Dobrokachestvennye zabolevaniya molochnykh zhelez u zhenshchin pozdnego reproduktivnogo vozrasta: vozmozhnosti transdermal'noy gestagennoy terapii

Full Text

В последние годы наблюдается значительный интерес к изучению различных аспектов развития патологии молочных желез, обусловленных увеличением частоты доброкачественных и злокачественных заболеваний среди женщин различных возрастных групп. Стремительный рост заболеваемости молочных желез, отмеченный в последние годы во всем мире, связан в первую очередь с изменением внешнего фона, многие элементы которого причастны к развитию рака (особенности питания, подверженность радиации, а также воздействие многих физических или химических канцерогенов). Кроме того, претерпели явные изменения социальные условия, относящиеся к особенностям формирования семьи: возраст вступления в брак, возраст первой беременности и родов, число детей, наличие лактации и т.д. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностируются у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет. У пациенток старше 40 лет различные патологические состояния молочных желез выявляются в 60% случаях. При этом у каждой второй женщины позднего репродуктивного возраста наблюдается диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (54%), узловые формы мастопатии диагностируются у 26% пациенток, фиброаденомы в 18% случаев, рак молочных желез у 2% женщин. Таким образом, около 75–80% женщин позднего репродуктивного возраста страдают различными заболеваниями данного органа, часто объединяемыми общим термином "мастопатия". Таким образом, секреторные преобразования железистого компонента на фоне дефицита прогестерона сопровождаются задержкой жидкости, которая в основном концентрируется в жировых и соединительнотканных элементах, увеличением массы молочной железы за счет протоков и стромальной ткани, перерастяжением ткани, приводя к формированию болевого синдрома [1]. Патогенез Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что предменструальную масталгию следует относить к дисгормональным расcтройствам, существенно увеличивающим риск развития доброкачественных заболеваний молочных желез [2]. Известно, что молочные железы являются частью репродуктивной системы, их развитие и функция находятся под сложным контролем многочисленных гуморальных компонентов, таких как биологические амины, эпидермальный фактор роста, простагландины, инсулин, центральные пептиды, тиреоидные и стероидные гормоны и т.д. Ткань молочных желез также является мишенью для гормонов других эндокринных желез, принимающих активное участие в их формировании и развитии, ввиду чего в силу физиологических особенностей находятся в состоянии постоянной смены процессов пролиферации и инволюции, связанной с фазами менструального цикла и соответственно различным уровнем половых гормонов. ДИАГНОСТИКА Для диффузной формы мастопатии наиболее характерны болевые ощущения в молочных железах, которые усиливаются за несколько дней до начала менструации и могут быть различными как по характеру, так и по интенсивности. В ряде случаев заболевание молочных желез может проявляться тяжелыми субъективными ощущениями в виде болей различной длительности и интенсивности, которые иррадиируют в область плеча, в подмышечную область, в область лопатки, что является типичным проявлением диффузной мастопатии, которое выделяется в особую группу, именуемую "масталгия" (мастодиния, мезоплазия, болезненная грудь и т.д.). При пальпации молочных желез отмечается болезненность, определяются участки уплотнений без четких границ, в виде тяжей, мелкой зернистости, пальпируемые в различных отделах, чаще в верхненаружных квадрантах. Как правило, болезненные ощущения в молочных железах усиливаются в предменструальном периоде и уменьшаются с началом менструаций. В некоторых случаях полного размягчения молочных желез может не наступить, в связи с чем присоединяются ощущения распирания, увеличения объема желез, появляется чувство страха, эмоционального напряжения, депрессии. В течение менструального цикла происходят циклические процессы пролиферации эпителия в альвеолах и протоках молочных желез, меняется проницаемость базальных мембран, клеточного состава стромы, наблюдается изменение тонуса сосудов и соотношения объема артериовенозного кровотока в каждой альвеоле, в межальвеолярных протоках и соединительнотканной строме, составляющей основу всей железы в целом. Постоянная изменчивость морфофункциональных структур и высокая степень чувствительности к гормональным воздействиям приводят к частому возникновению различных заболеваний молочных желез. Кроме того, воздействие на организм женщины таких факторов, как артифициальные аборты, воспалительные заболевания половых органов, функциональные и органические заболевания нервной системы и др., могут способствовать развитию дисгормональных расстройств, нарушению секреции половых и гонадотропных гормонов, изменению секреции пролактина, инсулина и т. д. Эти изменения приводят к развитию фолликулярных кист, персистирующих фолликулов в яичниках, ановуляторных циклов, нарушению гормональных параметров и в первую очередь способствуют развитию гиперэстрогении. Известно, что на развитие молочных желез, митотическую активность эпителия оказывают влияние эстрогены, при этом решающая роль в развитии доброкачественных заболеваний молочных желез отводится прогестерон-дефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию всех тканей молочных желез. Следует подчеркнуть, что среди органов-мишеней, которые наиболее подвержены эстрогензависимым гиперпластическим процессам, молочные железы занимают ведущее место, что связано с анатомо-физиологическими особенностями их строения, характеризующимися преобладанием в их структуре железистого компонента. С этих позиций патологические изменения молочных желез следует рассматривать как маркер формирующихся общих гормональных нарушений. клиническое исследование Под нашим наблюдением находились пациентки позднего репродуктивного возраста, обратившиеся с жалобами на симптомы масталгии на фоне диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. Анализ результатов клинического обследования пациенток старше 40 лет показал, что диффузные доброкачественные заболевания молочных желез возникают чаще всего на неблагоприятном преморбидном фоне. На организм женщин оказывает влияние целый ряд повреждающих факторов, способствующих возникновению патологических процессов в молочных железах: высокая частота перенесенных в детском и пубертатном возрасте инфекционных и сопутствующих заболеваний. Характерной особенностью для данных больных явилось высокое число гинекологических заболеваний и оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы. Учитывая наличие целого ряда сопутствующей экстрагенитальной, гинекологической патологии, наиболее приемлемой формой терапии для пациенток старшей возрастной группы является трансдермальный путь применения прогестерона [11, 12]. Хочется отметить, что значительное улучшение субъективных симптомов заболевания наблюдали у большинства пациенток к концу 2-го месяца применения препарата. На фоне проведенного лечения у 40–45% женщин наблюдали ослабление пальпаторных признаков, преимущественно к 3-му месяцу лечения, в виде уменьшения плотности, тяжистости и напряжения тканей, а также ослабления болезненности при пальпации. Ухудшения состояния не отмечено ни в одном случае. Помимо этого, у части женщин отмечено положительное влияние терапии на психоэмоциональное состояние, что выражалось в нормализации сна, стабилизации артериального давления. У большинства из них исчезло ощущение тревоги, повысилась активность и улучшилось настроение. По окончании лечения у 35% женщин выявлена положительная ультразвуковая динамика (к 6-му месяцу наблюдения), что проявлялось снижением эхогенности железистых структур и интерстициального отека. Побочных эффектов на фоне применения препарата не выявлено. Ухудшение клинической картины и структуры молочных желез, по данным эхографии, не отмечено ни в одном случае. Вероятно, реакция ткани молочных желез на воздействие препарата является индивидуальной, и при более длительном периоде применения препарата возможен более выраженный регресс гиперпластических процессов [13]. Таким образом, проблема рационального лечебного воздействия при гиперпластических процессах молочных желез у женщин старше 45 лет весьма сложна и не теряет своей актуальности. Необходимость дальнейшего ее развития и возникающие затруднения при выборе оптимальных методов лечения обусловлены сложным и неоднородным морфогенезом данных процессов, а также индивидуальной чувствительностью организма к различным лечебным факторам. Роль гиперэстрогении в формировании гормонально-зависимых заболеваний молочных желез подтверждается как эспериментальными данными о способности эстрогенов вызывать пролиферацию эпителия и усиливать активность фибробластов соединительной ткани молочных желез, так и многочисленными наблюдениями о наличии мастопатии у женщин, для которых характерна гиперэстрогения: ановуляция, НЛФ, нарушение ритма менструаций по типу олигоменореи, что способствует возникновению таких доброкачественных заболеваний женских половых органов, как миома матки, эндометриоз и т.д. [3]. Результатами исследований последних лет доказана высокая частота патологических изменений в молочных железах при различных гинекологических заболеваниях [3, 4]. Было показано, что у 60–92% женщин гиперпластические процессы женских половых органов сочетаются с диффузными доброкачественными заболеваниями молочных желез, что связано с единством патогеза и морфологических процессов, происходящих в органах-мишенях: матке и молочных железах [4, 5]. Среди гормонов других эндокринных желез, активно влияющих на половую систему, видное место в развитии заболеваний молочных желез занимают гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин), которые играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочных желез. Действие тиреоидных гормонов на молочную железу может реализовываться либо непосредственно или через действие на рецепторы к другим гормонам (в частности, к пролактину). Данные литературы последних лет свидетельствуют о том что, у 64% пациенток с различными формами мастопатии выявляется патология щитовидной железы. Доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения мастопатий в 3,5 раза. Имеются убедительные данные о связи между изменением функции щитовидной железы и снижением секреции гормонов желтого тела. Кроме того, у женщин с гипотиреозом изменение состояния тиреоидной функции гипофиза может приводить к угнетению секреции лютеинизирующего гормона и нарушению менструального цикла, следствием чего и является возникновение патологических дисгормональных процессов в молочных железах. В возникновении дисгормональной патологии молочных желез опосредованную роль играют заболевания печени. Как известно, в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидных гормонов. Выявлено неблагоприятное действие избытка половых гормонов на функцию печени. Заболевания гепатобилиарного комплекса чаще всего способствуют развитию хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени, что подтверждается большой частотой гиперпластических процессов в молочных железах при заболеваниях печени. Таким образом, развитие заболеваний молочных желез представляет собой очень сложный процесс, связанный с множеством факторов, которые сами по себе не могут обусловливать возникновение патологии молочных желез, но оказывают усиливающее влияние на ее развитие. В отношении доброкачественных заболеваний молочных желез такими промоторами чаще всего являются стероидные гормоны – эстрогены, основным источником которых являются яичники в репродуктивном периоде и надпочечники или жировая ткань в постменопаузе (в результате энзимной реакции ароматизации из андрогенов в эстрогены). Таким образом, под влиянием гормональных сдвигов нарушаются процессы физиологической эволюции и инволюции в молочных железах, развиваются очаги патологической пролиферации эпителия. С течением времени эти изменения могут способствовать развитию доброкачественных заболеваний молочных желез. Лечение Своевременное и правильное лечение доброкачественных заболеваний молочных желез является не только залогом сохранения здоровья женщин, но и позволяет сохранить женскую индивидуальность, психологическое равновесие. Хочется отметить, что среди онкологов и гинекологов, традиционно занимающихся проблемой доброкачественных заболеваний молочных желез, сложилось пессимистическое отношение к лечению различных форм мастопатии, что объясняется длительностью лечебных мероприятий и достижением у большинства пациенток лишь временного улучшения состояния, отсутствием объективных критериев оценки эффективности лечения, в связи с чем до сих пор не существует определенной системы лечения фиброзно-кистозной болезни, причиной чего является сложность определения ведущих факторов патогенеза этого заболевания. Для лечения и профилактики доброкачественных заболеваний молочных желез до недавнего времени практически не существовало высокоэффективных препаратов. В течение многих лет препараты йода, сборы трав использовались как основные средства для лечения дисгормональной патологии молочных желез. Комплекс лекарственных трав обладает мочегонным, седативным, иммуномоделирующим, спазмолитическим действием и может быть рекомендован пациенткам с мастопатией. Однако недостатком фитотерапии является относительная непродолжительность клинического эффекта. В результате проведенных в последние годы исследований стало очевидным применение патогенетически обоснованной терапии в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез, в которой одно из ведущих мест занимает гормональная терапия. Следует отметить, что назначение гормональных средств требует тщательного предварительного обследования и правильного подбора препаратов, поскольку при неудачном выборе терапии может наблюдаться обострение болевого синдрома, пролиферация тканей молочных желез, вплоть до развития узловых образований, возникновения кист и т.д. [6, 7]. Назначение гормональных препаратов проводится без учета общего состояния женщины, ее психоэмоционального фона, наличия сопутствующей соматической и эндокринной патологии. Основные трудности при назначении гормональных препаратов женщинам в возрасте старше 40 лет связаны с наличием факторов риска (гипертония, избыточная масса тела, курение и т.д.), а также сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, в связи с чем лечение соматической патологии, коррекция функций важнейших органов и систем, психоэмоционального статуса женщин позднего репродуктивного возраста является обязательным в комплексном лечении заболеваний молочных желез. Гормональная терапия низкодозированными эстроген-гестагенными препаратами последнего поколения возможна в данном возрастном периоде, однако эстрогенный компонент может способствовать повышению уровня триглицеридов в плазме крови, что является фактором риска развития атеросклеротических изменений, особенно у курящих женщин старше 40 лет. Кроме того, при назначении эстроген-гестагенных препаратов врачи нередко сталкиваются с определенными сложностями, что связано с потенциальной возможностью повышения риска развития сосудистых и тромбоэмболических осложнений у женщин позднего репродуктивного возраста. Согласно рекомендациям ВОЗ (1995 г.), гормональные контрацептивы абсолютно противопоказаны интенсивно курящим женщинам, с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе, при тяжелой форме сахарного диабета, тяжелых заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях органов репродуктивной системы. Гестагены оказывают не только местное, но и центральное действие, в результате чего происходит снижение уровня эстрогенов в плазме крови, инакцивация эстриола и уменьшение числа рецепторов эстрогенов в тканях молочных желез, поэтому применение гестагенных препаратов является патогенетически обоснованным у женщин переходного возраста [8, 9]. Однако в ряде случаев пероральный путь ведения приводит к функциональным нарушениям со стороны желудка и печени, повышению массы тела. Одновременно заболевание этих органов затрудняет всасывание лекарственного вещества или ограничивает объем вводимой дозы. Изолированное применение больших доз гестагенов может нарушать липидный спектр крови и неблагоприятно влиять на сосудистую стенку, способствуя развитию атеросклероза, гипертонической и варикозной болезней, особенно у лиц старше 40 лет [10]. Парентерально введенные препараты, депонируясь в организме, создают высокую концентрацию гормона в плазме крови, а при внутримышечном пути введения препараты не обеспечивают поддержания постоянного уровня гормонов в организме. Этого недостатка лишен трансдермальный способ введения гестагена (например, препарат "Прожестожель"). Прожестожель – это гель для трансдермального применения на область молочных желез. Основным инградиентом препарата является натуральный прогесторон. Накожные аппликации на область молочных желез применяются с целью повышения концентрации натурального прогестерона в тканях молочных желез и воздействия таким образом на состояние железистого эпителия и сосудистой сети. Отсутствие системного воздействия прогестерона при трансдермальном пути введения является особенно актуальным для женщин старше 35 лет в связи с частым сочетанием доброкачественных заболеваний молочных желез с патологией репродуктивной системы. Это объясняется тем,что при прохождении через кожу раствора прогестерона 80% его метаболизируется в коже и только 20% проникает в кровь. Однако при необходимости сочетанного воздействия на матку и молочные железы трансдермальную терапию целесообразно дополнять системным путем введения прогестерона. Препарат назначают по 2,5 мг в виде геля на кожу каждой молочной железы 1–2 раза в день ежедневно или с 16-го по 25-й день менструального цикла. Заключение Перечисленные сложности обусловливают необходимость поиска новых, более эффективных лекарственных препаратов, с минимальными побочными эффектами, которые могли бы заменить традиционные схемы лечения дисгормональной патологии молочных желез. Одним из таких препаратов является прожестожель, позволяющей с достаточной эффективностью воздействовать на основные симптомы такой частой патологии молочных желез, как диффузная фиброзно-кистозная мастопатия.

About the authors

T T Tagieva

References

Supplementary files