Osobennosti menstrual'noy funktsii bol'nykh sakharnym diabetom tipa 1

Full Text

Сахарный диабет (СД) – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим нейротрофическим изменениям в различных органах и тканях [1–4]. СД типа 1 чаще всего манифестирует в молодом возрасте [1, 3]. Несмотря на то что создание и совершенствование препаратов инсулина позволило многим пациенткам сохранять двухфазный менструальный цикл и беременеть, проблему коррекции негативного влияния СД на репродуктивную систему женщины нельзя считать решенной. В классификации ВОЗ (1999 г.) СД типа 1 определяют как диабет с деструкцией b-клеток, следствием которой является постоянная потребность в экзогенном инсулине [5]. В настоящее время СД типа 1 рассматривают как классическую аутоиммунную болезнь [4]. Доказательством его аутоиммунной природы является наличие у больных СД типа 1 аутоантител к широкому спектру мембранных и цитоплазматических компонентов b-клеток, включая инсулин, проинсулин и глутаматдекарбоксилазу, а также к лимфоцитам, клеткам гипофиза, надпочечников, щитовидной железы, тканям яичника, симпатическим и парасимпатическим нейронам [4, 6–8]. Иными словами, к развитию нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе у пациенток с СД может приводить аутоагрессия в отношении самих половых желез, гипофиза, щитовидной железы. Однако данный механизм не является единственным: значительную роль играют снижение или увеличение массы тела, метаболические расстройства при декомпенсации диабета, диэнцефальные нарушения. Нарушения менструального цикла могут также развиваться по независимым от основного заболевания причинам. Цель исследования: изучить состояние репродуктивной системы у женщин с СД типа 1 и выявить причины нарушений менструального цикла в данной группе больных. Материал и методы Обследованы 100 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (32,2±1,8 года; здесь и далее М±m), страдающих СД типа 1, с длительностью заболевания от 2 мес до 32 лет (14,5±6,8 года). Диагностику и верификацию типа СД, а также оценку степени тяжести заболевания осуществляли в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ и рекомендациями Американской диабетологической ассоциации [5]. У всех пациенток определяли гликемический профиль, вычисляли среднесуточную гликемию (Гс), учитывали суточную глюкозурию. Компенсированным углеводный обмен считали при Гс<8,0 ммоль/л, субкомпенсированным – при Гс³8,0 ммоль/л, но <13,0 ммоль/л, декомпенсированным – при Гс³13,0 ммоль/л. Гинекологическое обследование включало анализ анамнестических данных, осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза с ЦДК в динамике менструального цикла, тесты функциональной диагностики. У пациенток с нарушениями менструального цикла на 5–7-й день менструального цикла определяли концентрацию ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, ДГЭА-сульфата, ТТГ, 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови (иммуноферментный анализ – ИФА). У 30 женщин в возрасте до 35 лет, больных СД типа 1, отобранных методом случайной выборки, определяли в сыворотке крови содержание антиовариальных антител методом непрямого твердофазного ИФА (набор "DRG ELISA" фирмы "DRG International"). Исследования проводили в лаборатории Института иммунологии (зав. – доктор мед. наук Б.В.Пинегин) РАМН. Контрольную группу (10 человек) составили практически здоровые женщины в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 24,2±1,6 года), у которых определяли содержание антиовариальных антител в сыворотке крови. Для статистической обработки материала использовали методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (р); если имело место так называемое неправильное распределение, использовали t-критерий Фишера для относительных величин, а также критерии "кси-квадрат" (c2). Различия считали достоверными при p<0,05, c2>3,84. Результаты В группе обследованных больных преобладали пациентки с СД средней степени тяжести (59 человек), тяжелая форма заболевания имела место у 40, а легкая – у 1 женщины. Болезни щитовидной железы являлись наиболее часто встречающейся сопутствующей эндокринной патологией: аутоиммунный тиреоидит был выявлен у 30%, диффузный токсический зоб – у 12% пациенток. В изучаемой группе среди сопутствующих или имеющихся в анамнезе гинекологических заболеваний превалировали: кандидозный вульвовагинит (46%), бактериальный вагиноз (34%), эктопия шейки матки (28%), миома матки (24%), миома матки в сочетании с аденомиозом (9%), хронический сальпингоофорит (22%), дисфункциональные маточные кровотечения репродуктивного периода (9%), полипы эндометрия (7%). Невынашивание беременности отмечено в 18% наблюдений, первичное бесплодие – у 7% пациенток. У 9 обследованных женщин менструации отсутствовали, из них 7 были прооперированы в возрасте до 40 лет по поводу миомы матки, аденомиоза или рецидивирующей гиперплазии эндометрия, а у 2 женщин наступила ранняя менопауза. Среди 91 женщины репродуктивного возраста, больных СД типа 1, менструальный цикл был регулярным у 47 (51,64%), причем у 30 (63,83%) – овуляторным. В остальных наблюдениях отмечены те или иные отклонения в ритме или характере менструаций: аменорея, олигоменорея, гиперполименорея, нерегулярные менструации (рис. 1). У 4 (9,09%) женщин причиной гиперполименореи были полипы эндометрия, в остальных наблюдениях – функциональные расстройства менструального цикла (рис. 2). У 7 (15,9%) больных ановуляция привела к развитию железисто-кистозной гиперплазии эндометрия. Первичная аменорея имела место у 1 пациентки с началом заболевания в детском возрасте, вторичная аменорея в анамнезе – также у 1 женщины с дебютом диабета в детстве и длительностью заболевания 20 лет. Альгодисменорея отмечена в 51,64% наблюдений. Гиперпролактинемию наблюдали у 2 (4,54%) женщин, соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 при высоком содержании ЛГ на 5–7-й день цикла – в 2,27% случаев. При статистическом анализе клинических данных выявлены следующие взаимосвязи: • сильная прямая зависимость частоты нарушений менструального цикла от длительности заболевания СД; c2=40,8 (рис. 3); • большая частота нарушений менструального цикла у женщин с более ранним дебютом основного заболевания;c2=75,81 (рис. 4); • сильная прямая зависимость частоты нарушений цикла и степени тяжести диабета; c2=32,4 (рис. 5); • большая частота нарушений менструального цикла у пациенток с потребностью в более высоких дозах инсулина;c2=6,8 (рис. 6); • взаимосвязи частоты нарушений менструального цикла и показателей компенсации углеводного обмена нами не отмечено; так, не было обнаружено достоверной разницы в уровне среднесуточной гликемии у женщин с регулярным двухфазным (8,6±1,4 ммоль/л) и измененным менструальным циклом (8,8±1,6 ммоль/л; p>0,05). По нашим данным, наиболее часто различные нарушения менструального цикла встречались в группах женщин с манифестацией основного заболевания в возрасте до 15 лет и/или длительностью течения СД более 10 лет. Напротив, регулярный двухфазный менструальный цикл был характерен для пациенток с началом заболевания в возрасте 30 лет и старше и продолжительностью заболевания менее 5 лет. У 13 (46,42%) больных во время менструаций отмечено ухудшение компенсации углеводного обмена и была необходимость изменения дозы препаратов инсулина: у 10 (35,71%) уровень глюкозы в сыворотке крови повышался на 6–8 ммоль/л и составлял в среднем 12,4±1,6; у 3 (10,71%) пациенток этот показатель снижался на 5–8 ммоль/л, составляя в среднем 3,8±1,2 ммоль/л. У 3 женщин начало менструации систематически сопровождалось развитием кетоацидоза и даже кетоацидотической комой, у одной из них, несмотря на проводимое лечение и коррекцию режима инсулинотерапии в стационаре, в течение 6 мес кетоацидотические комы различной глубины сопровождали первый день каждой менструации. Из всех обследуемых только 10 женщин когда-либо использовали препараты свиного инсулина, причем на фоне их применения каждая вторая пациентка констатировала увеличение длительности менструации и количества теряемой крови. При определении антиовариальных антител к ткани яичника у 30 женщин с СД типа 1 и у 10 здоровых женщин контрольной группы не обнаружено повышение их титра сверхдопустимой нормы (норма от 0 до 10 U/мл). В то же время имелась сильная положительная корреляция между концентрацией антител и степенью тяжести СД (рис. 7). У женщин контрольной группы содержание антиовариальных антител находилось в пределах от 0,1 до 3,2 U/мл (средний показатель 2,2±1,8 U/мл), при СД типа 1 среднетяжелого течения – в пределах от 0,3 до 4,9 U/мл (средний показатель 2,8±1,2 U/мл), при диабете тяжелого течения – в пределах от 6,9 до 9,7 U/мл (средний показатель 8,4±1,4 U/мл). Имеются также недостоверные различия в группах женщин, страдающих СД типа 1 с дисфункцией яичников, и с регулярным менструальным циклом (рис. 8). Рис. 1. Характеристики менструального цикла у больных СД типа 1. Рис. 2. Особенности менструального цикла в зависимости от длительности анамнеза СД типа 1. Рис. 3. Характеристика менструального цикла женщин, больных СД типа 1, в зависимости от возраста дебюта заболевания. Рис. 4. Частота нарушений менструального цикла в зависимости от дозы инсулина. Рис. 5. Частота нарушений менструального цикла в зависимости от тяжести течения заболевания. Рис. 6. Структура дисфункции яичников (ДЯ) у больных СД типа 1 . Рис. 7. Содержание антиовариальных антител у здоровых женщин и больных СД типа 1. Рис. 8. Концентрация антиовариальных антител у больных СД типа 1 при регулярном и нарушенном менструальном цикле. Обсуждение Большая частота нарушений функции яичников и патологии менструального цикла у женщин, страдающих СД типа 1, ожидаема, поскольку при этом заболевании могут иметь место несколько механизмов нарушения репродуктивной регуляции. Мы склонны согласиться с теми авторами, которые рассматривают причину нарушений менструального цикла в этой группе женщин с позиций дисбаланса метаболического контроля в организме, дефицита или избыточной массы тела [9]. Значение такого механизма подтверждает на наш взгляд возрастание частоты нарушений менструального цикла по мере увеличения длительности основного заболевания (с неизбежным формированием со временем комплекса обменно-трофических расстройств, свойственных диабету, накоплением "багажа" в виде эпизодов декомпенсации и гипогликемии), а также достоверно более высокая частота расстройств менструального цикла у женщин с более тяжелыми формами СД типа 1 [10–12]. И в то же время нельзя не вспомнить, что в данной работе при анализе соотношения степени компенсации СД типа 1 и частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. А это означает, что рассматриваемый механизм не является единственным и доминирующим. Несомненно, вклад в формирование патологии репродуктивной системы могут вносить сопутствующие СД типа 1 заболевания щитовидной железы. Также обращает внимание зависимость частоты нарушений в системе репродуктивной регуляции от дозы препаратов инсулина. Очевидно, высокие дозы экзогенного инсулина приводят к стимуляции андрогеногенеза в теке и строме яичников с развитием функциональной овариальной гиперандрогении, нарушением фолликулогенеза, овуляции и функции желтого тела, впрочем, нами не было обнаружено клинических подтверждений данной гипотезы. Особого внимания заслуживает иммунопатологический аспект формирования дисфункции яичников. Общеизвестно, что эндокринопатии аутоиммунного генеза часто имеют полигландулярный характер. В литературе последних лет есть данные, указывающие на достаточно высокую частоту выявления антител к яичниковой ткани в группе больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа 1 и 2 [13]. Также известно, что идентификация антител к тканям яичников может намного опережать клиническую манифестацию заболевания [14]. На первый взгляд кажется, что в данной работе подтверждения аутоагрессии в отношении гонад и наличия у пациенток аутоиммунного оофорита получено не было, поскольку во всех наблюдениях концентрация антиовариальных антител была в пределах нормы и ни у одной пациентки не сформировалось гипергонадотропное состояние. В то же время при анализе данных привлекает внимание то обстоятельство, что концентрация антител к ткани яичников достоверно выше у пациенток с тяжелым течением диабета (при тяжелом диабете частота дисфункции яичников наибольшая) по сравнению с пациентками на фоне диабета среднетяжелого течения и контрольной группой. Также имеется увеличение концентрации антиовариальных антител у пациенток с диабетом и нарушениями менструального цикла по сравнению с теми, у кого нарушений репродуктивной регуляции не выявлено. Эти данные могут свидетельствовать о том, что аутоиммунная агрессия и аутоиммунный оофорит вносят определенный вклад в формирование нарушений функции гонад и развитие нормогонадотропного гипогонадизма при СД типа 1. Можно предположить, что повреждение овариальной ткани у наших больных имело место в самом начале заболевания диабетом. Данные литературы по этому вопросу противоречивы. Так, некоторые исследователи утверждают, что патогенетическая роль антител к яичниковым антигенам сомнительна и является скорее следствием заболевания, чем его причиной, другие отмечают выраженную корреляцию между выявлением антител к ткани яичников и частотой нарушений менструального цикла [15, 17]. Впрочем, считается доказанным, что особенностью аутоиммунного поражения яичников, как и других эндокринных желез, является то, что клинические проявления заболевания могут быть отсрочены на неопределенное время от начала аутоиммунной агрессии [4, 8]. Косвенным подтверждением этого положения являются резкие отличия в оценке частоты аутоагрессии против эндокринных желез у детей и взрослых. Так, по данным некоторых ученых, частота выявления антиовариальных антител у детей, больных СД типа 1, достигает 67,9% [15, 16]. В ходе некоторых исследований обнаружено повышение титра аутоантител к ткани яичников у девушек-подростков, больных СД типа 1, по сравнению со здоровыми девушками аналогичного возраста (14,1 к 2,5% соответственно) [14, 16]. Антитела к инсулину и b-клеткам также чаще определяются у детей, чем у подростков и взрослых в дебюте СД типа 1 до начала инсулинотерапии [4]. На наш взгляд, эти отличия являются следствием того, что при обследовании детей авторы во всех случаях имели дело с недавно возникшим заболеванием, а следовательно, зафиксировали "острый" период аутоиммунного повреждения. Выводы Таким образом, для решения вопроса о роли аутоиммунного повреждения яичников при СД типа 1 необходимо обследовать женщин на самых ранних стадиях заболевания, что позволит сформировать группы риска по нарушению репродуктивной регуляции и разработать систему их профилактического наблюдения.

About the authors

N M Podzolkova

O L Glazkova

B V Pinegin

A V Simonova

E V Sibirskaya

References

Supplementary files