критерием субклинического поражения коллагенового матрикса в ФЖ считается уровень ММП-1 6,1 нг/мл и выше; он может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор исхода ЭКО. Уровень ТИМП-1 в пределах 2400–2450 нг/мл следует считать критерием успешного наступления беременности в программах ЭКО. Вероятность отрицательного исхода ЭКО – в пределах 1500–2300 нг/мл (неспособность при данных показателях нивелировать эффекты ММП-1), в то время как уровень 2696 нг/мл и выше при трубно-эндокринном генезе бесплодия отражает высокую степень фиброзно-склеротических изменений в яичниковой ткани и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор исхода ЭКО.

ovaryinfertilitymatrix metalloproteinase-1tissue inhibitor of metalloproteinase-1connective tissuefolliculogenesisin vitro fertilizationяичникбесплодиематриксная металлопротеиназа-1тканевой ингибитор металлопротеиназы-1соединительная тканьфолликулогенезэкстракорпоральное оплодотворениеШадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альманах клинической медицины. 2017;45(4):266-79 [Shadrina AS, Plieva IaZ, Kushlinskii DN, et al. Klassifikatsiia, reguliatsiia aktivnosti, geneticheskii polimorfizm matriksnykh metalloproteinaz v norme i pri patologii. Al’manakh klinicheskoi meditsiny. 2017;45(4):266-79 (in Russian)]. DOI:10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы, их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016;2:11-22 [Markelova EV, Zdor VV, Romanchuk AL, Birko ON. Matriksnye metalloproteinazy, ikh vzaimosviaz’ s sistemoi tsitokinov, diagnosticheskii i prognosticheskii potentsial. Immunopatologiia, allergologiia, infektologiia. 2016;2:11-22 (in Russian)]. DOI:10.14427/jipai.2016.2.11Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеазы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы). Медицина и образование Сибири. 2010;5:7 [Poteriaeva ON. Matriksnye metalloproteazy: stroenie, reguliatsiia, rol’ v razvitii patologicheskikh sostoianii (obzor literatury). Meditsina i obrazovanie Sibiri. 2010;5:7 (in Russian)]. DOI:10.1189/jlb.0607338Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;1:113-25 [Iarmolinskaia MI, Molotkov AS, Denisova VM. Matriksnye metalloproteinazy i ingibitory: klassifikatsiia, mekhanizm deistviia. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2012;1:113-25 (in Russian)].Zhou HY, Wong AS. Activation of p70S6K induces expression of matrix metalloproteinase 9 associated with hepatocyte growth factor-mediated invasion in human ovarian cancer cells. Endocrinology. 2006;147(5):2557-66.Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, et al. Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein deposition and matrix metalloproteinase expression. Hypertension. 2005;46(5):1129-34.Трубникова Л.И., Таджиева В.Д., Маринова О.А., Аввакумова Т.В. Клиническая значимость уровней ММП-1 и ТИМП-1 в фолликулярной жидкости при различных исходах ВРТ. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017;4:59-68 [Trubnikova LI, Tadzhieva VD, Marinova OA, Avvakumova TV. Klinicheskaia znachimost' urovnei MMP-1 i TIMP-1 v follikuliarnoi zhidkosti pri razlichnykh iskhodakh VRT. Ul'ianovskii mediko-biologicheskii zhurnal. 2017;4:59-68 (in Russian)].Михеев А.В., Баскевич М.А. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии заболеваний легких. Наука молодых. 2015;1:106-15 [Mikheev AV, Baskevich MA. Rol’ matriksnykh metalloproteinaz v razvitii zabolevanii legkikh. Nauka molodykh. 2015;1:106-15 (in Russian)].Рогова Л.Н., Шестерина Н.В., Замечник Т.В., Фастов И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2011;2:86-9 [Rogova LN, Shesterina NV, Zamechnik TV, Fastov IA. Matriksnye metalloproteinazy, ikh rol’ v fiziologicheskikh i patologicheskikh protsessakh (obzor). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii. 2011;2:86-9 (in Russian)].Webster NL, Crowe SM. Matrix metalloproteinases, their production by monocytes and macrophages, and their potential role in HIV-related diseases. J Leukoc Biol. 2006;80(5):1-15.Тепляков А.Т., Адриянова А.В., Пушникова Е.Ю., и др. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМР-1) как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности. Сибирский медицинский журнал. 2014;29(2):28-34 [Tepliakov AT, Adriianova AV, Pushnikova EIu, et al. Tkanevoi ingibitor matriksnykh metalloproteinaz-1 (TIMR-1) kak nezavisimyi marker ishemicheskogo remodelirovaniia miokarda pri khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2014;29(2):28-34 (in Russian)].