Corifollitropin alfa application in art programs in women over 40 years

Full Text

Darja-gruzdova@rambler.ru For citation: Kuleshova D.A., Melekhova N.Yu., Gustovarova T.A. et al. Corifollitropin alfa application in art programs in women over 40 years. Gynecology. 2016; 18 (6): 20-23. Введение В настоящее время наиболее прогрессивным методом лечения бесплодия являются программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), позволяющие эффективно преодолевать практически любые формы данного патологического состояния. Ведущим направлением развития и совершенствования метода ВРТ является индивидуальный подход, выбор оптимального протокола стимуляции яичников для каждой пациентки, позволяющий повысить эффективность лечения и снизить вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников. Важнейшим этапом программ ВРТ является контролируемая овариальная стимуляция (КОС) с целью получения большего числа ооцитов и эмбрионов, а следовательно, повышения вероятности зачатия. Основными препаратами, назначаемыми для КОС, являются гонадотропины. Помимо широко известных препаратов человеческого менопаузального гонадотропина, рекомбинантного фолликулостимулирующего (рФСГ) и лютеинизирующего гормонов, в течение последних 5 лет применяют корифоллитропин альфа - рФСГ пролонгированного действия. У женщин в рамках программ ВРТ однократное инъекционное введение препарата позволяет запустить и поддерживать процесс роста и созревания нескольких фолликулов в течение 1 нед, за счет более длительного периода полувыведения, заменяя первые 7 дней инъекций ежедневных гонадотропинов [1]. Согласно исследованию зарубежных коллег использование корифоллитропина альфа в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/ИКСИ (от англ. ICSI - Intra Cytoplasmic Sperm Injection) сопоставимо с применением рФСГ по эффективности, однако имеет ряд преимуществ в связи с лучшей переносимостью и комплаентностью пациенток [2]. По данным Национального регистра ВРТ, с каждым годом значительно увеличивается число женщин 40 лет и старше, включенных в цикл ЭКО/ИКСИ, без тенденции к снижению [3]. Учитывая, что физиологический процесс угасания функциональной активности яичников является одной из важнейших преград на пути эффективности программ ВРТ, лечение таких пациенток требует не только выбора оптимального протокола стимуляции с учетом риска «бедного» ответа яичников, но и своевременного назначения программ с донорскими ооцитами. Расширение показаний для проведения программ ВРТ за счет средств системы обязательного медицинского страхования (ОМС) согласно приказу №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [4], с одной стороны, дает шанс на желанную беременность для большего числа женщин, в том числе и для пациенток старшей возрастной группы, с другой, требует оптимизации затрат на лечение таких пациенток. Экономия финансовых средств, рациональное расходование и перераспределение бюджета позволят обеспечить квалифицированной медицинской помощью большее число нуждающихся пациенток. Целью исследования явилась оценка клинических исходов и эмбриологических характеристик, фармакоэкономических аспектов применения корифоллитропина альфа (Элонва®) в программах ВРТ, проведенных у пациенток старше 40 лет в рамках территориальной программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам Российской Федерации. Материалы и методы В проспективное исследование были включены 40 пациенток старше 40 лет, прошедших программу ВРТ за счет средств системы ОМС. В 1-ю группу вошли 20 пациенток, которым КОС проводилась с использованием фоллитропина альфа в дозе 300 МЕ ежедневно и трипторелина в дозе 0,1 мг ежедневно (1,2 мг на курс). Ко 2-й группе были отнесены 20 исследуемых, стимуляция овуляции которым проводилась с применением корифоллитропина альфа в дозе 100 мкг (6 пациенток) или 150 мкг (14 пациенток) - однократно (при массе тела до 60 кг - 100 мкг; свыше 60 кг - 150 мкг) и трипторелина в дозе 0,1 мг ежедневно (1,2 мг на курс). У всех пациенток обеих групп дополнительно с 8-го дня стимуляции до дня введения триггера назначали менотропины (Менопур Мультидоза) в дозе 75 и 150 МЕ ежедневно. Критериями включения в исследование явились возраст 40 лет и старше, отсутствие противопоказаний к ВРТ, проведение программы за счет ОМС. Критерии исключения - возраст моложе 40 лет, использование донорских ооцитов в изучаемом цикле, наличие синдрома гиперстимуляции яичников в анамнезе, проведение программы за счет личных средств. Всем исследуемым проводили клиническое и гинекологическое обследование в соответствии со стандартами и порядками оказания медицинской помощи, исследовали концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона, эстрадиола, антимюллерова гормона (АМГ) на 2-3-й день менструального цикла, определяли ультразвуковые параметры яичников - объем яичников и количество антральных фолликулов в них. После проведения КОС при наличии более 2 фолликулов диаметром 17 мм и более вводился триггер овуляции - хорионический гонадотропин человека - ХГЧ (10 000 МЕ). Через 36 ч после инъекции ХЧГ проводилась пункция фолликулов. При проведении оплодотворения in vitro или методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) эмбриологом проводилась морфолическая оценка ооцитов. После денудации при наличии 2 пронуклеусов в цитоплазме ооцита фиксировалось нормальное оплодотворение. На 3-и сутки культивирования проводилась оценка морфологических параметров эмбрионов: симметрия, фрагментация бластомеров, скорость дробления. Перенос эмбрионов (ПЭ) в полость матки производился на 3 или 5-е сутки. На 14-е сутки после ПЭ определяли уровень b-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови, при наличии подъема - фиксировали биохимическую беременность. При визуализации плодного яйца в полости матки на 21-й день после эмбриотрансфера регистрировали клиническую беременность. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистического пакета Statistica 10 for Windows. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю (М) и ошибку средней арифметической (m). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по критерию Ман-на-Уитни, критерию χ2. Разницу считали достоверной, если величина р не превышала 0,05. Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст женщин 1-й группы составил 40,80±0,31 года, 2-й группы - 40,65±0,21 года (р>0,05). Возраст супругов пациенток 1-й группы от 26 до 57 лет и в среднем составил 40,20±1,49. У супругов исследуемых 2-й выборки возраст от 30 до 48 лет, 39,15±0,84 в среднем (р>0,05). Основные клинико-анамнестические данные пациенток обеих групп отражены в табл. 1. Следует отметить, что ведущим фактором бесплодия у женщин 1-й группы был трубно-перитонеальный - 14 (70%), у исследуемых 2-й когорты частота встречаемости трубно-перитонеального и мужского факторов была одинаковой - 8 (40%). Как представлено в табл. 1, пациентки 1 и 2-й групп не имеют статистически значимых различий по описанным параметрам (р>0,05). Следовательно, представляется возможным анализ применения схем стимуляции овуляции с фоллитропином альфа и корифоллитропином альфа в исследуемых когортах. При оценке параметров фолликулогенеза и оогенеза в исследуемом цикле статистически значимых отличий выявлено не было (табл. 2). Следует отметить, что у пациенток 2-й группы доля фолликулов, содержащих ооциты, была больше в сравнении с женщинами, получавшими фоллитропин альфа, а доля зрелых ооцитов - меньше. На основании данных, полученных J.Lee и соавт. [5], можно предположить, что большее число незрелых фолликулов во 2-й группе обусловлено тем, что более 1/2 (55%) исследуемых имели предыдущие циклы ЭКО/ИКСИ в анамнезе. Доля зигот с нормальным оплодотворением (2PN2PB) в 1-й группе составила 77,3%, во 2-й группе - 75,7% (р>0,05). Число переносимых эмбрионов у пациенток 1-й когорты составило 1,90±0,07, 2-й - 1,65±0,49 (р>0,05). Доля эмбрионов разного качества также не имела статистически значимых различий. Частота наступления беременности у изучаемых пациенток отражена на рисунке. У 3 (15%) пациенток 1-й группы была зарегистрирована клиническая беременность, среди женщин 2-й группы клиническая беременность была получена в 2 (10%) случаях (р>0,05). В ходе исследования было выявлено, что 8 женщин 2-й группы имели в анамнезе попытку программы ВРТ, в ходе которой индукция суперовуляции им проводилась с использованием рФСГ для ежедневного введения (Гонал-Ф). Оценка анамнестических данных, показателей клинико-лабораторного обследования не проводилась ввиду того, что это одни и те же женщины, но в разных циклах. Сравнение программ ВРТ с использованием разных лекарственных препаратов данных пациенток отражено в табл. 3. Как представлено в табл. 3, при использовании корифоллитропина альфа число ооцитов, зигот с нормальным оплодотворением, эмбрионов хорошего качества у исследуемых пациенток было получено больше по сравнению с циклом с ежедневной формой рФСГ. Достоверных различий получено не было, вероятно, ввиду небольшого объема изучаемой выборки. Полученные данные совпадают с исследованием L.Salgueiro и соавт., в ходе которого было выявлено, что использование корифоллитропина альфа у пациенток с бедным ответом и предыдущими неудачными попытками ЭКО/ИКСИ в длинном протоколе стимуляции является более эффективной альтернативой ежедневным формам рФСГ [6]. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными метаанализа, проведенного S.Fensore и соавт. [7], свидетельствующими о том, что эффективность применения в циклах ЭКО/ИКСИ корифоллитропина альфа и ежедневных форм рФСГ не отличается. В связи с этим представляется возможным проведение фармакоэкономической оценки применения этих препаратов у пациенток старше 40 лет, включенных в программу ВРТ за счет средств системы ОМС. Стоимость препаратов была определена на основании данных Государственного реестра цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства) по состоянию на 25 октября 2016 г. [8] (табл. 4). Количество упаковок лекарственных препаратов на курс стимуляции у пациенток 1-й группы составило: 8 упаковок фоллитропина альфа (Гонал-Ф), 2 упаковки трипторелина (Диферелин), 1 флакон человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур Мультидоза), стоимость цикла КОС - 55 924 руб. У исследуемых 2-й группы - 1 упаковка корифоллитропина альфа (Элонва®), 2 упаковки трипторелина и 1 флакон препарата Менопур Мультидоза. Стоимость курса КОС - 34 870 руб. Таким образом, стоимость медикаментозного обеспечения КОС во 2-й группе (с применением корифоллитропина и трипторелина) ниже, чем с применением традиционной схемы с фоллитропином альфа, на 21 054 руб. Заключение Таким образом, использование рФСГ пролонгированного действия - корифоллитропина альфа - не уступает по эффективности применению ежедневных инъекций рФСГ у пациенток старше 40 лет, а также способствует лучшей комплаентности и переносимости цикла овариальной стимуляции. В программах ВРТ за счет средств системы ОМС выбор данного препарата также является фармакоэкономически обоснованным, позволяет грамотно использовать средства бюджета и оказать квалифицированную медицинскую помощь большему числу пациенток.

About the authors

D A Kuleshova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: darja-gruzdova@rambler.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

N Yu Melekhova

LLC Medical Center "Guinea"

Email: melechova@yandex.ru
214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Przheval'skogo, d. 6/25

T A Gustovarova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanya.prof@yandex.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

A N Ivanyan

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ivanyan@bk.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

A L Chernyakova

LLC Medical Center "Guinea"

Email: chernyakova@yandex.ru
214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Przheval'skogo, d. 6/25

S B Kryukovskiy

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: agpsf@smolgmu.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

References

Supplementary files