Gormonal'nye metody terapii predmenstrual'nogo sindroma

Abstract

Предменструальный синдром (ПМС) – симптомокомплекс, возникающий в дни, предшествующие менструации, и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями [1]. Несмотря на его широкую распространенность в популяции, до настоящего времени не выработано единой стратегии лечения пациенток с ПМС. Учитывая цикличность течения и предположение о ведущей роли гормональных изменений в патогенезе ПМС, для его терапии используются различные гормональные средства, эффективность которых проанализирована в данном обзоре.

Full Text

Предменструальный синдром (ПМС) – симптомокомплекс, возникающий в дни, предшествующие менструации, и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями [1]. Несмотря на его широкую распространенность в популяции, до настоящего времени не выработано единой стратегии лечения пациенток с ПМС. Учитывая цикличность течения и предположение о ведущей роли гормональных изменений в патогенезе ПМС, для его терапии используются различные гормональные средства, эффективность которых проанализирована в данном обзоре. Гестагены Применение гестагенов в терапии ПМС (табл. 1) основано на недоказанном предположении о том, что причиной ПМС является дефицит прогестерона [2–4]. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что прогестерон не приводит к значимому улучшению предменструальной симптоматики [5]. В большинстве исследований, в которых применялись суппозитории с прогестероном, было выявлено отрицательное влияние препарата на течение ПМС. Незначительный позитивный эффект применения прогестерона был показан в исследованиях, в которых применялся микронизированный прогестерон [6, 7]. Этот результат, возможно, является следствием повышения уровней аллопрегнанолона и прегнанолона (метаболиты прогестерона) в крови, которые оказывают положительное действие на настроение и поведенческие реакции. Введение же прогестерона в суппозиториях и пессариях не увеличивает содержание этих метаболитов в плазме [8, 9]. Синтетические прогестагены (дидрогестерон, норэтистерон и медроксипрогестерон) более эффективны, чем плацебо, при лечении соматических симптомов ПМС и не эффективны для устранения психической симптоматики [10–12]. Таким образом, к настоящему времени не получено убедительных данных в пользу целесообразности применения гестагенных препаратов при ПМС. Эстрогены Проведено несколько исследований эффективности эстрогенов при ПМС (табл. 2). Для предотвращения гиперпластических процессов эндометрия на протяжении каждого 28-дневного цикла лечения назначали прогестагены в течение 12 последних дней. При применении конъюгированных эстрогенов у 11 женщин с ПМС не было выявлено статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо в отношении выраженности предменструальной симптоматики [20]. Более того, 9 женщин, получавших эстрогены, отметили ухудшение самочувствия перед началом менструации. Тем не менее в двух рандомизированных контролируемых исследованиях было показано преимущество применения эстрогенов при ПМС по сравнению с плацебо. В первом проведено сравнение применения пластыря с эстрадиолом (200 мкг) и плацебо в течение 3 менструальных циклов [19]. Было выявлено статистически значимое улучшение самочувствия женщин, получавших эстрадиол. Во второе исследование включены 20 женщин, страдающих так называемой предменструальной мигренью. Эстрадиол применялся в виде накожного геля в дозе 1,5 мг/сут. Оказалось, что применение геля с эстрадиолом приводит к уменьшению количества менструальных циклов, сопровождающихся мигренью [21]. Таким образом, эффективность терапии эстрогенами в сочетании с гестагенами или гестагенами в отдельности до настоящего времени оценивается неоднозначно, однако результаты большинства исследований свидетельствуют об отсутствии или низкой их эффективности по сравнению с плацебо. Обоснованием применения половых стероидов при ПМС является предположение о патогенетической роли снижения их уровня перед менструацией. Согласно другой точке зрения, у больных ПМС в предменструальные дни, наоборот, имеется относительный избыток эстрогенов и прогестерона, который может быть устранен применением препаратов, блокирующих овуляцию, – даназола, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и комбинированных оральных контрацептивов. Даназол Даназол ингибирует овуляцию и уменьшает уровень 17b-эстрадиола в плазме крови [22]. Показано, что его применение приводит к исчезновению симптомов ПМС у 85% женщин [23]. Препарат наиболее эффективен у больных, страдающих масталгией перед менструацией. В исследовании, проведенном Hahn и соавт. [24], симптомы ПМС снизились примерно на 50% (из них 43,8% случаев полностью исчезли) в группе, получавшей лечение даназолом, и только на 15% – в группе плацебо. U.Halbreich и соавт. [25] обследовали 24 женщины, которые получали в течение первого месяца плацебо, а затем даназол по 200 мг/сут 90 дней. Установлено, что в 20 из 23 ановуляторных и только в 6 из 32 овуляторных циклов симптомы ПМС отсутствовали. Таким образом, было доказано, что терапевтический эффект препарата связан с подавлением овуляции и устранением колебаний половых стероидных гормонов в течение менструального цикла, а не с плацебо-аффектом. Однако возможность использования даназола ограничена значительной частотой андрогенобусловленных побочных эффектов (акне, себореи, уменьшение размера молочных желез, огрубение голоса, аллопеции, увеличение массы тела). В исследованиях, посвященных применению даназола, доля выбывших пациенток достигает 40% [26]. Для уменьшения выраженности побочных эффектов предложено применение даназола только в течение лютеиновой фазы менструального цикла. При сокращении дней приема препарата также установлено статистически значимое уменьшение общего показателя выраженности ПМС по сравнению с группой плацебо [27]. Наряду с этим отмечено снижение частоты побочных эффектов, которое в этом случае не имело статистически значимого отличия от группы плацебо (табл. 3) [27, 28]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), подавляя циклическую активность яичников, приводят к значительному уменьшению или даже купированию симптомов ПМС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном I.Sundstrom и соавт. [29], применение бусерелина (100 мкг/день) привело к значительному снижению раздражительности и депрессии перед менструацией. Позитивное влияние было отмечено и в отношении ряда других психологических характеристик (дружелюбность, хорошее настроение). Отмечено значительное уменьшение физических симптомов – вздутия живота и головной боли. При этом показатель болезненности и нагрубания молочных желез не изменился [29, 30]. Длительное использование аГнРГ ограничено побочными эффектами (приливы, потливость, головная боль, сухость слизистых оболочек, изменение либидо, смена настроения, депрессия, уменьшение размеров молочных желез, снижение минеральной плотности костной ткани), вызванными гипоэстрогенемией. Предварительные данные свидетельствуют о том, что гормонозаместительная "add-back"-терапия препаратами, содержащими низкие дозы эстрогенов и гестагенов, может предотвратить некоторые побочные явления. В то же время при одновременном приеме аГнРГ и препарата для заместительной "add-back"-терапии эстрогензависимые симптомы ПМС не возникали, а прогестагензависимые проявления ПМС тем не менее присутствовали [31]. Это наблюдение накладывает ограничение на применение препаратов, содержащих половые стероиды, на фоне терапии аГнРГ у женщин, страдающих ПМС. Таким образом, агонисты ГнРГ обладают высокой эффективностью в терапии ПМС, однако в связи с побочными эффектами они рекомендуются в основном пациенткам, резистентным к терапии другими лекарственными средствами (табл. 4) [32]. Мифепристон В начале 90-х годов XX века для терапии ПМС был предложен синтетический стероидный антипрогестероновый препарат мифепристон. Основанием для этого явились представления о том, что при ПМС наблюдается повышенный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы цикла [33]. Проведенные исследования показали, что прием мифепристона приводит к более раннему наступлению менструации, однако при этом симптомы ПМС не становятся менее выраженными [34], а в некоторых случаях даже усиливаются (табл. 5) [35]. Комбинированные оральные контрацептивы В настоящее время наиболее распространенной терапевтической тактикой в лечении ПМС является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), обеспечивающих подавление овуляции и уменьшающих колебания секреции гонадотропинов и половых стероидов. Однако результаты исследований эффективности КОК у женщин, страдающих ПМС, оказались противоречивыми. В нескольких исследованиях у женщин, применяющих КОК, было выявлено уменьшение проявлений психоэмоциональных симптомов перед менструацией, в особенности сниженного настроения [36, 37]. Напротив, другие работы показали, что при использовании КОК выраженность симптоматики ПМС не только не уменьшается, а может даже усугубляться (табл. 6) [38, 39]. Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входит этинилэстрадиол и синтетические прогестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат, гестоден и др.), в той или иной степени обладают эстрогенной и андрогенной активностью, что может вызывать побочные эффекты, сходные с симптомами ПМС [42]. Антиминералокортикоидной активности, характерной для эндогенного прогестерона, не имеют большинство применяемых синтетических прогестагенов – производных 19-нортестостерона и 17a-гидроксипрогестерона. Выраженной антиальдостероновой активностью обладает новый прогестаген дроспиренон, входящий в состав низкодозированного КОК "Ярина", представляющего комбинацию 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг гестагена дроспиренона [43]. Дроспиренон – производное 17a-спиролактона – обладает прогестагенным, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами, свойственными натуральному прогестерону [44, 45]. Таблица 1. Гестагены в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты Van der Meer и соавт., 1983 [5] 20 завершивших исследование Ректальные суппозитории с прогестероном, 2 ´200 мг/сут, 4 мес Не более эффективны, чем плацебо L.Dennerstein и соавт., 1985 [7] 23 завершивших исследование Микронизированный прогестерон перорально, 3 ´ 100 мг/сут, 4 мес Значимое преимущество по сравнению с плацебо B.Andersch, Hahn, 1985 [13] 20 рандомизированных, 15 завершивших исследование Вагинальные суппозитории с прогестероном, 2 ´100 мг/сут, 2 мес Нет разницы по сравнению с плацебо S.Maddocks и соавт., 1986 [14] 48 рандомизированных, 20 завершивших исследование Суппозитории с прогестероном 2 ´ 200 мг/сут, в течение лютеиновой фазы цикла, 2 мес Незначительное отличие от плацебо A.Rapkin и соавт., 1987 [15] 8 рандомизированных, 8 завершивших исследование 200 мг/сут, суппозитории в течение лютеиновой фазы цикла, 6 мес Незначительное отличие от плацебо R.Corney и соавт., 1990 16] 47 рандомизированных, 19 завершивших исследование 2 ´ 200 мг/сут, суппозитории, 6 мес Незначительное отличие от плацебо E.Freeman и соавт., 1990 [17] 187 рандомизированных, 121 завершивший исследование 400 мг/сут в течение 1 цикла, 800 мг/сут в течение 2 циклов, во время лютеиновой фазы, суппозитории, 2 мес Незначительное отличие от плацебо P.Magill, 1995 [18] 141 рандомизированный 93 завершивших исследование 2 ´ 400 мг/сут, суппозитории в течение лютеиновой фазы цикла, 4 мес Незначительное отличие от плацебо при оценке приверженности терапии E.Freeman и соавт., 1995 [7] 106 рандомизированных 93 завершивших исследование От 4 ´ 300 мг/сут до 12 ´ 300 мг/сут, оральный путь введения микронизированного прогестерона Пероральный прием микронизированного прогестерона не более эффективен, чем плацебо W.Vanselow и соавт., 1996 [8] 39 рандомизированных, 25 завершивших исследование 3 ´ 100 мг/сут таблетированного прогестерона в течение лютеиновой фазы цикла или 2 ´100 мг/сут, пессарии с прогестероном в течение лютеиновой фазы цикла, 3 ´ 2 мес Нет различия между препаратами и плацебо J.Williams, 1983 [12] 260 Дидрогестерон, 2 ´ 10 мг/день, за12 дней до начала менструации, 3 цикла Отсутствие значимого уменьшения симптомов L.Dennerstein, 1986 [11] 24 Дидрогестерон, 2 ´ 10 мг/день, с 12-го по 26-й дни менструального цикла, 4 цикла Не более эффективен, чем плацебо C.West, 1990 [10] 16 Норэтистерон, 3 ´ 5 мг/день, в тече- ние 21 дня, 3 менструальных цикла Значительное уменьшение выраженности симптомов, связанных с молочными железами C.West, 1990 [10] 19 Медроксипрогестерон, 3 ´ 5 мг/день, в течение 21 дня, 3 менструальных цикла Значительное уменьшение психологических проявлений, а также симптомов, связанных с молочной железой Таблица 2. Эстрогены в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты N.Watson, J.Studd, 1989 [19] 40 Пластырь с эстрадиолом/плацебо; + норэтистерон5 мг/сут с 16-го по 25-й день цикла Статистически значимое улучшение самочувствия женщин, получавших эстрадиол V.Dhar, B.Murphy и соавт., 1990 [20] 11 Конъюгированные эстрогены (премарин) в течение лютеиновой фазы цикла/плацебо, минимум 2 мес Премарин значительно менее эффективен, чем плацебо B.De Lignieres, M.Vincens и соавт. [21] 20 Гель с эстрадиолом 1,5 мг/сут через кожу, 3 мес Уменьшение проявлений предменструальной мигрени Таблица 3. Антигонадотропный препарат "Даназол" в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты J.Watts и соавт., 1987 [26] 40 Даназол 100, 200 или 400 мг/сут, 3 мес/плацебо У 75% пациенток значительно уменьшились болезненность молочных желез, раздражительность, сонливость и повышенный аппетит, другие симптомы не отличались от плацебо A.Sarno и соавт., 1987 [27] 14 Даназол 200 мг/сут от начала появления симптомов до наступления менструации У 11 пациенток произошло уменьшение предменструальной симптоматики C.Derzko, 1990 [23] 21 Даназол 200 мг/сут У 85% пациенток произошло уменьшение предменструальной симптоматики U.Halbreich и соавт., 1991 [25] 24 Даназол 200 мг/сут, 90 дней 20 из 23 ановуляторных циклов были бессимптомными P.Hahn и соавт., 1995 [24] 28 Даназол 200 мг/сут/плацебо, минимум 1 мес У 43,8% пациентов произошло клинически значимое уменьшение предменструальной симптоматики Таблица 4. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты E.Freeman, 1997 [30] 33 Леупролид-ацетат, депо-форма 3,75 мг ежемесячно, 3 мес Применение исследуемого препарата значительно снизило выраженность симптомов, возникающих во время лютеиновой фазы цикла I.Sundstrom и соавт., 1999 [29] 27 Бусерелин, интраназально 100 мкг/сут, 2 мес/плацебо Значительное снижение предменструальной депрессии и раздражительности в группе воздействия Таблица 5. Мифепристон в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты P.Schmidt, 1991 [35] 14 Мифепристон 12,5 или 25 мг на 1 кг массы тела с 7-го дня после пика ЛГ + ХГЧ 2000 МЕ внутримышечно однократно на 8-й день после пика ЛГ Не оказывает влияния на выраженность симптоматики и время появления симптомов A.Chan и соавт., 1994 [34] 7 RU 486 5 мг/сут в течение 5 дней/плацебо, 3 мес Выраженность симптоматики в группе воздействия не отличалась от группы плацебо Таблица 6. КОК в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты J.Hallman, 1986 [40] 1852 Любые КОК КОК не влияют на депрессивные проявления перед менструацией C.Graham и соавт., 1992 [36] 82 Трехфазный КОК, содержащий 35 мкг ЭЭ + 0,5, 1,0, 0,5 мг норэтиндрона/плацебо Значительное уменьшение нагрубания молочных желез и отечности, отсутствие влияния на настроение и психические симптомы J.Bancroft, D.Rennie, 1993 [39] 276 использующих КОК и 276 не использующих гормональную контрацепцию Из 276 женщин, использующих КОК: 171 – монофазные КОК, 105 – трехфазные КОК При использовании КОК значительно реже наблюдается нагрубание молочных желез, проявления предменструальной депрессии не различались в трех группах, снижение настроения значительно чаще встречалось у женщин, использующих КОК U.Winkler и соавт., 2004 [41] 500+498 20 ЭЭ/дезогестрел 20 ЭЭ/левоноргестрел Уменьшение проявлений ПМС Примечание. Здесь и в табл. 7: ЭЭ – этинилэстрадиол. Таблица 7. КОК, содержащий дроспиренон, в терапии ПМС Авторы Число больных Исследуемый препарат Результаты E.Freeman и соавт., 2001 [58] 82 30 мкг ЭЭ+3 мг дроспиренона/плацебо Значительное уменьшение выраженности предместруальной депрессии, аппетита, акне C.Brown и соавт., 2002 [57] 326 30 мкг ЭЭ+3 мг дроспиренона 13 циклов К концу 6-го цикла произошло значительное снижение задержки жидкости, аппетита и отрицательных эмоций D.Apter и соавт., 2003 [53] 336 30 мкг ЭЭ+3 мг дроспиренона 6 циклов Значительное уменьшение частоты и выраженности соматических симптомов у 80% пациенток J.Borenstein и соавт., 2003 [55] 858 30 мкг ЭЭ+3 мг дроспиренона Значительное уменьшение предместруальной симптоматики. Улучшение общего самочувствия и качества жизни Влияние препарата на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему препятствует задержке жидкости в организме женщины и, таким образом, может оказывать лечебный эффект при ПМС. Антиминералокортикоидной активностью дроспиренона объясняется некоторое снижение массы тела у пациенток, принимавших препарат "Ярина" [46, 47], в отличие от КОК с другими гестагенами, при приеме которых отмечается некоторое увеличение массы тела [48, 49]. Задержка натрия и воды, а как следствие и увеличение массы тела, возникающее при применении КОК, является эстрогензависимым побочным эффектом. Дроспиренон препятствует возникновению данных проявлений. Кроме того, вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек. Антиандрогенная активность дроспиренона выражена в 5–10 раз сильнее, чем у прогестерона, хотя несколько ниже, чем у ципротерона ацетата [48, 50, 51]. Известно, что многие КОК снижают секрецию андрогенов яичниками, оказывая, таким образом, положительное влияние на угревую сыпь и себорею. Кроме того, этинилэстрадиол вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Несмотря на это, некоторые гестагены обладают способностью блокировать вызываемое этинилэстрадиолом повышение ГСПС в крови. Дроспиренон в отличие от других гестагенов не снижает уровень ГСПС. Кроме того, он блокирует рецепторы к андрогенам и, таким образом, снижает секрецию сальных желез. Было доказано, что применение препарата "Ярина" в течение 9 циклов уменьшает степень выраженности себореи и акне на 60%. Еще раз необходимо отметить, что этот эффект развивается благодаря подавлению овуляции, антиандрогенной активности дроспиренона и отсутствию снижения концентраций ГСПС [52]. Таким образом, за счет эффектов дроспиренона КОК "Ярина" является препаратом, который может более эффективно воздействовать на проявления ПМС. Во-первых, применение препарата позитивно сказывается на субъективной оценке общего самочувствия. Перед началом менструации многие женщины отмечают ухудшение самочувствия. Это связано как с наличием соматических симптомов ПМС, так и с изменением психологического статуса, что приводит к более негативному восприятию изменений в организме в предменструальные дни. Позитивное влияние ярины на общее самочувствие женщин перед менструацией было доказано в открытом неконтролируемом исследовании, проведенном D.Apter и соавт. [53]. Оценку проводили с помощью опросника здоровья The Psychological General Weil-Being Index (PGWBI), который включает такие показатели, как беспокойство, пониженное настроение, хорошее самочувствие, способность к контролированию своих эмоций, здоровье в целом, энергичность. Уже к 3-му циклу лечения отмечена тенденция к улучшению показателя общего самочувствия. В конце 6-го месяца терапии был выявлен статистически значимый стойкий рост этого параметра. Кроме того, оценивали степень выраженности соматических симптомов. Уменьшение чувства вздутия живота произошло к 6-му циклу приема препарата у 77,3% участниц исследования, а нагрубание молочных желез снизилось у 69% женщин. В 52% случаев больные отмечали снижение отечности конечностей. Масса тела оставалась стабильной или даже несколько снижалась. Этот эффект развивается за счет антиминералокортикоидной активности дроспиренона и как следствие уменьшения задержки жидкости в организме. Несмотря на то что в этом исследовании не была предусмотрена группа плацебо, этот недостаток компенсирован длительностью лечения (12 мес), так как известно, что уже через 3–6 мес эффект плацебо нивелируется [54]. В другом исследовании, проведенном в США в 2002 г. J.Borenstein и соавт. [55], оценивали предменструальные симптомы и качество жизни до начала лечения и через 2 цикла терапии. Использование ярины привело к улучшению физических и психоэмоциональных симптомов ПМС, а также общего самочувствия и качества жизни. E.Boschitsch и соавт. [56] провели сравнительную оценку применения ярины и препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, в терапии ПМС. В группе получавших ярину отмечено значимое снижение массы тела. Кроме того, произошло статистически достоверное уменьшение тяжести предменструальных симптомов, таких как подавленное настроение, задержка жидкости, повышенный аппетит. Позитивное влияние препарат оказал на кожные проявления. Количество элементов угревой сыпи снизилось на 62,5%, себорея уменьшилась на 25,1%. При определении приемлемости препаратов оценку проводили по трем вопросам: будете ли вы рекомендовать препарат другим женщинам; хотите ли вы продолжить прием препарата; благоприятно ли отразился прием препарата на вашем состоянии. Принимавшие ярину 85,2% женщин рекомендовали бы препарат другим по сравнению с 77,6% в группе этинилэстрадиола и дезогестрела. Продолжить прием препарата хотели бы 75,6 и 69,4%, благоприятным прием препарата посчитали для себя 71,4 и 67,7% больных соответственно. В исследовании C.Brown и соавт. [57] пациенткам было предложено заполнить 23-компонентный опросник Women's Health Assessment Questionnaire в начале наблюдения и после завершения 6-го цикла приема. В конце 6-го цикла было отмечено улучшение показателей по шкалам, характеризующим задержку жидкости и эмоциональный статус по сравнению с положением на момент начала исследования. Следует особо отметить, что результаты были аналогичны в группах пациенток, не пользовавшихся ранее КОК и использовавших препараты, не содержащие дроспиренон. В работе E.Freeman и соавт. 82 женщины с диагнозом “предменструальное дисфорическое расстройство”, которое считается одной из наиболее тяжелых форм ПМС и проявляется преимущественно эмоциональными и поведенческими симптомами, были рандомизированы в группы, одна из которых получала комбинацию этинилэстрадиола и дроспиренона, а другая плацебо в течение 3 менструальных циклов. У пациенток, получавших лечение комбинацией этинилэстрадиола и дроспиренона, отмечено значительно более выраженное улучшение по показателям опросника СОРЕ (the Calendar of Premenstrual Experiences) по всем 22 пунктам. Достоверная разница между группами была получена по фактору 3 – постоянный непереносимый аппетит, акне (табл. 7) [58, 59]. Таким образом, применение КОК, содержащего прогестаген дроспиренон, является методом выбора в терапии ПМС как по показателю эффективности, так и в связи с хорошей переносимостью и минимальным количеством возможных побочных эффектов, большинство из которых самостоятельно купируются через 1–2 цикла приема препарата. Но несмотря на то что прием КОК, в особенности содержащего в своем составе дроспиренон, приводит к исчезновению или значительному уменьшению проявлений ПМС, в течение 7-дневного перерыва у некоторых женщин вновь появляются головная боль, нагрубание и болезненность молочных желез, вздутие живота, отеки [60, 61]. В связи с этим был предложен продленный режим приема КОК, когда женщина принимает препарат непрерывно в течение 63 дней. Более 20 лет назад было завершено первое исследование по применению "3-циклового" режима приема КОК, содержащего в своем составе 50 мкг этинилэстрадиола. После приема трех упаковок в непрерывном режиме следовал 7-дневный перерыв, во время которого наступала менструальноподобная реакция. Несмотря на высокое содержание эстрогенов в исследуемом препарате, новый режим приема КОК оказался приемлемым, и эксперимент был признан успешным [62]. Сторонники продленного режима считают, что ежемесячная менструальноподобная реакция на фоне приема КОК не является физиологически необходимой [63–65]. Во время приема КОК пролиферативная активность эндометрия незначительна, что не требует ежемесячной десквамации [66]. Несмотря на то что прием КОК по стандартной схеме напоминает менструальный цикл женщины, кровотечение отмены является реакцией, вызванной перерывом в приеме препарата, и не имеет физиологического обоснования, а также не влияет положительно на здоровье женщин [67]. Большинство пациенток позитивно относятся к более редкому появлению менструации, причем с увеличением возраста респонденток, это число возрастает. По данным P.Sulak и соавт., 70% женщин в возрасте от 15 до 49 лет предпочитают иметь менструацию не чаще 1 раза в 3 мес [68]. Кроме того, что прием КОК в продленном режиме позволяет предотвратить появление симптомов ПМС, он положительно влияет на качество жизни женщин, способствует сокращению количества дней временной утраты нетрудоспособности, позволяет оптимизировать время наступления менструальноподобной реакции. К настоящему времени проведено более 10 крупных рандомизированных исследований применения КОК в продленном режиме. Использовались как монофазные, так и трехфазные КОК, препараты различались по содержанию этинилэстрадиола и гестагенному компоненту. Различным было и количество дней непрерывного приема препарата. Результаты этих исследований показали, что для использования в продленном режиме оптимальными являются монофазные КОК, содержащие более 20 мкг этинилэстрадиола [69], и прогестаген, обладающий сильной антипролиферативной активностью в отношении эндометрия [70]. В проведенном в 2001 г. исследовании было показано значительное уменьшение головной боли, дисменореи и предменструальных симптомов при использовании в продленном режиме КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг норгестрела [71]. Высокая эффективность продленного режима КОК при терапии ПМС показана в paботах M.Kwiecien и соавт. (2003 г.); F.Anderson и соавт. (2003 г.); I.Wiegratz и соавт. (2004 г.) и др. [72–74]. При анализе частоты побочных эффектов на фоне продленного режима КОК показано, что она не отличается от таковой при обычной схеме приема препаратов [71, 73, 75]. Вопреки предположениям при использовании режима 63/7 не было выявлено более значимых нарушений метаболизма липидов или изменения коагуляции, чем при стандартном 21/7 варианте [76]. Хотя все исследователи отмечают некоторое увеличение частоты мажущих выделений из половых путей и кровотечений прорыва при использовании продленного режима приема препарата по сравнению со стандартной 21-дневной схемой, интересным оказался тот факт, что женщины спокойно воспринимают эти побочные эффекты, так как в целом самочувствие улучшается, и симптомы основного заболевания исчезают или значительно уменьшаются [77]. Приемлемость продленного режима настолько высока, что 80% женщин хотели бы продолжить прием КОК по 3-цикловой схеме после окончания исследования [78]. Учитывая эти данные, было проведено исследование эффективности КОК с дроспиреноном в продленном режиме для терапии ПМС [79]. В нем приняли участие 1433 женщины, 175 из которых получали препарат непрерывно в течение 42–126 дней. Оказалось, что отечность конечностей уменьшилась на 49% у больных, принимавших препарат в продленном режиме, по сравнению с 34% у пациенток, использовавших стандартную 21-дневную схему. Болезненность молочных желез снизилась на 50 и 40%, чувство вздутия живота – на 37 и 29% соответственно. Также более эффективным является продленный режим приема у женщин с угревой сыпью. Частота кровотечений прорыва составила 15% в начале терапии и имела тенденцию к снижению по мере продолжения приема препарата. Не было отмечено значимых побочных эффектов. Таким образом, продленный режим может усилить терапевтические эффекты ярины, развивающиеся за счет антиминералокортикоидной активности и антиандрогенной активности дроспиренона. Субъективная оценка больными такого режима приема препарата настолько высока, что 97% рекомендовали бы его другим. Приведенные данные говорят о том, что среди различных препаратов, влияющих на концентрацию половых стероидных гормонов в крови, лишь немногие оказались эффективными в терапии ПМС. Применение некоторых из них ограничено побочными эффектами. Монофазный КОК "Ярина" имеет доказанную эффективность и минимальное количество побочных эффектов. Важным представляется воздействие препарата сразу на несколько звеньев патогенеза ПМС. Проведенные наблюдения демонстрируют влияние ярины как на соматические, так и на психоэмоциональные проявления ПМС. Применение препарата в продленном режиме усиливает его терапевтическое действие. Наконец, сравнительно меньшее количество побочных эффектов, возникающих при применении ярины, а также положительное ее влияние на совокупность субъективных симптомов ПМС существенно повышают комплаентность пациенток к проводимой терапии.