Primenenie preparata diane-35 u zhenshchin s giperandrogeniey

Full Text

Половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Достижения последних лет в области эндокринологии и молекулярной биологии позволили установить, что рецепторы к андрогенам, а следовательно, и зависимость от активности данных гормонов имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин. Было показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина и других биологических субстанций. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. При выраженном повышении продукции андрогенов наблюдаются признаки дефеминизации и даже маскулинизации. Стертые формы гиперандрогении (ГА) нередко являются причиной бесплодия, нарушений менструального цикла, невынашивания беременности и других проблем у женщин. Наибольшую опасность гиперандрогения представляет как фактор повышенного риска развития различных заболеваний, в том числе и таких серьезных, как сахарный диабет, ожирение, опухоли, сердечно-сосудистые болезни и др. [1-4]. В мире, по данным литературы, у 15-30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении. До настоящего времени не найдено объяснения стольвысокой частоты андрогенизации в популяции женщин, особенно европейской расы. Безусловно, играет роль ухудшающаяся экологическая ситуация, широкое и порой бесконтрольное применение медикаментозных средств, в том числе и во время беременности, инсоляция и ряд других факторов. Диагностика и лечение различных форм гиперандрогении находится на стыке многих разделов медицины: акушерства и гинекологии, эндокринологии, дерматологии, андрологии и др. Андрогены могут секретироваться яичниками, надпочечниками и другими органами и тканями [1]. Клинические проявления гиперандрогении чрезвычайно многообразны, и основная задача врача - выявление источника гиперандрогении - зачастую является весьма сложной. Опухоли надпочечников и яичников, гермафродитизм, синдром тестикулярной феминизации, гиперплазия коры надпочечников, гипертекоз, поликистозные яичники - вот неполный перечень тех сложных заболеваний и синдромов, которые связаны со значительным нарушением продукции и синтеза андрогенов или им проявляются. Симптоматика андрогенизации может быть обусловлена не только высоким содержанием тестостерона, но и степенью чувствительности рецепторов к андрогенам в органах-мишенях. Общее содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, постольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Приблизительно 20% из них связываются альбуминами, 78%- глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью белков ПССГ (половые стероидсвязывающие глобулины), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной [4]. Считается, что уровень свободного тестостерона является лучшим индикатором андрогенности, чем связанный. Перенос гормонов от их источника к органу-мишени происходит, как правило, в связанном белком виде. Установлено, что женщины с гиперандрогенией нередко имеют более низкую концентрацию ПССГ, чем здоровые. Следует учитывать, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов [5, 6]. Косметические проблемы - наиболее частая жалоба женщин с умеренной гиперандрогенией. Помимо акне на лице и коже спины, это гирсутизм, сальность и выпадение волос на голове, жирная, пористая кожа, поскольку дериваты кожи - сальные железы и волосяные фолликулы - являются андрогеннозависимыми образованиями и реагируют на повышение продукции андрогенов увеличением продукции кожного сала, избыточным ростом волос на теле. При этом весьма важным является факт, что рецепторы в дериватах кожи чувствительны не к тестостерону, а к его метаболиту дегидротестостерону (ДГТ), который образуется в коже с помощью фермента 5-a- редуктазы, активность которого определяется многими факторами, в том числе наследственными [7-9]. Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, получившие название антиандрогенов благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях. Однако лечение каждого из перечисленных патологических состояний требует строго дифференцированного подхода, проведения тщательной диагностики, часто с привлечением врачей других специальностей (в частности, эндокринологов, дерматологов), а применение препаратов - антиандрогенов в ряде случаев безусловно не является ведущим методом терапии. Как показывает опыт, накопленный в научно-поликлиническом отделении Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, именно отсутствие такого подхода, длительное применение фармакологических средств без установления источника гиперандрогении и определения показаний к этиотропной терапии служит причиной большинства врачебных ошибок при ведении данного контингента больных. Таблица. Динамика клинического улучшения (в %) у женщин с гиперандрогенией при использовании диане-35 (n = 200) Проявление Цикл 1 Цикл 3 Цикл 6 Цикл 12 Акне 10 58 70 82 Гирсутизм 0 17 29 57 Этиопатогенетическая терапия предполагает целый ряд врачебных мероприятий: от удаления опухолей надпочечников или яичников до длительного (иногда пожизненного) применения кортикостероидов. Применение антиандрогенных препаратов нередко включается в комплекс терапевтических мероприятий, а в ряде случаев может быть единственным средством эффективной симптоматической терапии, как, например, при легких степенях идиопатического гирсутизма или угревой болезни [7]. В качестве антиандрогенов в настоящее время можно использовать препараты, имеющие стероидную и нестероидную структуру. Среди андрогенов особыйинтерес представляет производное гидроксипрогестерона - ципротерона ацетат, уникальность которого заключается в том, что он одновременно обладает андиандрогенной и гестагенной активностями, т.е. его можно использовать как для лечения гиперандрогений, так и в качестве компонента комбинированных гормональных контрацептивных средств. Ципротерона ацетат не только конкурентно связываться с андрогеновыми рецепторами и блокировать их на уровне внутриклеточных механизмов, но и подавлять циклическую секрецию гонадотропинов и половых стероидов, тормозить овуляцию и пролиферацию эндометрия, а также снижать активность 5-a-редуктазы [4, 10-12]. Ципротерон ацетат наиболее часто применяется в сочетании с этинилэстрадиолом в виде препарата диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола + 2 мг ципротерона ацетата). Такая комбинация позволяет одновременно обеспечить надежный контрацептивный эффект, хороший контроль цикла и усилить антиандрогенную активность ципротерона ацетата, так как этинилэстрадиол дополнительно ингибирует выработку гонадотропинов и стимулирует синтез ПССГ в печени, что способствует уменьшению свободного уровня андрогенов в крови. Основными показаниями для применения диане-35 являются контрацепция у женщин с андрогензависимыми заболеваниями: акне (в частности, выраженных форм, характеризующихся наличием папул и узелковых утолщений), себореей, андрогенетической алопецией и гирсутизмом легкой и средней тяжести; лечение тяжелых форм гирсутизма в соче-тании с андрокуром. Диане-35 нашел также применение в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников, где, помимо регуляции менструального цикла, он устраняет хроническую эстрогенную стимуляцию, снижает уровень ЛГ, уменьшает симптомы андрогенизации, способствует уменьшению яичников в размерах и повышает при последующем применении эффект стимуляторов овуляции [12-14]. Традиционная схема применения препарата диане-35, как и любого комбинированного контрацептива, предполагает его прием по 21-дневной схеме с последующим 7-дневным перерывом и повторением режима предыдущего цикла. Как правило, при легких степенях гиперандрогении эффект препарата проявляется уже через 3 мес. Особенно это сказывается на клинических проявлениях в виде акне и себореи, что обусловило широкое применение препарата при данных патологических состояниях. Многочисленные публикации зарубежных и отечественных ученых свидетельствуют о том, что диане-35 является препаратом выбора в ситуациях, когда отсутствует надпочечниковая и опухолевая причина гиперандрогении. Но даже при этих патологических состояниях препарат может применяться как средство дополнительной терапии. Наш опыт клинического применения препарата, основанный на динамическом наблюдении более 200 больных с гиперандрогенией, свидетельствует о том, что к 3-му циклу лечения диане-35 состояние кожи улучшалось у каждой второй пациентки, к 6-му циклу - у 70%, через 12 мес терапии - у 82% пациенток [15] (см. таблицу). Замедление прогрессирования роста волос отметили 57% женщин через 12 мес от начала терапии. Хороший эффект наблюдали пациентки, производившие эпиляцию волос на фоне приема препарата, после чего волосы росли не только медленнее, но и становились тоньше и светлее. Хотелось бы подчеркнуть, что врачи не должны ориентировать больных на быстрый эффект препарата в отношении гирсутизма, на эффект “выпадения” волос. Безусловно, помимо использования препарата требуется, как правило, применение соответствующих косметических процедур, если речь идет о гирсутизме и угревой сыпи. При тяжелой степени гирсутизма, не обусловленной, в частности, опухолевым процессом яичников и надпочечников, целесообразно сочетание диане-35 с препаратом андрокур, обладающим более сильным антиандрогенным действием (в течение первой половины менструального цикла). Длительность терапии должна индивидуализироваться для каждой больной в зависимости от цели лечения, реакции на препарат, его эффективности и приемлемости. Противопоказания к применению диане-35 те же, что определены ВОЗ для всех комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Они подробно изложены во многих руководствах и аннотациях, имеющихся в каждой упаковке препарата. Основными из них являются: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, наличие патологии печени и нескольких тяжелых экстрагенитальных заболеваний [1, 2]. Как и все лекарственные средства, диане-35 может вызывать ряд побочных реакций, но большинством больных переносится хорошо даже при применении в течение нескольких лет. По нашим наблюдениям, наиболее частыми побоч-ными реакциями, которые возникали менее чем у 10% женщин, являлись тошнота в период адаптации, межменструальные кровянистые выделения, диспепсические расстройства, прибавка массы тела. Как правило, перечисленные побочные реакции не требовали назначения дополнительной терапии и исчезали самостоятельно через 1-3 мес приема диане-35. В заключение хотелось бы отметить, что только правильная постановка диагноза, определение по возможности источника гиперандрогении, с обязательным исключением беременности и опухоли, индивидуальный подход к лечению, пересмотр схемы терапии в зависимости от клинического эффекта являются залогом успешной терапии гиперандрогенных состояний в целом, в том числе и с использованием антиандрогенов. Большую роль играет предварительная консультация пациенток, при этом им следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, и после прекращения терапии некоторые признаки андрогенизации могут рецидивировать. Адекватное консультирование поможет достичь успеха в лечении гиперандрогении.

About the authors

S I Rogovskaya

References

Supplementary files