The role of bacterial agents in the structure of deterioration of uteroplacental perfusion

Full Text

Актуальность Допплерометрическое исследование маточно-плацентарного и плодного кровотока в современном акушерстве - неотъемлемая часть оценки состояния фетоплацентарной системы. Изменение гемодинамических показателей является отражением множества патологических состояний со стороны матери и плода [26]. В то же время изменение перфузионных индексов - неспецифическое проявление той или иной патологии. В целом ряде случаев изменение гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» предшествует клинической манифестации патологического процесса, являясь ранним маркером патологии [3, 14, 19]. На сегодняшний день остается открытым вопрос о необходимости скринингового допплерометрического обследования беременных. Однако традиционно остаются показаниями для исследования маточно-плацентарного и плодного кровотока экстрагенитальные заболевания и осложнения беременности: гипертензивные расстройства, преэклампсия, гипотония, заболевания почек, коллагенозы, сосудистые заболевания, сахарный диабет, синдром внутриутробной задержки роста плода, маловодие, многоводие, многоплодие, резус-сенсибилизация [9]. Допплерометрическое исследование маточно-плацентарного и плодного кровотока остается приоритетным методом диагностики функционального состояния фетоплацентарной системы до 26 нед беременности, когда оценка биофизического профиля плода еще не производится, а кардиотокографическое исследование плода неинформативно [10]. Наибольшее распространение в клинической практике получила следующая классификация нарушений гемодинамических показателей [11]: • IА степень - нарушение маточно-плацентарного кровотока (маточные артерии) при сохранении плодно-плацентарного кровотока (артерия пуповины); • IБ степень - нарушение плодно-плацентарного кровотока при сохраненном маточно-плацентарном; • II степень - сочетание нарушений маточно-плацентарного и плодно-плацентарного кровотока, но не достигающее критических значений (сохранен диастолический кровоток); • III степень - критическое нарушение плодно-плацентарного кровотока («нулевой» или ретроградный диа­столический кровоток при сохраненном или нарушенном маточно-плацентарном). В ряде исследований показана зависимость между изменениями показателей маточно-плацентарной перфузии и синдромом внутриутробной задержки развития плода. При одностороннем снижении маточно-плацентарного кровотока внутриутробная задержка роста плода отмечается в 67% наблюдений, при билатеральном снижении кровотока - в 97%. При одновременном снижении маточно-плацентарного и плодно-плацентарного кровотока внутриутробная задержка роста плода развивается почти в 100% наблюдений [3, 10, 11, 14]. Стоит отметить, что наиболее часто в клинической практике наблюдается одностороннее нарушение маточно-плацентарной перфузии, однако данное состояние не уточняется указанной классификацией. Например, при развитии преэклапсии нарушение маточно-плацентарного кровотока в 70% случаев наблюдается с одной стороны [3, 14]. Причем это касается как увеличения резистентности кровотока, так и изменения профиля самой спектрограммы [13, 15, 17]. Также данная классификация не учитывает отдельного и сочетанного нарушений плодного кровотока (среднемозговая артерия), хотя централизация кровотока может быть первым и единственным симптомом гипоксического состояния плода [4]. Изменения качества самой спектрограммы также не входят в данную классификацию. Представляет большой научный интерес изучение маточно-плацентарного кровотока до 18-20 нед беременности: ряд исследований подтверждает высокую прогностическую значимость нарушения гемодинамики в бассейне маточных артерий, при которых возрастает частота развития преэклампсии и синдрома внутриутробной задержки роста плода [19, 20, 22, 25]. В ряде исследований также показана высокая эффективность применения низких доз ацетилсалициловой кислоты для предотвращения развития преэклампсии [23, 27]; данные последнего метаанализа нарушений допплерометрических показателей в I триместре в маточных артериях включали 55 974 пациентки [24]. Однако по обзору научной литературы нет исчерпывающих данных о нарушении плодной и маточно-плацентарной перфузии при разных инфекционных осложнениях беременности: при хронических очагах и острых процессах, при бессимптомных формах и клинически манифестных процессах. Цели и задачи исследования Целью исследования являлись изучение спектрограммы маточно-плацентарного кровотока при беременности низкого риска, выявление связи нарушения кровотока с инфекционными процессами разной локализации в организме беременной, выявление так называемых идиопатических форм нарушения маточно-плацентарной перфузии, выявление негативного влияния нарушений гемодинамических показателей на течение и исход беременности, выбор оптимальной лечебной тактики. В связи с поставленной целью были сформулированы следующие задачи: провести скрининговое исследование гемодинамических показателей при беременности низкого риска, выделить группу с нарушениями маточно-плацентарной перфузии, провести углубленный анализ состояния матери и фетоплацентарного комплекса данной подгруппы, выявить зависимость нарушений маточно-плацентарной и плодной гемодинамики при наличии воспалительных заболеваний урогенитального тракта и воспалительных очагов экстрагенитальной локализации. Материалы и методы исследования Проведены скрининговое допплерометрическое исследование и анализ спектрограмм маточно-плацентарного и плодного кровотока у 357 беременных. Исследование проводилось в разные сроки гестационного периода, начиная с 18 нед беременности. Акцент был сделан на изучение изменений маточно-плацентарной перфузии при беременности низкого риска. Маточные артерии выводились по традиционной методике, исследование проводилось билатерально, регистрация кровотока осуществлялась как непосредственно в маточных, так и в аркуатных артериях. За конечный результат бралось среднее значение от трех последовательных измерений. Разделение кровотока в маточной и аркуатной артериях преследовало своей целью разделить более высокие пульсационные индексы (маточная артерия) и более низкие (аркуатная артерия) для углубленного анализа изменений систолической пульсовой волны и скорости диастолического кровотока. Для оценки состояния кровотока использовались следующие «угол-независимые показатели»: систолодиастолическое отношение (СДО), индекс резистентности; также оценивался пульсационный индекс. За основу оценки маточно-плацентарной перфузии бралось СДО. Отдельному анализу подвергались систолическая и диастолическая скорость кровотока. Критериями исключения из исследования являлись: гипертензивные расстройства у беременной, в том числе преэклампсия, гипотония, заболевания соединительной ткани, патология почек, коллагенозы, сахарный диабет, резус-сенсибилизация, нарушения в системе гемостаза. Таким образом, исследование проводилось среди физиологической беременности низкого риска. Результаты исследования и их обсуждение t14-1.jpg По данным скринингового обследования среди 375 беременных низкого риска отсутствие каких-либо нарушений допплерометрических показателей было выявлено у 314 (83,7%) пациенток, у 53 (14,1%) беременных были выявлены разные нарушения гемодинамических показателей. То есть более чем каждая 7-я беременная, пришедшая на плановое ультразвуковое обследование (без выраженных жалоб и ухудшения самочувствия), имела те или иные гемодинамические нарушения в системе «мать-плацента-плод». Распределение гемодинамических нарушений показано в табл. 1. Классификация степеней нарушения маточно-плацентарного и плодного кровотока приводится по В.В.Митькову (1996 г.). В неклассифицированные нарушения гемодинамических показателей вошел один случай сочетания нарушений кровотока в среднемозговой и правой маточной артерии. Как видно из представленных данных, наибольшее чисто нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод» составило нарушение маточно-плацентарной перфузии (67,9%), причем подавляющее большинство - одностороннее нарушение (94,4%). Здесь необходимо отметить, что критическое состояние плода было отмечено при наличии жалоб со стороны пациентки на ухудшение шевеления плода. t14-2.jpg В табл. 2 представлены гемодинамические нарушения в бассейне маточных артерий. Как видно из представленных данных, основная масса изменения кровотока происходила в левой маточной артерии (66,7%) против правой (27,7%). Асимметричное нарушение гемодинамических показателей можно объяснить анатомическим фактором - декстропозицией увеличенной матки, что приводит к изменению угла отхождения маточной артерии и повышению резистентности в ней. При неосложненной беременности данные изменения несущественны и не приводят к ухудшению маточно-плацентарной перфузии, однако с ростом беременной матки угол отхождения маточной артерии увеличивается; существенную роль в изменении маточно-плацентарного кровотока, как показало исследование, играет морбидный фон, создающий основу реализации предрасполагающих неблагоприятных анатомических факторов. Данное объяснение асимметричного нарушения кровотока находит подтверждение в исследовании с проведением мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием, при котором было выявлено более частое отхождение маточной артерии справа под углом более 90° [6]. r14-1.jpg Анализ частоты первичного нарушения маточно-плацентарной перфузии проводился с 18-19 нед беременности; частота данного распределения показана на рис. 1. Как видно из представленных данных, максимальная частота гемодинамических нарушений в бассейне маточных артерий выявлялась на 32-й неделе гестации (±3 дня). Данный срок выявления нарушения маточно-плацентарной перфузии может быть объяснен максимальным напряжением компенсаторных и адаптационных механизмов организма беременной, а также переходом компенсированного состояния в субкомпенсированное. В каждом отдельном случае проводился углубленный анализ кривых скоростей кровотока в бассейне маточных артерий. Во всех случаях кривые скоростей кровотока характеризовались двухфазностью с выраженной систолической пикообразной волной и высокой диастолической скоростью, однонаправленностью кровотока во всех фазах сердечного цикла (рис. 2). На рис. 2 представлены спектрограмма нормального кровотока в маточной артерии и численные выражения гемодинамических показателей. При анализе допплерограммы обращает на себя внимание пикообразный систолический импульс, высокий равномерный диастолический кровоток с умеренным преобладанием в ранней диастолической фазе относительно конечной диастолической. СДО соответствует норме для данного срока беременности: 2,11 (норма ≤2,6). r14-2.jpg На рис. 3 представлена спектрограмма одностороннего нарушения маточно-плацентарной перфузии. При анализе допплерограммы обращает внимание повышение резистентности кровотока (преимущественно за счет снижения диастолического компонента), СДО 3,35 (норма ≤2,4). Диастолический кровоток сохранен, равномерный. На рис. 4 представлена спектрограмма одностороннего нарушения маточно-плацентарной перфузии - СДО 3,89 (норма ≤2,6). При анализе профиля спектра кровотока обращает внимание неравномерность диастолической составляющей с формированием дикротической выемки в раннюю диастолическую фазу; амплитуда дикротической выемки соответствует уровню конечной диастолической скорости кровотока. Диастолический кровоток сохранен на протяжении всей фазы. На рис. 5 представлена спектрограмма выраженного одностороннего нарушения маточно-плацентарной перфузии - СДО 11,25 (норма ≤2,6). При анализе профиля спектра кровотока обращает внимание неравномерность диастолической составляющей с формированием выраженной дикротической выемки в раннюю диастолическую фазу; амплитуда дикротической выемки в ряде кардиоциклов превышает уровень конечной диастолической скорости кровотока. Диастолический кровоток сохранен, однако достигает крайне низких значений в конечную фазу (4,8 см/с); нулевой и реверсивный кровоток не регистрируются. Необходимо отметить, что изолированное нарушение кровотока в маточных артериях далеко не всегда приводит к нарушению перфузии в артериях пуповины вследствие анатомической разобщенности сосудов материнского и плацентарного кровотока. В то же время сохранение низких резистентных свойств кровотока в артериях пуповины (при нарушенном кровотоке в бассейне маточных артерий) вовсе не означает отсутствие начальных стадий нарушения состояния плода. Дебют напряжения компенсаторных механизмов плодного кровотока и перехода их в декомпенсированное состояние может найти отражение в централизации кровотока - изменении мозговой гемодинамики плода [1, 4]. Необходимо выделить основные патогенетические механизмы, приводящие к нарушению перфузионных показателей, повышению резистентности кровотока: • изменения со стороны коагулогических свойств крови (изменение текучести крови, ее ламинарных свойств); • изменения количества сосудов (инфаркты и тромбозы, аваскулярные зоны); • изменение анатомо-функционального состояния сосудистой стенки (изменение тонуса сосуда, эластичности и жесткости) [18]. r14-3.jpg Углубленное обследование всех пациенток с нарушением материнско-плацентарного кровотока исключило наличие коагулопатий разного генеза по данным расширенной гемостазиограммы и тромбоэластограммы. В свою очередь отсутствие изменений со стороны свертывающей и противосвертывающей систем крови позволило назначать пациенткам препарат, воздействующий на тромбоцитарное звено гемостаза (дипиридамол). Инфаркты и тромбозы маточно-плацентарного ложа были исключены по данным клинического осмотра и патоморфологического исследования последа. Все системные васкулопатии (в том числе преэклапсия) и венозная недостаточность также исключались при первичном обследовании пациенток. Таким образом, спазм сосудов играет ключевую роль в нарушении гемодинамики у обследуемого контингента женщин: повышение резистентности кровотока было обусловлено снижением диастолического компонента, отражающего состояние периферического сосудистого русла. Анатомо-функциональное состояние артериальной стенки описывает так называемый эластический модуль, представляющий отношение «давление/растяжение», и напрямую отражает механические свойства стенки сосуда. Основными компонентами артериальной стенки являются коллаген, эластин, гладкая мускулатура. Распределение эластина и коллагена резко отличается в центральных и периферических артериях. В проксимальной части аорты эластин - преобладающий компонент, а в дистальной - коллаген. В периферических артериях основными компонентами являются коллаген и клетки гладкой мускулатуры. Эластический модуль коллагена выше, чем у эластина, поэтому при увеличении расстояния от сердца артерии становятся более жесткими, эластический модуль и периферическое сосудистое сопротивление увеличиваются [12]. Соответственно, в нарушении перфузионных показателей в системе маточных артерий могут иметь значение изменение функционирования коллагенообразующей системы и повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Изменение функционирования коллагенообразующей системы организма может вызвать дезорганизацию соединительнотканного матрикса сосудов, изменить жесткость сосудистой стенки, в результате чего происходит снижение ее эластичности [7]. В изменении диастолического кровотока определенное место занимает изменение жесткости сосудистой стенки, которая сегодня рассматривается как важнейший фактор, участвующий в нарушениях функций органов при самых разных заболеваниях: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, атеросклероз, кардиомиодистрофия [21]. Данные заболевания относятся к системным и характеризуются снижением упругих свойств сосудистой стенки. r14-4.jpg Соответственно, основным причинным фактором, вызывающим транзиторные гемодинамические расстройства маточно-плацентарного кровообращения, является повышение тонуса сосудистой стенки. При детальном изучении клинико-анамнестических и лабораторных данных у обследованного контингента беременных с первичным изолированным нарушением маточно-плацентарной перфузии был выявлен ряд бессимптомных и малосимптомных форм инфекционно-воспалительных процессов разной локализации. В первую очередь это касалось ЛОР-органов (хронические тонзиллит, ринит, синусит, тубоотит) - 33,3% и мочевыводящих путей (бессимптомная бактериурия) - 28,6%. В ряде случаев выявлялся идиопатический (без установленной этиологии) характер нарушения маточно-плацентарной перфузии - 28,6%. В 9,5% случаев наблюдалось сочетание хронической инфекции ЛОР-органов с бессимптомной бактериурией. Таким образом, основные факторы изолированного нарушения кровотока в маточных артериях - экстрагенитальные очаги хронической инфекции (71,4%), что является главной предпосылкой к углубленному обследованию данного контингента пациенток: консультация ЛОР-врача, контроль стерильности мочи до родов. Возникновение транзиторных гемодинамических нарушений при наличии очагов хронической инфекции объясняет теория дистанционного действия бактериальных агентов; процесс жизнедеятельности бактериальной клетки связан с продукцией целого ряда токсинов [18]. Экзотоксины могут попадать в системный кровоток после гибели бактериальной клетки, эндотоксины оказывают ряд дистанционных эффектов: прямое токсическое действие и опосредованное - через каскады иммунологических реакций. Например, представителей семейства Enterobacteriaceae (в данном контексте - основные возбудители бессимптомной бактериурии) синтезируют экзотоксины, обладающие выраженным иммуногенным эффектом. Вазопрессорный эффект иммуногенных экзотоксинов реализуется через макрофаги и тучные клетки, активация которых приводит к выбросу цитокинов, которые и оказывают дистанционное вазопрессорное действие [8]. К наиболее сильнодействующим субстанциям, продуцируемым стафилококком (Staphylococcus aureus), принадлежит стафилококковый экзотоксин, оказывающий мембранопатогенное действие на гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудистой стенки, что приводит к спастическому параличу гладких мышц сосудов и расстройствам гемо- и лимфоциркуляции [5]. Основная роль в активации вазоактивных медиаторов и последующем развитии стойкой и транзиторной вазоконстрикции отводится эндотелию, так называемой эндотелиальной дисфункции. r14-5.jpg Появление дикротической выемки как одного из наиболее неблагоприятных факторов также объясняется прессорным действием на сосуд, но на фоне сниженной ответной реакции сосудистой стенки на пульсовую волну (вследствие измененных механических свойств сосудистой стенки), когда происходит задержка ее реагирования. Это в свою очередь приводит к падению скорости кровотока в раннюю диастолическую фазу. Растяжимость сосудистой стенки, с точки зрения биофизики, является главным фактором снижения резистентности кровотока [2]. Таким образом, с нарастанием градиента скорости в систолу энергия пульсовой волны в очень малой степени переходит в растяжение сосуда, не приводя к необходимому увеличению его диаметра, а в раннюю диастолическую фазу (на спаде пульсовой волны) сосуд с запозданием реализует накопленную потенциальную энергию, что графически выражается в появлении дикротической выемки на спектрограмме. Таким образом, появление дикротической выемки на спектрограмме свидетельствует о сниженной эластичности сосудистой стенки [12]. При выявлении описанных нарушений гемодинамических показателей обследуемому контингенту женщин были предложены этиотропная терапия (санация очагов хронической инфекции) и патогенетическое лечение (дипиридамол 75 мг/сут в 3 приема), ряд женщин отказались от предложенной терапии. Эффект от терапии оценивался через 10-15 дней от ее начала по изменению допплерометрических показателей. Распределение эффективности терапии показано в табл. 3. Этиотропная терапия бессимптомной бактериурии включала фосфомицина трометамол 3 г однократно, с последующим контролем стерильности мочи до родов; терапия воспалительных очагов ЛОР-органов назначалась оториноларингологом, включала в себя местное антисептическое и физиотерапевтическое лечение, по показаниям проводилась антибактериальная терапия (амоксициллин/клавуланат 375 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней). Как видно из представленных данных, самый неблагоприятный исход (отсутствие улучшения гемодинамических показателей) наблюдался в подгруппе женщин без какой-либо терапии (25,0%). Достоверно высокий показатель эффективности лечения наблюдался в подгруппе женщин, получавших как изолированную этиотропную терапию, так и одновременно этиотропную и патогенетическую терапию (по 17,9% в обеих подгруппах). Оказался достаточно низким процент эффективности изолированного патогенетического лечения без санации инфекционно-воспалительных очагов (5,6%), а также процент эффективного патогенетического лечения на фоне неэффективного этиотропного лечения (10,7%). t14-3.jpg Однако в группе пациенток с идиопатическими формами нарушения маточно-плацентарной перфузии патогенетическое лечение оказалось эффективным в 37,5% случаев. Таким образом, при выявлении нарушений гемодинамики в бассейне маточных артерий необходимо проводить прицельный поиск этиологического фактора и предпринимать меры по его ликвидации. Остается дискутабельным вопрос о необходимости добавления к этиотропному лечению патогенетического компонента - препарата, обладающего антиагрегационным, антиадгезивным и артериодилатирующим действием (дипиридамола), поскольку процент эффективности лечения определяется этиотропной терапией и не повышается при добавлении дипиридамола. В то же время, как показало исследование, изолированное назначение дипиридамола (без этиотропного лечения) является крайне малоэффективным (7,1%). Вместе с тем в группе женщин с идиопатическим характером нарушения маточно-плацентарной гемодинамики назначение дипиридамола продемонстрировало более высокий процент эффективности (37,5%), однако ввиду малочисленности данной группы также требуются дальнейшие исследования. Выводы 1. По данным скринингового обследования, беременность низкого риска сопровождалась высокой частотой гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод» (14%), с наибольшей частотой выявлялось снижение перфузионных показателей маточно-плацентарного кровотока (67,9%) с практически абсолютным преобладанием одностороннего нарушения. 2. Выявлена высокая корреляционная зависимость между снижением маточно-плацентарного кровотока и наличием очагов хронической инфекции экстрагенитальной локализации (71,4%). 3. Преобладающими очагами хронического инфекционного процесса являлись бессимптомная бактериурия (28,6%), заболевания ЛОР-органов (33,3%) и их сочетание (9,5%). 4. При обнаружении нарушений гемодинамических показателей в бассейне маточных артерий (во II-III триместре беременности низкого риска) необходимы прицельный поиск и этиотропная терапия очагов хронической инфекции. 5. При идиопатических формах нарушения маточно-плацентарной перфузии (выявленных в 28,6% случаев) показано патогенетическое лечение; препаратом выбора можно считать дипиридамол в дозировке 75 мг/сут в три приема.

About the authors

V A Kaptilnyy

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 1mgmu@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

E V Yekimova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

Yu B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

References

Supplementary files