Prediction of adenomyosis in patients with uterine fibroids

Full Text

Введение

Аденомиоз – заболевание миометрия с неизвестной распространенностью и патогенезом, обусловленное проникновением эктопического эндометрия в окружающий миометрий с его последующей гиперплазией или без таковой [1]. Из всего множества теорий патогенеза, существующих на сегодняшний день, ни одна не может обосновать нюансы различных клинических форм и локализаций заболевания [2]. Ранее аденомиоз считался заболеванием женщин в возрасте после 40 лет и многорожавших, но сейчас все чаще наблюдается у молодых женщин с бесплодием [3, 4]. Аденомиоз часто сочетается с миомой матки и эндометриозом, сопровождается тазовой болью, меноррагией и диспареунией [5–7]. Сочетанные формы заболеваний характеризуются рецидивирующим течением, часто неэффективным лечением и высокой частотой выполнения гистерэктомии [8]. Низкий эффект лечебных мероприятий при сочетанных формах заболевания объясняется различием патогенетических механизмов миомы матки и аденомиоза [8]. Дело в том, что в основе механизмов патогенеза миомы матки лежат процессы, связанные с нарушением рецепции и синтеза прогестерона, при этом в лечении используются блокаторы прогестероновых рецепторов и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) [9]. В свою очередь аденомиоз признан эстрогенассоциированным заболеванием, и препаратами 1-й линии являются прогестины, система внутриматочная терапевтическая с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) и аГнРГ [3]. При этом убедительные данные последних лет свидетельствуют о том, что миома матки и аденомиоз имеют общие молекулярно- генетические механизмы патогенеза и развиваются из мезенхимальных стволовых клеток, расположенных в зоне Junction Zone, а разница в их числе и регуляции определяет характер пролиферативного процесса в матке [10, 11].

Выбор метода лечения у больных с сочетанными формами заболеваний является сложной задачей. Международных рекомендаций по лечению аденомиоза на сегодняшний день нет, несмотря на доказанное положительное воздействие ЛНГ-ВМС, диеногеста и аГнРГ [3, 12]. В российских клинических рекомендациях дополнительно к перечисленным средствам указаны нестероидные противовоспалительные препараты, эффективность которых доказана (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 2) и обоснована, так как аденомиоз демонстрирует уникальный эстроген-управляемый воспалительный процесс [6, 13, 14]. Согласно клиническим рекомендациям у больных с миомой матки применение органосохраняющих методик – эмболизации маточных артерий (ЭМА) и фокусированной ультразвуковой абляции под контролем магнитно-резонансной томографии – МРТ (MRgFUS) является альтернативой хирургическому лечению [7]. При этом недостаточность лечебного эффекта ЭМА в некоторых случаях рядом авторов объясняется частым сочетанием миомы матки с аденомиозом, что требует его верификации перед выбором метода лечения [8, 15], так же как и полезность MRgFUS – при сочетанных формах заболеваний считается сомнительной [16]. Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у больных эндометриозом является предметом жаркой дискуссии, тем не менее глобальный консенсус по ведению больных эндометриозом (2013 г.) причислил КОК к препаратам 1-й линии терапии [17]. Однако многие авторы указывают на сомнительную целесообразность применения данной группы средств для устранения дисменореи и боли у больных аденомиозом по причине способности КОК потенцировать развитие эндометриоза [16, 18]. В свою очередь у пациенток с миомой матки, нуждающихся в контрацепции и страдающих аномальными маточными кровотечениями (АМК), КОК широко применяются и имеют доказанную эффективность (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 3) [7, 19]. Таким образом, диагностика аденомиоза у пациенток с миомой матки имеет принципиальное значение при выборе тактики ведения и оптимальной программы лечения.

Трансвагинальное ультразвуковое исследование позволяет с высокой степенью вероятности верифицировать аденомиоз, но при этом не лишено субъективизма в связи с разнообразием сонографических особенностей, затрудняющих интерпретацию данных [20]. Эффективность МРТ в верификации аденомиоза неоднозначна, тем более что использование метода для рутинной диагностики не рекомендуется и в ряде случаев исследование может быть малодоступным [6, 21, 22]. В связи с этим поиск эффективных клинических, анамнестических и иммунологических предикторов аденомиоза с целью его верификации и прогнозирования чрезвычайно актуален. С этой целью T. Tellum и соавт. в 2018 г. предложили сонографические и клинические предикторы аденомиоза. По мнению авторов, наличие кист миометрия, веерообразного эхо, гиперэхогенных островков, глобулярной матки, расширенной соединительной зоны в сагиттальной плоскости коррелирует с определенной степенью дисменореи, указывая на высокую степень вероятности аденомиоза (чувствительность метода – 85%, специфичность – 78% [23]. Значимым прогностическим маркерам аденомиоза у больных с миомой матки рядом исследователей считается уровень CA-125 [24]. C. Jiang и соавт. в 2017 г. при выборе способа хирургического доступа и лечения аденомиоза наряду с показателями CA-125 предлагают учитывать количество тромбоцитов (PLT), соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) [24]. С целью верификации аденомиоза S. Bodur и соавт. в 2013 г. рекомендуют использовать показатели среднего объема тромбоцитов – клинического маркера хронического воспалительного процесса как одного из ведущих патогенетических механизмов аденомиоза и эндометриоза [25]. По мнению Z. Özkan и соавт. (2012 г.), клинико- анамнестическими особенностями, указывающими на наличие аденомиоза, являются дисменорея, неменструальная тазовая боль, менометроррагия, перименопаузальный возраст, наличие беременностей и операций на матке в анамнезе, в том числе биопсии эндометрия [26]. В свою очередь D. Vavilis и соавт. в 1997 г. обнаружили тесную связь аденомиоза с паритетом, кесаревым сечением, искусственными абортами, дисменореей, АМК и поздним сроком наступления менархе [27]. Мы в свое исследование наряду с клинико-анамнестическими данными сочли важным включить классические маркеры воспалительной реакции – острофазный белок лактоферрин (ЛФ) и провоспалительный цитокин – интерлейкин-6 (ИЛ-6), поскольку аденомиоз признан хроническим воспалительным заболеванием, обусловленным изменением иммунной реактивности [28, 29].

Материалы и методы

Проведен сравнительный анализ (ретроспективное исследование) особенностей преморбидного фона и клинико-анамнестических данных у 284 женщин с миомой матки и аденомиозом, прооперированных в плановом порядке на базе ГАУЗ «НГКБ №1 им. Г.П. Курбатова». Из них в 34,9% (99/284) случаев миома матки сочеталась с аденомиозом и в 65,1% (185/284) – миома являлась «изолированной». Критериями включения в исследование послужили информированное добровольное согласие пациента, наличие миомы матки, аденомиоза или их сочетания, требующих гистерэктомии. Критериями исключения являлись злокачественные новообразования матки и придатков матки, острые воспалительные процессы какой-либо локализации.

Изучено содержание ЛФ и провоспалительного цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови больных методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем, забор крови выполнялся накануне операции.

Процедура статистического анализа проводилась с помощью статистического пакета IBM-SPSS Statistics 22. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Сравнение независимых выборок по качественным номинальным показателям выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона.

Для построения математической модели аденомиоза использовалась логистическая регрессия – метод принудительного включения. Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась при помощи теста Хосмера–Лемешева. Применялся критерий Колмогорова–Смирнова для двух выборок. Качество модели оценивалось с помощью ROC-кривой. Определение порогового балла при построении скрининговой шкалы осуществлялось с помощью критерия Юдена.

Результаты

С целью прогнозирования риска аденомиоза нами построена математическая модель. Всего выборка включала 284 женщины с диагностированной миомой, из них в 34,9% (99/284) случаев миома сочеталась с аденомиозом и в 65,1% (185/284) – миома являлась «изолированной». Входные переменные представлены как качественными, так и количественными признаками.

Для категоризации количественных переменных рассчитан индекс веса категорий переменных WOE – рассчитывается путем разбиения переменной на интервалы с последующим объединением их таким образом, чтобы максимизировать различия по частоте встречаемости зависимой переменной (рассчитывался только для переменных, уровень которых статистически значимо различался в группах сравнения). Выявлено 3 интервала для возраста женщин: в возрасте менее 33 лет миомы в сочетании с аденомиозом не наблюдалось, только «изолированная» миома; в возрасте 34–45 лет миома в сочетании с аденомиозом зарегистрирована у 20% женщин, «изолированная» миома – у 80%; старше 43 лет – у 42% женщин выявлено сочетание аденомиоза и миомы и у 58% – «изолированная» миома, различия между возрастными категориями по частоте встречаемости сочетания миомы и аденомиоза статистически значимы (χ²=33,3; p<0,001). Весь диапазон изменения уровня ЛФ разбит на 2 интервала: до 1,17 мг/л и 1,18 мг/л и выше. Уровень ЛФ выше 1,18 мг/л встречался в группе женщин с сочетанием аденомиоза и миомы в 88% случаев, а в группе женщин с «изолированной» миомой – в 53% случаев, различия статистически значимы (χ²=16,3; p<0,001). Диапазон изменения ИЛ-6 разбит на 2 интервала: до 2,8 нг/л и 2,9 нг/мл и выше. Доля женщин с ИЛ-6 выше 2,9 нг/мл в группе с сочетанием миомы и аденомиоза составила 82%, а в группе с «изолированной» миомой – 40%, различия статистически значимы (χ²=16,1; p<0,001).

Для построения прогностической модели вся выборка разделена на обучающую и тестовую, в целях исключения переобучения модели. На обучающей выборке определялись параметры и коэффициенты модели, а на тестовой осуществлялась проверка качества.

В обучающую выборку вошло 80% всех записей (229 случаев), в тестовую – 20% (55 случаев), разделение на выборки выполнялось методом рандомизации. Отбор переменных для включения в модель определялся по формуле:

k=N×p/10

где k – максимальное число входных переменных, включенных в модель; N – объем выборки; p – минимальное из значений, характеризующих долю случаев «с аденомиозом» и «без аденомиоза». В нашем случае объем выборки составлял 284 случая, доля «случаев с аденомиозом» – 34,9%, доля «случаев без аденомиоза» – 65,1%. Исходя из формулы максимальное число входных переменных, которое может быть включено в модель, равнялось 10. В результате проведения статистического анализа установлено, что значимыми факторами риска развития аденомиоза являются возраст 43 года и старше (79% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 45% в группе с «изолированной» миомой, χ²=33,3; p<0,001), сопутствующая гиперплазия эндометрия (33% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 10% в группе с «изолированной» миомой, χ²=21,0; p<0,001), хронические воспалительные процессы шейки матки (60% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 25% в группе с «изолированной» миомой, χ²=23,7; p<0,001), менометроррагия (67% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 42% в группе с «изолированной» миомой, χ²=18,5; p<0,001), наличие родов (94% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 62% в группе с «изолированной» миомой, χ²=26,1; p<0,001), патология эндометрия в анамнезе (50% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 10% в группе с «изолированной» миомой, χ²=41,3; p<0,001), варикозная болезнь нижних конечностей (27% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 4% в группе с «изолированной» миомой, χ²=22,5; p<0,001), аппендэктомия в анамнезе (17% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 2% в группе с «изолированной» миомой, χ²=16,5; p<0,001), содержание ЛФ более 1,8 мг/л (88% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 53% в группе с «изолированной» миомой, χ²=16,3; p<0,001), сывороточный уровень ИЛ-6 более 2,8 пг/мл (82% в группе с сочетанием миомы и аденомиоза против 40% в группе с «изолированной» миомой, χ²=16,1; p<0,001). Число влияющих факторов (10 факторов) соответствует максимально допустимому числу анализируемых признаков для построения модели.

На основе выявленных факторов риска строилась прогнозирующая модель. В качестве метода моделирования выбрана логистическая регрессия – метод принудительного включения. Оценка параметров модели проводилась на обучающем множестве. Результаты моделирования представлены оценками коэффициентов (b), статистической значимостью входных переменных (p), оцененной с помощью теста Вальда (W), отношением шансов и его 95% доверительным интервалом. Результаты моделирования представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Параметры модели прогноза развития аденомиоза у женщин с миомой

Table 1. Parameters of the model for the predicting of adenomyosis in women with fibroids

Факторы	B	W	p	Отношение шансов
Сопутствующая гиперплазия эндометрия без атипии	1,47	8,49	0,004	4,35 [1, 62–11, 71]
Хронические воспалительные процессы шейки матки	0,68	4,01	0,045	1,98 [1, 05–4, 64]
Менометроррагия	1,62	4,54	0,033	5,06 [1, 13–37, 45]
Наличие родов	2,19	9,96	0,002	8,96 [2, 3–34, 96]
Патология эндометрия в анамнезе	2,47	23,50	0,000	11,79 [4, 35–31, 96]
Варикозная болезнь вен нижних конечностей	2,08	11,72	0,001	8,03 [2, 44–26, 46]
Аппендэктомия в анамнезе	1,37	4,30	0,038	3,92 [1, 09–23, 62]
ЛФ более 1,18 мг/мл	1,38	4,12	0,042	3,96 [1, 05–14, 96]
ИЛ-6 более 2,8 пг/мл	1,02	3,72	0,054	2,77 [1, 06–10, 62]
Возраст 43 года и старше	0,82	3,78	0,052	2,27 [1, 05–5, 78]
Константа	-9,18	26,35	0,001	–

 

Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась с использованием теста Хосмера–Лемешева χ²HL=4,86, df=8 (p=0,772). Результаты теста свидетельствовали о том, что модель и реальные данные статистически значимо не различались. В качестве критерия, определяющего возможность классификации с помощью построенной модели, использовался критерий Колмогорова–Смирнова для двух выборок. Полученные значения (D=0,67, df=10; p=0,013) свидетельствуют о том, что кумулятивные распределения вероятностей для случаев «без аденомиоза» и «с наличием аденомиоза» различаются статистически значимо, а модель обладает классифицирующей способностью.

Итоговое уравнение модели прогноза наличия аденомиоза у женщин с миомой выглядит следующим образом:

p=1/(1+exp(-(-9,18+1,47×x₁+0,68×x₂+1,62×x₃+2,19×x₄+ +2,47×x₅+2,08×x₆+1,37×x₇+1,38×x₈+1,02×x₉+0,82×x₁₀))),

где p – вероятность наличия аденомиоза, x₁ – сопутствующая гиперплазия эндометрия, x₂ – хронические воспалительные процессы шейки матки, x₃ – менометроррагия, x₄ – наличие родов, x₅ – патология эндометрия в анамнезе, x₆ – варикозная болезнь нижних конечностей, x₇ – аппендэктомия в анамнезе, x₈ – ЛФ более 1,18 мг/л, x₉ – ИЛ-6 более 2,8 пг/мл, x₁₀ – возраст 43 года и старше.

Показатель AUC (площадь под ROC-кривыми) на обучающем множестве равен 0,92, на тестовом – 0,94. Для применения разработанной модели на практике на ее основе разработана скрининговая шкала (путем округления баллов логистической регрессии). Сопутствующей гиперплазии эндометрия соответствует 15 баллов, хроническим воспалительным процессам шейки матки – 7 баллов, менометроррагии – 16 баллов, наличию родов – 22 балла, патологии эндометрия в анамнезе – 25 баллов, варикозной болезни нижних конечностей – 21 балл, аппендэктомии в анамнезе – 14 баллов, уровню ЛФ более 1,19 мг/л – 14 баллов, уровню ИЛ-6 более 2,9 нг/мл – 10 баллов, возрасту женщины старше 43 лет – 8 баллов, базовый балл – 10 баллов. Для каждой конкретной женщины определяли наличие указанных факторов риска. За каждый обнаруженный фактор присваивали соответствующий ему балл и определяли сумму всех присвоенных баллов с учетом базового балла (базовый балл соответствует базовому риску и всегда равен 10 для всех женщин). Если эта сумма выше критического порога, то с высокой долей вероятности у пациентки миома будет сочетаться с аденомиозом. Для определения пороговой суммы рассчитан индекс Юдена J – в нашем случае это точка 100, где J=0,68.

Качество модели оценивалось с помощью ROC-кривой, оценка проводилась на обучающем и тестовом множестве (рис. 1).

 

Рис. 1. ROC-кривые для обучающего и тестового множества.

Fig. 1. ROC curves for the training and test sets.

 

Таким образом, если сумма баллов по всем факторам риска, которые выявлены у женщины, – 101 и выше, то с вероятностью 85% миома у нее будет сочетаться с аденомиозом. Разработанная скрининговая шкала апробирована на тестовой выборке. Точность модели (общая доля верно выявленных случаев аденомиоза) составила 91% (50/55). Чувствительность модели – способность предсказывать наличие аденомиоза (характеризуется долей женщин со скрининговым баллом выше порогового среди всех женщин с аденомиозом) – составила 90% (17/19). Специфичность модели – способность предсказывать отсутствие аденомиоза (характеризуется долей женщин со скрининговым баллом ниже порогового среди всех женщин без аденомиоза) – составила 92% (33/36). Прогностическая ценность положительного результата – вероятность наличия аденомиоза, если модель его предскажет (доля женщин с аденомиозом среди всех женщин со скрининговым баллом выше порогового значения), – составила 85% (17/20). Прогностическая ценность отрицательного результата – вероятность отсутствия аденомиоза, если модель предскажет его отсутствие (доля женщин без аденомиоза среди всех женщин со скрининговым баллом, ниже порогового значения), – составила 94% (33/35).

Обсуждение

Диагностика аденомиоза у больных с миомой матки является чрезвычайно сложной задачей, а его наличие имеет принципиальное значение при выборе лечебной тактики [23, 30]. МРТ характеризуется высокой диагностической значимостью, но является дорогостоящим методом и не всегда доступным. Трехмерное ультразвуковое сканирование с допплерометрией признано наиболее эффективным способом диагностики, достигающим значимости гистологической верификации, при этом метод имеет ограничения и в значительной степени зависит от оператора [30]. В нашем исследовании весомым предиктором аденомиоза установлено наличие родов, что согласуется с ранними данными других исследователей [31]. Кроме того, характерным клиническим признаком, указывающим на наличие аденомиоза у пациентки с миомой матки, явилась менометроррагия, что также совпадает с мнением других авторов [32], хотя ряд исследователей отрицают существование различий в клинической симптоматике у больных с изолированной миомой матки и миомой матки в сочетании с аденомиозом [33]. В качестве предикторов аденомиоза нами установлено наличие гиперплазии и полипов эндометрия, а также хронического воспалительного процесса шейки матки, но в литературных источниках подобные данные отсутствуют. При этом множественные указания на наличие клинической симптоматики у данной категории больных позволили нам предположить существование прямой связи патологии эндометрия, традиционно требующей внутриматочных вмешательств, с последующим развитием воспаления в ответ на травму – одного из ведущих патогенетических механизмов аденомиоза [25], что в конечном итоге закономерно реализуется тазовой болью и менометроррагией [32]. В нашем исследовании определен риск развития аденомиоза у больных с наличием варикозной болезни. Наличие такой связи не случайно, и ее необходимо рассматривать с позиции генетически детерминированной соединительнотканной недостаточности, способствующей проникновению эндометрия через неполноценную базальную мембрану [34, 35], тем более что у больных аденомиозом имеется еще ряд факторов, усугубляющих несостоятельность базальной мембраны: воспалительные процессы и роды, о чем говорилось ранее. Риск развития аденомиоза у больных с соединительнотканной недостаточностью еще требует дальнейшего изучения, также как и уточнение влияния аппендэктомии в патогенетических механизмах развития заболевания. На сегодняшний день не подлежит сомнению важная роль лимфоидной ткани червеобразного отростка в формировании иммунной защиты организма в целом [36]. На наш взгляд, высокую частоту воспалительных процессов шейки матки, установленную нами у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза, необходимо расценивать проявлением существующей иммуносупрессии.

Выводы

Идея поиска предикторов аденомиоза путем ретроспективного анализа клинико-анамнестических и иммунологических данных у пациенток с миомой матки реализовалась построением эффективной модели и разработкой скрининговых баллов (чувствительность – 90%, специфичность – 92%). Предложенный метод позволяет при наличии сочетания миомы и аденомиоза обоснованно воздерживаться от альтернативных методов лечения (MRgFUS, ЭМА), склоняясь к оперативным способам, а также исключить рискованное назначение КОК. В отсутствие репродуктивных планов и с целью терапии АМК у пациенток с наличием аденомиоза метод дает возможность обоснованно применять ЛНГ-ВМС и нестероидные противовоспалительные средства, исключая назначения КОК, тогда как при изолированной миоме матки и необходимости контрацепции – без риска применять КОК, а при наличии показаний и условий – обоснованно склоняться в пользу MRgFUS или ЭМА.

Заключение

Установленные нами предикторы аденомиоза будут полезны клиницисту при выборе тактики лечения у больных с миомой матки. При этом необходимо продолжить поиск высокоэффективных способов неинвазивной и общедоступной верификации аденомиоза.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.В. Шрамко – концепция и дизайн исследования, сбор и исследование материала, статистическая обработка данных, написание текста; В.А. Зорина – концепция и дизайн исследования, редактирование; А.Е. Власенко – статистическая обработка данных; М.А. Сабанцев – сбор и исследование материала, написание текста, редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. SV Shramko – the study concept and design, the data collection and analysis; statistical data processing, writing the article; VA Zorina – the study concept and design, editing; AE Vlasenko – statistical data processing; MA Sabantsev – the data collection and analysis, writing the article, editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО, протокол №3 от 26.05.2022. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, protocol №3 dated 05.26.2022. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Svetlana V. Shramko

Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: shramko_08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1299-165X

D. Sci. (Med.), Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Novokuznetsk

Veronika N. Zorina

State Research Institute of Highly Pure Biopreparations

Email: v.n.zorina@hpb.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-9183-7663

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna E. Vlasenko

Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vlasenkoanna@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6454-4216

Cand. Sci. (Techn.)

Russian Federation, Novokuznetsk

Maksim A. Sabantsev

Kurbatov Novokuznetsk City Clinical Hospital №1

Author for correspondence.
Email: Dr.Sabantsev@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-7104-1852

Obstetrician-Gynecologist

Russian Federation, Novokuznetsk

References

Supplementary files