Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома

Полный текст

Будущее человеческой цивилизации во многом определяется повседневной деятельностью женщины, эффективность которой зависит от естественных физиологических этапов жизни, в частности таких, как климактерический период. Известно, что в основе многих поведенческих, психоэмоциональных, вазомоторных и других симптомов климакса лежит снижение продукции эстрогенов с одновременным повышением секреции лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и падением уровня нейротрансмиттеров, что приводит к изменениям функций гипоталамо-гипофизарной системы в период менопаузы - приливы, потливость, гипертензия, ожирение и т.д. Беспокойство, эмоциональные нарушения, депрессия, диссомния, когнитивные симптомы и другие синдромокомплексы отражают наличие дисрегуляции функций важнейших систем организма [1-3]. У пациенток с климактерическим синдромом (КС) выявлены нарушения функций гипоталамо-гипофизарных структур, которые проявляются в дисрегуляции кардиоваскулярных, респираторных и температурных составляющих гомеостаза. Кроме того, хорошо известно, что при КС у женщин отсутствует адекватность эмоционально-поведенческих реакций [4, 5]. В частности, изложенные проблемы климактерического периода были учтены при разработке фармпрепаратов с целью адекватной коррекции проявлений КС. В этом плане внимание исследователей привлекла шишковидная железа (эпифиз - corpus pineale), так как известно, что она - важнейшая часть в системе регуляции репродуктивной функции [6-8]. Связь эпифиза с гипоталамо-гипофизарной системой проявляется за счет секреции мелатонина, который снижает (угнетает) выделение гонадотропинов передней доли гипофиза [9]. Препарат Пинеамин® состоит из пептидов шишковидной железы скота и содержит водорастворимые, низкомолекулярные полипептидные фракции, которые, поступая в организм женщины, нормализуют функцию передней доли гипофиза и баланс гонадотропных гормонов, обеспечивая тем самым регуляцию механизмов нейровегетативных проявлений КС. Препарат Пинеамин® характеризуется высокой степенью очистки и однородным фракционным составом полипептидных фракций, а также присутствием аминокислоты глицин - как стабилизатора. Субстанция Пинеамина, экстракт сухой, успешно прошла экспертизу качества и включена в Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации в 2012 г. Цель клинического исследования - оценка эффективности и безопасности пептидного препарата из шишковидной железы Пинеамин® (производитель ООО «Герофарм», Российская Федерация) у популяции женщин, страдающих нейровегетативными и психоэмоциональными проявлениями КС. Материалы и методы Работа выполнялась в амбулаторных отделениях трех высокоспециализированных клинико-исследовательских центров РФ. Помимо решения Федерального комитета по этике, в каждом исследовательском центре на заседании локального этического комитета проводилось рассмотрение научно- исследовательской работы и принималось самостоятельное решение. В исследование включены женщины в возрасте 45-60 лет с диагнозом «постменопауза» (более 1 года после последней менструации), которые имели следующие проявления КС: горячие приливы, головные боли, колебания артериального давления, сердцебиение в покое, непереносимость высокой температуры, судороги/онемение, сухость кожи, дермографизм, отечность, утомляемость, повышенная возбудимость, раздражительность, нарушения сна, приступы удушья, изменения настроения и вкуса, нарушения либидо и др. Также критерием включения были отказ от применения заместительной гормональной терапии (или наличие противопоказаний к ней) и отсутствие тяжелых сердечно- сосудистых и легочных заболеваний, почечной недостаточности, органических заболеваний центральной нервной системы и диабета. Все пациентки подписывали информированное согласие. Критерии невключения: онкологические заболевания, эстрогензависимые опухоли, в том числе рак молочной железы, эндометрия (в анамнезе); тяжелые соматические заболевания (лечение с применением инсулинов, кортикостероидов и т.д.); неконтролируемая гипертензия; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс); острый гепатит; кровотечение из влагалища неясной этиологии; острый тромбоз глубоких вен; деменция и значительно измененный ментальный статус; наркомания; конкурентное лечение экспериментальными препаратами. Продолжительность исследования для каждой пациентки составила 180 дней и включала 7 визитов (рис. 1). Основным методом для получения заключения об эффективности препарата Пинеамин® при КС у женщин были выбраны индекс Куппермана и его изменения в процессе исследования [10-12]. С целью получения максимально объективных результатов по безопасности и эффективности препарата Пинеамин® использованы следующие методы (представлено в виде функционально-логических групп): определение уровня артериального давления, частоты пульса и дыхания, проведение электрокардиографии, электроэнцефалографии; проведение ультразвукового исследования эндометрия, выполнение мазка по Папаниколау; определение фибриногена плазмы, протромбинового индекса, активированного частичного тромбопластинового времени, международного нормализованного отношения; определение уровня глюкозы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина, билирубина, холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой, высокой и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности; определение уровня женских половых гормонов - лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, эстрадиола; определение уровня гормонов щитовидной железы - тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина; проведение денситометрии костной ткани. Применение указанных методик позволило максимально информативно наполнять матрицы таблиц для определения индекса Куппермана у каждой участницы исследования. Оценка проявлений КС по индексу Куппермана в разных модификациях является наиболее часто используемым инструментом в клинических исследованиях, в том числе и международных научно-клинических исследованиях [10-12]. В рамках данного исследования степень тяжести климактерических расстройств определялась путем вычисления менопаузального индекса Куппермана (1959 г.) [11, 12] в модификации Е.В.Уваровой (1983 г.). Согласно дизайну (см. рис. 1) 120 пациенткам с КС амбулаторно проводили лечение препаратом Пинеамин® (табл. 1) в следующих группах: Контрольная группа (плацебо) - 30 пациенток получали плацебо внутримышечно в течение 10 дней и повторно (через 3 мес) - также плацебо внутримышечно в течение 10 дней. Группа Пинеамин®-1 - П1 (однократный курс) - 30 пациенток внутримышечно получали 10 мг препарата Пинеамин® в течение 10 дней и через 3 мес - курс плацебо внутримышечно в течение 10 дней. Группа Пинеамин®-2 - П2 (двухкратный курс) - 60 пациенток внутримышечно получали 10 мг исследуемого препарата в течение 10 дней, а затем - повторный курс Пинеамина (через 3 мес). Статистическая обработка и анализ полученных результатов состояли из следующих компонентов: демографические данные и исходные характеристики сравнивались между терапевтическими группами; количественные переменные анализировались с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) или непараметрических тестов Краскела-Уоллиса и Уилкоксона-Манна-Уитни. Качественные переменные сравнивались с помощью точного теста Фишера или c2. Выбор параметрических или непараметрических методов для анализа значимости изменений количественных показателей эффективности и безопасности по сравнению с исходными значениями, а также для межгрупповых сравнений был основан на результатах критерия Шапиро-Вилка и графических методов. Для показателей уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гормонов, распределенных по логнормальному закону, применялось логарифмическое преобразование данных, после чего анализ проводился с использованием параметрического подхода [13-15]. Первичным показателем эффективности являлось изменение степени тяжести проявлений КС, оцененной по модифицированному менопаузальному индексу - ММИ Куппермана. Эффект лечения оценивался по изменению степени тяжести КС, оцененной с помощью ММИ Куппермана, на 1 пункт и более по сравнению с исходным значением - рассчитывались доли пациенток и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Первичный показатель эффективности оценивался в 2 временных точках: 90 дней от начала терапии (4-й визит). Оценивались доли пациенток в 2 разных по числу пациенток когортах (П1+П2, получавшие Пинеамин®, и получавшие плацебо). Сравнение долей между группами проводилось с помощью точного критерия Фишера (ТКФ). 180 дней от начала терапии (7-й визит). Проводилась оценка доли пациенток в 3 группах (получавшие 1 курс Пинеамина, 2 курса Пинеамина или плацебо). Использовался ТКФ. Аналогичный подход использован и в отношении нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных проявлений КС, оцениваемых с помощью ММИ Куппермана. В качестве вторичных показателей эффективности проанализированы: динамика изменения суммарного балла ММИ Куппермана; разница суммарного балла ММИ Куппермана по сравнению с исходным значением (в случае, если динамика изменения суммарного балла ММИ Куппермана статистически отличалась). Суммарный балл по ММИ определялся на каждом запланированном визите и свидетельствовал об общей выраженности проявлений КС. Аналогичный анализ был проведен и в отношении суммы баллов нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных проявлений КС, оцениваемых с помощью ММИ Куппермана. Снижение суммарного балла ММИ, рассчитанное по представленным показателям, свидетельствует об улучшении состояния субъекта исследования. На визитах с 1-го по 4-й оценивались 2 группы лечения (пациентки, получавшие Пинеамин®, и пациентки, получавшие плацебо). Для каждой группы лечения были вычислены описательные статистики (среднее, стандартная ошибка среднего, медиана, минимальное и максимальное значение). Сравнение между группами проводилось с использованием двухвыборочного критерия Вилкоксона. На визитах с 5-го по 7-й оценивались 3 группы лечения (пациентки, получившие 1 курс Пинеамина, пациентки, получившие 2 курса Пинеамина, и пациентки, получившие плацебо). Для каждой группы лечения были вычислены описательные статистики (среднее, стандартная ошибка среднего, медиана, минимальное и максимальное значение). Сравнение между группами проводилось с использованием критерия Краскела-Уоллиса. При обнаружении статистически значимой разницы между группами проводилось последующее попарное сравнение между группами с использованием двухвыборочного критерия Вилкоксона (рис. 2). Аналогичный анализ проведен и в отношении разницы баллов нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных проявлений КС, оцененных с помощью ММИ Куппермана. При оценке безопасности применения Пинеамина статистическому анализу подвергались следующие показатели: Информация об исследуемых препаратах и сопутствующей терапии. Приверженность терапии высчитывалась как процент принятых доз препарата от количества назначенных. Сопутствующая терапия, назначенная пациентам на протяжении исследования, была закодирована с использованием кодов анатомо- терапевтическо-химической классификации. Для анализа сопутствующей терапии были рассчитаны пропорции субъектов, которые получили такую терапию в каждой группе лечения, и были рассчитаны пропорции в каждой группе лечения с учетом основной анатомической группы и терапевтической группы препарата. Нежелательные явления. Все зарегистрированные в индивидуальной регистрационной карте нежелательные явления анализировались c использованием классов систем и органов (System-Organ Classes) словаря MedDRA. Вычислены частоты встречаемости нежелательных явлений в зависимости от их степени тяжести и степени причинно-следственной связи с приемом исследуемых препаратов. Жизненно важные показатели. Для жизненно важных показателей, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений и частота дыхания, вычислены описательные статистики (среднее, стандартная ошибка среднего, медиана, минимальное и максимальное значение). Для оценки динамики этих показателей применялся дисперсионный анализ ANOVA для повторных измерений. Разница между исследовательскими группами в отдельных временных точках оценивалась с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Лабораторные тесты и инструментальные исследования. Данные лабораторных исследований подвергались количественному (оценка средних значений) и качественному (частота выявления отклонений от лабораторных норм) анализу. При количественном анализе вычислены описательные статистики (среднее, стандартная ошибка среднего, медиана, минимальное и максимальное значение). Динамика данных по визитам оценивалась с помощью дисперсионного анализа ANOVA для повторных измерений. Если этот анализ выявлял статистически значимую динамику значений показателя, последующие попарные статистические сравнения проводились для сопоставления изменений показателя по визитам (по сравнению с исходными значениями) между группами c использованием критерия Тьюки-Крамера. Результаты и обсуждение Рандомизированы 120 человек в 3 группы. Статистически группы не отличались по демографическим характеристикам, степени тяжести КС и исходным лабораторно-инструментальным данным. Из исследования по разным причинам выбыли 19 пациенток. В итоге 118 пациенток составили популяцию «эффективность», 100 пациенток - популяцию «по протоколу» и 119 пациенток - популяцию «безопасность». На момент включения в исследование большинство пациенток имели умеренные (35-58 баллов, 50% пациенток) и слабые (12-14 баллов, 48% пациенток) проявления КС, оцененного с помощью ММИ Куппермана. Только у 1 (1%) пациентки проявления КС были оценены как тяжелые (58 баллов и более), и у 1 (1%) пациентки отмечено менее 12 баллов по ММИ. Достоверных различий между группами по этому параметру, а также нейровегетативной, метаболической и психоэмоциональной симптоматике не выявлено. Результаты пациенток на момент включения представлены в табл. 2. Как известно, первичным показателем эффективности является доля пациенток, ответивших на терапию Пинеамином, что выражалось в снижении степени тяжести проявлений КС через 90 и 180 дней после начала терапии (табл. 3, 4). Рассматривая первичный показатель эффективности, следует отметить выраженный плацебо-эффект у значительной доли пациенток, не получавших активной терапии и показавших снижение степени тяжести КС на протяжении всего исследования, что можно объяснить высоким уровнем подсознательного психологического ожидания эффекта проводимой терапии у данной категории пациенток. В.П.Сметник отмечает плацебо-эффект практически у 30% пациенток в двойном плацебо-контролируемом исследовании у женщин с проявлениями КС [16]. При оценке выраженности симптомов КС на 90-й день исследования установлено, что снижение степени тяжести проявлений КС было отмечено статистически значимо чаще (ТКФ p=0,037) у пациенток, получавших Пинеамин®, - 52 (59,1%) пациентки, чем у получавших плацебо - 11 (36,7%). При этом ОШ составило 2,5 (95% ДИ 1,06-5,87). На 180-й день проведено сравнение результатов уже в 3 группах пациенток (табл. 5). Вполне очевидно (см. табл. 5), что в популяции «по протоколу» на 180-й день доля ответивших на лечение в обеих группах - 1 курс Пинеамина (64%) и 2 курса Пинеамина (63%) - достоверно (р=0,0413) превосходит группу плацебо (56%) с ОШ 3,6 (95% ДИ 1,14-11,35) и 3,33 (95% ДИ 1,19-9,34) соответственно. Полученные результаты доказывают, что в популяции «эффективность» и в популяции «по протоколу» на 90-й день состояние пациенток, получавших Пинеамин®, достоверно отличается от группы, получавшей плацебо (р=0,04 для популяции «эффективность»; р=0,02 для популяции «по протоколу»), в основном за счет уменьшения нейровегетативных проявлений (р=0,02 для популяции «эффективность»; р=0,009 для популяции «по протоколу»). На 180-й день при анализе популяции «эффективность» и популяции «по протоколу» доказано, что группа пациенток, получавших 2 курса Пинеамина, достоверно отличается от группы, получавшей плацебо (р=0,04 для популяции «эффективность»; р=0,04 для популяции «по протоколу»), также за счет нейровегетативных проявлений (р=0,002 для популяции «эффективность»; р=0,025 для популяции «по протоколу»). При этом отмечено, что только в популяции «по протоколу» имеется достоверная разница в нейровегетативных проявлениях КС между группами пациенток, получавших 1 курс Пинеамина, и группой плацебо (р=0,05), что свидетельствует о специфичности эффекта Пинеамина на нейровегетативные проявления КС по ММИ Куппермана. Оценка метаболических и психоэмоциональных проявлений КС по ММИ Куппермана не показала статистически значимой разницы через 90 и 180 дней исследования как в популяции «эффективность», так и в популяции «по протоколу». Таким образом, анализ первичного критерия эффективности (число пациенток, ответивших на терапию) доказывает, что первичная эффективность исследуемого препарата достигнута как в популяции «эффективность», так и в популяции «по протоколу». Анализ вторичного критерия эффективности по динамике суммарного ММИ Куппермана констатирует факт уменьшения тяжести проявлений КС во всех сравниваемых группах. Достоверные различия между группами обнаружены к 4- му визиту (90 дней от начала исследования), где сумма баллов в 2 группах лечения Пинеамином достоверно отличалась от группы плацебо (р=0,037) только в популяции «эффективность», тогда как в популяции «по протоколу» достоверных различий не наблюдалось. Более детальный анализ выявил, что динамика суммарного ММИ Куппермана в популяции «эффективность» обусловлена в основном снижением выраженности нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики ММИ, о чем свидетельствовало статистически достоверное различие между группами сравнения (р=0,047 для нейровегетативных проявлений и р=0,024 - психоэмоциональных). После 2-го курса лечения (5-й визит) наблюдалось достоверное различие динамики изменения суммарного ММИ Куппермана по сравнению с исходным (р=0,017), причем анализ изменения суммарного ММИ по сравнению с исходным также статистически достоверно отличался в группах, получавших 1 или 2 курса лечения препаратом Пинеамин®, от группы плацебо (р=0,019 и р=0,014 соответственно). Более детальный анализ составляющих динамики суммарного ММИ Куппермана показал, что эффект препарата Пинеамин® обусловлен влиянием на нейровегетативные проявления КС как в популяции «эффективность», так и в популяции «по протоколу». Таким образом, вторичные критерии эффективности препарата Пинеамин® достигнуты только в популяции «эффективность». Отмечен выраженный эффект препарата на нейровегетативные проявления КС. Достоверные различия в динамике нейровегетативных проявлений КС наблюдались и в популяции «эффективность», и в популяции «по протоколу» как после 1-го, так и после 2-го курса Пинеамина. Оценка безопасности применения препарата Пинеамин® выявила 22 (2,4%) случая нежелательных явлений в виде легких и обратимых меноподобных реакций и незначительного повышения уровня эстрадиола. Каких-либо статистических закономерностей, связанных с получением курса инъекций Пинеамина, не выявлено. Также следует отметить, что все показатели лабораторно-инструментальных исследований статистически не отличались в группах сравнения как на момент включения пациенток в исследование, так и на 7-м визите, и достоверных различий между группами в динамике не отмечалось, что доказывает безопасность Пинеамина. Таким образом, отечественный негормональный препарат пептидной структуры Пинеамин® является эффективным средством для снижения степени тяжести нейровегетативных симптомов КС. Выводы Доказано, что препарат пептидной структуры Пинеамин® является эффективным средством для облегчения тяжести КС у женщин в менопаузе более 1 года после последней менструации. По механизму действия Пинеамина установлена его высокая терапевтическая активность в лечении нейровегетативных проявлений КС. Определен лечебный курс Пинеамина при КС - 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней.

Об авторах

Вера Николаевна Прилепская

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России

Email: VPrilepskaya@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, рук. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Ирина Константиновна Богатова

ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова Минздрава России

д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. ФГБУ Ивановский НИИ МиД им. В.Н.Городкова 153045, Россия, Иваново, ул. Победы, д. 20

Виктор Евсеевич Радзинский

ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО РУДН 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо- Маклая, д. 6

Список литературы

Дополнительные файлы