Varianty terapii ostrogo i khronicheskogo retsidiviruyushchego kandidoznogo vul'vovaginita

Full Text

Одним из первых кандидозный вульвовагинит (КВ) описал Амбодик-Максимович в "Повивальном искусстве и бабичьем деле" еще в 1784 г. Однако сегодня, спустя более 200 лет, многие вопросы по-прежнему остаются спорными и окончательно нерешенными: причины развития и формирования хронических рецидивирующих и осложненных форм, рациональное использование и выбор препаратов или особой тактики лечения в зависимости от особенностей заболевания. КВ – инфекционное поражение слизистой вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Как у нас в стране, так и во многих странах мира кандидозный вульвовагинит занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота КВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30–45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. При беременности заболеваемость возрастает примерно на 10–20% и является одной из причин развития осложнений беременности (в 1,5 раза увеличиваются число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности и угроза прерывания беременности, в 2,4 раза – инфицирование плода и новорожденного). КВ обнаруживают у 30% онкологических больных и 64% больных с различными эндокринными нарушениями. По данным J.Bingham (1999 г.), 75% женщин репродуктивного возраста имеют по крайней мере один эпизод КВ в течение жизни. Рецидивирующим КВ страдают 5% женщин планеты. Значительное учащение случаев КВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия; нарушения обмена веществ и функции эндокринной системы [гипо- и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дисфункция щитовидной и половых желез, надпочечников и т.д.]; гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса; дисбактериоз на фоне хронических заболеваний ЖКТ, нарушений диеты; иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т.д. Патогенез КВ сложен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных КВ и носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии КВ, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина. В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки I колонизация грибами слизистой оболочки I инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов I проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. При КВ инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макрорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель, инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища. В настоящее время различают 3 клинические формы КВ: 1) кандиданосительство, 2) острая форма, 3) хронический (рецидивирующий). Кандиданосительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве (<104 КОЕ/мл) обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов рода Сandida при отсутствии псевдомицелия. Бессимптомное носительство Сandida отмечается у 15–20% небеременных женщин репродуктивного возраста. При бессимптомном носительстве большинство из дрожжеподобных грибов находятся в фазе бластоспоры. Клинические проявления заболевания связаны с переходом в гифальную фазу. Острая форма КВ характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемией, отеком, обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей, высыпаниями в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Сandida присутствуют в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хронический КВ характеризуется длительностью заболевания более 2 мес. А на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий КВ определяется как 4 обострения заболевания или более, доказанные микологически, в течение 12 мес. Развивается примерно у 5% пациенток с КВ. При этом у 50% женщин с рецидивирующим КВ симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения острой формы. Хроническое и рецидивирующее течение некоторые авторы объясняют глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от действия лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива кандидаинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам. Несмотря на то что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Сandida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. По мнению J.Bingham (1999 г.), причинами рецидивирующего КВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс. Диагностика КВ должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике КВ наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% (А.С.Анкирская, 1995). Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, она позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10% раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного препарата вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10% раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка. Культуральный метод – посев материала на питательную среду – позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в минимально короткие сроки с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. При тяжелых, рецидивирующих формах КВ, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Но этот метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания. В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют 3 формы Candida-инфекции влагалища: бессимптомное носительство, истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл), сочетанная форма бактериального вагиноза с КВ (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии. Терапия КВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения КВ является прежде всего эрадикация возбудителя. Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей. Значительные трудности возникают при лечении рецидивирующих форм. Терапия хронического рецидивирующего КВ предполагает прежде всего применение препаратов системного действия. Большим преимуществом антимикотиков системного действия являются распределение их во многие органы и ткани, что обеспечивает воздействие на возбудителя при любой локализации. Однако для хронических рецидивирующих КВ характерно возобновление симптомов заболевания вскоре после окончания курса лечения. В этих случаях рекомендуется проведение профилактических курсов системной терапии в течение 3–6 мес. Несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии, огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения КВ не теряет свою актуальность. Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, широкое применение в лечении КВ нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол. К ним, в частности, относится Дифлазон (флуконазол фирмы КРКА). Флуконазол [a-2,3-дифлуорофенил)-a-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол], 150 мг. Флуконазол высокоактивен в отношении Candida albicans и лишь около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу. К флюконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae. Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме крови (и относительная биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при внутривенном введении. Концентрация в плазме крови достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44–3,8 мг/л. Хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Флуконазол проникает в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Флуконазол быстро проникает из крови в ткани. Концентрация препарата в плазме крови и тканях репродуктивной системы даже через 50 ч после приема превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, флуконазол проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения системных грибковых инфекций, но и для лечения КВ. Флуконазол выводится в основном почками. Примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияние на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 ч) позволяет использовать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить терапевтический эффект при КВ. Флуконазол оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе. Он хорошо переносится. Возможное осложнение – легкий, быстро проходящий желудочно-кишечный дискомфорт (менее 2%), еще реже – головная боль и кожные высыпания. Применение флуконазола у беременных и кормящих нецелесообразно для лечения КВ, так как возможный риск для плода превышает показания. Учитывая особенности кандидозной инфекции, а также фармакодинамики и фармакокинетики антимикотиков, нами разработана схема лечения КВ и оценена ее клиническая эффективность. Схема включает применение дифлазона (флуконазол фирмы "KRKA") в дозе 150 мг однократно при острой форме впервые выявленного КВ; при редких рецидивах (упоминание в анамнезе редких случаев КВ на протяжении жизни) – сочетание дифлазона (150 мг) с последующим 7-дневным курсом дифлазона (50 мг) ежедневно; при тяжелых формах хронического рецидивирующего КВ – дифлазон (150 мг) в 1-й день лечения с последующим применением дифлазона (50 мг) по 2 капсулы 1 раз в неделю в течение 6 мес. Нами проведено клинико-микробиологическое обследование 138 пациенток в возрасте от 19 до 52 лет с КВ, подтвержденным микроскопическим и культуральным методами исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3–4-й день лечения. Микологическая санация и полное клиническое выздоровление были достигнуты у 130 (94%) пациенток. Предложенная схема лечения КВ с использованием дифлазона имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, уменьшает процент рецидива, способствует повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания. Отсутствие эффекта от малых доз системных и местных антимикотиков заставляют больных часто менять препараты, принимать без достаточных оснований другие средства, не относящиеся к этиотропной терапии. Такое бессистемное лечение, потенцирующее микробиологическую устойчивость к антимикотикам, приводит к хроническому течению инфекции. Вопросы лечения генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего кандидоз – это не заболевание, передаваемое половым путем, а маркер неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.), поэтому параллельно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию КВ. Несмотря на предложенные схемы лечения КВ, выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения заболевания, наличия микстинфекции и сопутствующих заболеваний. Только такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения КВ, снижая частоту и процент рецидивирования данного заболевания.

About the authors

A L Tikhomirov

References

Supplementary files