Использование препарата золадекс для лечения больных репродуктивного возраста с аденоматозными изменениями эндометрия

Полный текст

Создание и внедрение в клиническую практику аналогов ГнРГ можно расценивать как качественно новую эру в лечении многих гормоночувствительных заболеваний репродуктивной системы. Агонисты ГнРГ, обладающие блокирующим влиянием на гипофизарно-яичниковую систему, нашли широкое применение при лечении миомы матки, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников. Учитывая высокую частоту этих форм патологии у больных с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), препараты этой группы были использованы для лечения гиперпластических и, в частности, предраковых состояний эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения агонистов ГнРГ для лечения аденоматозных изменений эндометрия у женщин репродуктивного возраста и влияния их на некоторые метаболические параметры и факторы роста. Материалы и методы исследования. В качестве агониста ГнРГ был применен препарат золадекс (“Зенека”, Великобритания), содержащий 3,6 мг гозерелина. Препарат вводили в виде подкожных инъекций в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней, в течение 16 нед, начиная со 2 - 4-го дня менструации или ЗМПР, вызванной 10-дневным приемом гестагенов. Терапия золадексом была проведена 54 пациенткам с аденоматозными изменениями эндометрия (средний возраст 33,4 +0,92 года, ИМТ - 28,4 + 0,86 кг/м2). У 16 (29,6%) больных имела место диффузная АГЭ различной степени выраженности, у 30 (55,6%) - очаговый аденоматоз на фоне ГЭ и у 8 (14,8%) больных - очаговая АГЭ или аденоматозные полипы на фоне неизмененного эндометрия. Среди пациенток, направленных на терапию золадексом, 25 (46,3%) имели нормальную массу тела, 29 (53,7%) - избыточную или ожирение. У всех больных были отмечены те или иные нарушения менструального цикла. Так, у 4 (7,4%) из них наблюдалась олигоменорея, у 32 (59,3%) - олигоменорея, сочетающаяся с менометроррагиями, у 12 (22,2%) пациенток нарушения характеризовались только мено- и/или метроррагиями, и у 6 (11,1%) - отмечалась вторичная нормогонадотропная аменорея. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 11,8 + 0,89 года. У больных 37 (68,5), которым была проведена терапия золадексом, ранее уже был выявлен ГПЭ. В частности, у 18 (33,3%) пациенток в анамнезе были предраковые изменения эндометрия, у 11 (20,4%) ранее отмечалась железистая или железисто-кистозная гиперплазия и у 8 (14,8%) - полипы и/или очаговая гиперплазия слизистой оболочки матки. Несмотря на то, что большинству больных по поводу гиперпластических изменений в эндометрии неоднократно проводилась различная гормонотерапия, ГПЭ носил рецидивирующий характер. Количество ранее произведенных диагностических выскабливаний колебалось от 1 и до 7 и в среднем составило 2,87 + 0,31. До начала терапии золадексом, каждые 4 нед на фоне ее проведения и в течение 12 нед после окончания радиоиммунными методами с использованием тест- систем “Immunotech” (Чехия) и ИБОХ (Беларусь) проводили исследование содержания в сыворотке крови больных ЛГ, ФСГ, Е2 и Т. До начала терапии и сразу после ее окончания радиоиммунным методом определяли содержание в сыворотке крови половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) (“F.D.Irma”, Финляндия), инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) (“Immunotech”, Чехия) и иммунореактивного инсулина (ИРИ) (“ИБОХ”, Беларусь) на фоне 2-часового глюкозотолерантного теста (ГТТ). Исследование содержания рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР) до и после лечения проводили модифицированным радиолигандным методом с использованием в качестве лиганда I125-ЭФР. Состояние спектра липопротеидов (ЛП) сыворотки крови оценивали по основным липидным параметрам: общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП) и ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП), с последующим вычислением коэффициента атерогенности (КА). Определение указанных липидных показателей производили на аппарате “KONE” (Финляндия) с применением специальных, стандартных методик и компьютерной обработки. Результаты исследования. На фоне терапии золадексом у 12 (22,2%) пациенток на 10 - 17-й день после первого введения препарата было отмечено появление умеренных кровянистых выделений из половых путей, длительностью от 3 до 7 дней. Без учета этих ациклических выделений, связанных, по всей вероятности, со спадом уровня половых стероидных гормонов, после первой инъекции препарата аменорея наступила у 39 (72,2%) больных, после второй - у 100%. Лечение золадексом, как и следовало ожидать, у большинства больных сопровождалось появлением симптомов, связанных с медикаментозным “выключением” функции яичников. Так, 46 (85,2%) пациенток отмечали приливы “жара” и повышенную потливость, 14 (25,9%) - раздражительность и учащение головных болей, 8 (14,8%) - снижение либидо. Указанные проявления исчезали через 1,5 - 3 мес после окончания терапии. Ни в одном случае не было отмечено прибавки массы тела, задержки жидкости, а также учащения случаев подъема артериального давления. После окончания курса терапии золадексом в среднем через 89,1 + 3,93 дней от последнего введения препарата, у 47 (87%) больных самостоятельно восстановились менструации. При этом минимальный срок их наступления составил 48 дней, а максимальный - 146 дней. Среди 7 больных, у которых не наблюдалось восстановления цикла, 6 женщин имели аменорею, а у одной пациентки после отмены терапии наступили внематочная беременность. После окончания курса терапии золадексом контрольная гистероскопия и диагностическое выскабливания производили, как правило, на 6 - 10-й день цикла восстановления самостоятельных менструаций. Согласно результатам гистологических исследований соскобов эндометрия, произведенных после окончания курса терапии золадексом, у всех пролеченных больных отмечалось исчезновение предраковых изменений слизистой оболочки матки (рис. 1). У 48 (88,9%) больных был получен полный морфологический эффект от лечения, заключающийся не только в исчезновении аденоматоза, но и любой формы гиперплазии эндометрия. Полученные данные о морфологическом состоянии слизистой оболочки матки, представленные на рис. 1, свидетельствуют о том, что наиболее часто, в 25 (46,3%) случаев, после проведенного лечения эндометрий соответствовал стадии пролиферации. Причем у 8 (32%) из этих больных отмечалась лимфоидная инфильтрация слизистой оболочки матки, указывающая на наличие в ней воспалительных изменений. У 3 (5,6%) больных в контрольных соскобах был диагностирован хронический эндометрит. У 19 (35,2%) пациенток, т.е. почти в каждом третьем случае, была выявлена атрофия эндометрия, у 2 - в сочетании с наличием внутриматочных синехий. У одной пациентки при отсутствии восстановления менструаций наступила внематочная беременность. В связи с появлением кровянистых выделений из половых путей ей была произведена лапароскопия с удалением маточной трубы, резекцией яичников, а также гистероскопия и диагностическое выскабливание эндометрия, результаты гистологического исследования которого указывали на наличие децидуальной реакции в слизистой оболочке матки очаговой стромальной гиперплазии в яичниках. У 6 (11,1%) больных был получен неполный эффект от проведенной терапии, поскольку у 5 (9,3%) из них была диагностирована очаговая гиперплазия функционального или базального слоя эндометрия и у 1 (1,9%) - диффузная ЖГЭ. Полученные результаты указывают на то, что, несмотря на исчезновение предраковых поражений эндометрия, у 16 (29,6%) пациенток в слизистой оболочке матки имелись изменения в виде лимфоидной инфильтрации, хронического эндометрита или очаговой гиперплазии, позволяющие предположить наличие в ней воспалительного процесса. Эффективность проведенной терапии у больных с ожирением и нормальной массой тела оказалась примерно одинаковой. Так, полный морфологический эффект был получен у 28 (90,3%) больных с ожирением и у 20 (86,9%) без ожирения. При изучении влияния терапии золадексом на гормональные параметры пациенток с АГЭ было установлено, что если до лечения средний уровень ЛГ у обследованных больных составил 12,5 + 0,93 МЕ/л, то к концу первого месяца терапии он снизился более чем в 3,5 раза - до уровня соответствующего ранней фолликулярной фазе цикла - 3,3 + 0,14 МЕ/л. В последующие 3 мес терапии среднее содержание ЛГ в сыворотке крови существенно не менялось. Средний уровень ФСГ до начала терапии был равен 8,3 +0,79 МЕ/л, на фоне ее проведения он снижался значительно медленнее, чем ЛГ. При этом наименьшая его концентрация в сыворотке крови, составившая 2,2 +0,12 МЕ/л, отмечалась к концу 2-го месяца лечения. Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении содержания Е2 в сыворотке крови. Исходный средний показатель концентрации этого гормона в крови, составивший 391,5 +54,9 пмоль/л, существенно снизился уже через 4 нед от начала терапии, а через 8 нед был равен 103,9 +3,65 пмоль/л, т.е. практически соответствовал среднему содержанию его, характерному для ранней фолликулярной фазы цикла. В последующем, до окончания терапии, содержание Е2 сохранялось на достаточно низком уровне. Терапия золадексом способствовала также существенному снижению содержания тестостерона в сыворотке крови, исходный уровень которого в среднем был равен 2,14 +0,23 нмоль/л. К концу первого месяца терапии концентрация Т в сыворотке крови уменьшилась приблизительно в 1,5 раза, снизившись до 1,25 +0,08 нмоль/л. На фоне дальнейшей терапии незначительное снижение этого гормонального параметра сохранялось в течение последующих 3 мес. Несмотря на значительное снижение уровней Е2 и Т в сыворотке крови на фоне терапии золадексом, существенных изменений в содержании ПССГ выявлено не было. Так, если до первого введения препарата средний уровень этого белка составил 51,3 +2,52 нмоль/л, то через 4 нед после последней инъекции - 53,1 +1,97 нмоль/л (р>0,05). Однако, учитывая выраженное снижение содержания Е2 и Т, свободный эстрогенный индекс к концу курса терапии снизился более чем в 3 раза, с 0,87 +0,09 до 0,23 +0,02, а свободный андрогенный индекс приблизительно в 2 раза, соответственно составив 5,20 +0,77 и 2,19 +0,18. После окончания курса терапии золадексом, уровни гонадотропинов и половых стероидов начали повышаться уже к концу 1- го месяца отмены препарата и возвращались к исходным значениям и ко 2 - 3-му месяцу. Помимо динамического исследования гормональных параметров у 30 больных была проведена оценка влияния терапии агонистами на липидный состав сыворотки крови. Исходно нарушения липидного спектра крови были диагностированы более чем у половины пролеченных больных. Так, у 13 (43,3%) пациенток была выявлена гиперхолестеринемия, у 5 (16,7%) - гипертриглицеридемия и у 14 (46,7%) - гипоальфалипопротеидемия. Повышение атерогенного потенциала крови у обследованных больных выражалось в почти двукратном увеличении коэффициента атерогенности по сравнению с таковым в группе контроля (соответственно 3,53 +0,25 и 2,01 +0,10, р<0,05). После 4-месячного курса терапии, несмотря на наличие выраженной гипоэстрогении, существенных изменений липидного состава сыворотки крови у пролеченных больных по сравнению с исходными показателями выявлено не было, при этом коэффициент атерогенности составил 3,45 +0,17. Гиперхолестеринемия отмечалась у 14 (46,7%) больных, гипертриглицеридемия - у 4 (13,3%), а снижение ХС ЛПВП - у 13 (43,3%) больных. Кроме оценки влияния золадекса на липидный состав сыворотки крови, у 36 больных был проведен анализ его воздействия на секрецию инсулина и толерантность к глюкозе. Данные, приведенные в таблице, указывают на то, что у пациенток с предраковыми изменениями эндометрия еще до начала терапии отмечалась как тощаковая, так и стимулированная глюкозой гиперинсулинемия, сочетающаяся с выраженной гипергликемией. После проведенного курса терапии тощаковые уровни ИРИ и глюкозы существенно не менялись и сохранялись достоверно более высокими, чем у женщин группы контроля. Вместе с тем, терапия золадексом способствовала значительному снижению секреции инсулина, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение среднего показателя инсулинового ответа на ГТТ после 4 инъекций препарата по сравнению с его исходными значениями - соответственно 11910,1 +1762,3 и 9277,2 +1238,1 (р<0,05). Несмотря на благоприятное воздействие препарата, средний показатель секреции инсулина у пролеченных больных все же значительно превышал таковой у здоровых женщин той же возрастной группы (см. таблицу). Как видно из данных таблицы, после терапии золадексом гликемические ответы на глюкозную нагрузку хотя и имели тенденцию к снижению, но достоверно не менялись и превышали таковые в группе контроля. В рамках данного исследования у 18 пациенток было изучено влияние терапии золадексом на уровень ИФР-1 в сыворотке крови. После проведенного курса терапии было отмечено достоверное снижение среднего показателя ИФР-1 в сыворотке крови - с 286,1 +12,0 до 236,8 +8,71 нг/мл (р<0,05). До лечения относительно низкие концентрации ИФР-1 (<200 нг/мл) имели место у 5,6% больных, после лечения - у 27,8%. Соответственно число больных с относительно высоким содержанием ИФР-1 (>300 нг/мл) уменьшилось с 50% до 5,6% (р<0,05). Однако следует отметить, что как до лечения, так и после средний уровень ИФР- 1 все же достоверно превышал аналогичный показатель в группе контроля - 196,4 +10,1 нг/мл (р<0,05). У 31 пациентки с аденоматозными изменениями в слизистой оболочке матки было исследовано влияние агонистов ГнРГ на содержание в ней рецепторов ЭФР. Исходно РЭФР были обнаружены у 21 (67,7%) больной. При этом средняя их концентрация составила 58,0 +9,1 фмоль/ мг мембранного белка. Соответственно у 10 (32,3%) больных не было выявлено измеримого количества РЭФР и ткань была расценена, как рецептор-отрицательная. После проведенного курса терапии золадексом наличие РЭФР не удалось установить у 27 (87,1%) больных, в том числе у 10 пациенток с изначальным их отсутствием и у 17 пациенток, у которых ткань исходно была РЭФР (+), что может свидетельствовать о блокирующем влиянии препарата на рецепторы ЭФР в эндометрии. Заключение. Итак, результаты проведенного исследования позволяют сделать следующее заключение: Золадекс является высокоэффективным препаратом для лечения предраковых изменений эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Золадекс не оказывает отрицательного влияния на липидные показатели сыворотки крови, секрецию инсулина и толерантность к глюкозе, в связи с чем может использоваться у больных с ГПЭ независимо от их метаболического статуса. Антипролиферативный эффект золадекса на эндометрий реализуется не только за счет ингибирующего влияния на секрецию гонадотропинов и половых стероидных гормонов в яичниках, но и путем снижения секреции инсулина и ИФР-1, обладающих митогенной активностью, а также блокирующего воздействия на рецепторы ЭФР в эндометрии, посредством которых реализуется действие как ЭФР, так и a-ТФР. Использование агонистов ГнРГ в настоящее время можно рассматривать в качестве не только альтернативного, но и наиболее перспективного метода медикаментозной терапии предраковых изменений эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Средние показатели уровней глюкозы, инсулина, гликемических и инсулиновых ответов на ГТТ у больных с АГЭ до и после терапии золадексом Показатель Группа контроля Больные с АГЭ До лечения После лечения ИРИ (мкЕД/мл) 6,05+0,79 20,5+2,38* 18,4+1,84* глюкоза (мг/дл) 82,9+1,68 89,4+1,90* 88,3+1,76 S ИРИ (мкЕД/мл(120 мин) 2759,9+282,1 11910,1+1762,3* 9277,2+1238,1** S глюкозы (мг/дл(120 мин) 13343,4+529,8 16451,6+685,9* 15828,0+678,4* S ИРИ/ S глюкозы 0,22+0,03 0,70+0,09* 0,59+0,07** * Достоверные различия по отношению к исходным показателям (р<0,05). ** Достоверные различия по отношению к группе контроля (р<0,05). Рис. 1. Морфологическое состояние эндометрия у больных с предраковыми его поражениями после 4-месячного курса терапии золадексом.

Об авторах

Г Е Чернуха

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Москва

Дополнительные файлы