The two-step method for treatment of chronic endometritis in perimenopausal women with endometrial hyperplasia

Full Text

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), многие вопросы лечения и профилактики данной патологии в настоящее время еще далеки от окончательного решения [1-6]. Высокая частота рецидивирования гиперплазии эндометрия диктует необходимость совершенствования тактики ведения больных и оптимизации принципов лечения. В исследованиях, проведенных в последние годы, выявлены многочисленные факторы, которые самостоятельно или в разных сочетаниях могут рассматриваться как причины развития ГПЭ [1, 3-5]. Известно, что одним из важных звеньев этиопатогенеза ГПЭ в перименопаузальном периоде является хронический эндометрит (ХЭ) [5, 7-9]. В современных условиях ХЭ представляет собой клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия воспалительного генеза, приводящих к нарушению циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки матки [7]. По данным разных авторов, распространенность ХЭ варьирует от 10 до 85% [4, 7, 8] и не имеет тенденции к снижению, что обусловлено высокой частотой разных внутриматочных вмешательств, а также широким использованием внутриматочных средств контрацепции. При ХЭ, как при любом воспалительном процессе, происходит целый каскад локальных сосудисто-тканевых реакций. На начальных этапах течения ХЭ за счет наличия определенного компенсаторного механизма параметры рецептивности эндометрия сохраняются на неизменном уровне. Длительная персистенция микробных агентов в эндометрии вызывает изменение антигенной структуры инфицированных клеток как за счет собственно инфекционных агентов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и за счет образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом [7, 8]. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентной системы приводит к ее функциональной перегрузке, истощению и развитию аутоиммунных реакций, вызывающих дополнительное повреждение ткани. Таким образом, нарушение механизмов локальной резистентности способствует персистенции микробных агентов в эндометрии, инициируя хроническое течение воспалительного процесса. Длительное течение ХЭ сопряжено с развитием вторичных морфофункциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархитектоники ткани и ее ишемии [7, 8]. В современных условиях лечение ХЭ должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах микробиологического, морфологического, иммуногистохимического (ИГХ) и эхографического исследования эндометрия. Цели лечения ХЭ: элиминация повреждающего агента и/или снижение его активности посредством проведения этиотропной терапии; восстановление морфофункционального потенциала эндометрия на фоне коррекции локальных иммунологических нарушений путем устранения результатов вторичных повреждений ткани - коррекция фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Учитывая изменения, происходящие в эндометрии при ХЭ, патогенетически обосновано поэтапное назначение фармакотерапии: на I этапе - лекарственных средств с выраженной локальной антимикробной активностью; на II - лекарственных средств с гиалуронидазной (ферментативной протеолитической) активностью и иммуномодулирующими свойствами. Клиническое исследование Целью настоящего исследования стала оценка эффективности двухэтапного метода лечения ХЭ у женщин с гиперпластическими процессами в перименопаузе. Исследование выполнено на базе гинекологического отделения Клиники №1 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России и гинекологического отделения ГБУЗ «Волгоградский областной перинатальный центр №2», являющихся базами кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО ВолгГМУ. Нами проведено клинико-лабораторное обследование 64 пациенток в возрасте от 45 до 55 лет с ХЭ на фоне гиперплазии эндометрия. Средний возраст обследуемых - 48,12±2,15 года. Критерии включения в исследование: 1) возраст пациенток от 45 до 55 лет; 2) наличие морфологически подтвержденной гиперплазии эндометрия (простая гиперплазия эндометрия без атипии - ПГЭ, сложная гиперплазия эндометрия - СГЭ без атипии) в сочетании с ХЭ; 3) информированное добровольное согласие пациенток на проведение необходимых лечебно-диагностических мероприятий. Критериями исключения стали: 1) возраст женщин менее 45 лет и старше 55 лет; 2) наличие полипов эндометрия; 3) наличие атипической гиперплазии и рака эндометрия; 4) миома матки больших размеров; субмукозная локализация миоматозных узлов; 5) наружный генитальный и экстрагенитальный эндометриоз, аденомиоз 2-3-й cтепени; 6) наличие острого воспалительного процесса органов малого таза; 7) наличие инфекций, передаваемых половым путем; 8) опухоли яичников; 9) тяжелые формы экстрагенитальной патологии (декомпенсированные сердечно- сосудистые заболевания, тяжелые формы сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза, почечной и печеночной недостаточности, острого тромбофлебита). Наблюдение за больными проводилось в течение 6 мес. Согласно протоколу исследования исходно, через 1 мес после двухэтапной терапии ХЭ, через 6 мес после гормональной терапии гиперплазии эндометрия осуществляли клинико- морфологический, ультразвуковой, ИГХ- и бактериологический мониторинг за состоянием женщин. Всем пациенткам была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием соскобов эндометрия и цервикального канала. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств были маточные кровотечения разного характера, а также подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового сканирования. Для оценки морфологического состояния слизистой полости матки (оценка эффективности терапии ХЭ) через 1 мес от начала терапии выполняли аспирационную биопсию эндометрия, через 6 мес от начала гормональной терапии - контрольную гистероскопию и кюретаж эндометрия. Эхографический контроль эффективности терапии проводили через 1, 3 и 6 мес: оценивали размеры матки, структурные особенности миометрия, эндометрия, яичников; особое внимание обращали на величину и структуру срединного М-эхо. Исходно и после окончания двухэтапной терапии ХЭ осуществлялся бактериологический контроль материала, полученного из цервикального канала. Наряду с традиционными методами исследования проведено ИГХ-исследование экспрессии рецепторов (ER-a, PR) к половым стероидным гормонам. ИГХ- исследованию были подвержены 74 образца ткани эндометрия, полученные от 64 больных с ПГЭ и СГЭ и 10 здоровых женщин, обратившихся для подбора контрацепции, которым в среднюю фазу пролиферации была выполнена биопсия эндометрия. Перед проведением ИГХ-исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 ч и заливали в парафин. Депарафинированные срезы ткани эндометрия помещали на высокоадгезивные предметные стекла, использовали моноклональные антитела (Daco Cytomation, Дания) к рецепторам эстрогенов (ER-a; 1:35) и прогестерона (PR; 1:50). Для восстановления антигенной активности срезы подвергали обработке 0,01 М- цитратным буфером с рH 6,0 в течение 15 мин в мини-автоклаве «2001 Retriever» (Pick Cell). Затем срезы инкубировали с 0,3% пероксидом водорода для блокирования эндогенной активности пероксидазы, обрабатывали нормальной козьей сывороткой для снижения неспецифического связывания и инкубировали со специфическими первичными антителами при 40% в течение 12 ч. Для инкубации использовали иммуностейнер «Envision +» (Dako Cytomation, Дания). После проведения ИГХ-реакции срезы окрашивали гематоксином и заключали в синтетическую среду «Shandon-mountTM» (США). Результаты специфического ИГХ-исследования идентифицировали с помощью окрашивания ядер или цитоплазмы клеток и плазматической мембраны. Во всех случаях для исключения неспецифического окрашивания использовали «негативный контроль» (мышиный и кроличий) фирмы (Dako Cytomation, Дания) в условиях, аналогичных проведению реакции с антителами (ER-a, PR). Результаты реакции с антигенами ER-a, PR, имеющими ядерную локализацию, оценивали с помощью автоматизированного количественного анализа, измерения площади, занятой положительно окрашенными ядрами. Количественный анализ результатов ИГХ-реакций проводили под увеличением объектива ×400, в участках соскобов и биоптатов с преобладающими диагностическими проявлениями. Интенсивность ИГХ-реакции к ER-a и PR в ядрах клеток эпителия желез и стромы оценивали по методу гистологического счета H-score по формуле: S=1a+2b+3c, где а - процент слабо окрашенных ядер клеток; b - процент умеренно окрашенных ядер клеток; с - процент сильно окрашенных ядер клеток (R.McClelland и соавт., 1991). При этом интенсивность окраски (количество окрашенных ядер или цитоплазмы на 100 клеток) оценивалась в баллах (1 балл - слабая; 2 балла - умеренная; 3 балла - высокая). Таким образом, степень выраженности экспрессии ER-a и PR оценивали по балльной шкале: 0-10 баллов - отсутствие экспрессии; 11-100 - слабая экспрессия; 101-200 - умеренная экспрессия; 201-300 - выраженная экспрессия. Для углубленного изучения полученных цифровых результатов применялись методы вариационной статистики в модификации алгоритмов пакета прикладных программ Statistica 6.0. Статистическую значимость различий сопоставляемых средних величин определяли по параметрическому критерию Стьюдента (t). Для несвязанных совокупностей использовали непараметрический критерий Манна- Уитни. Результаты и обсуждение Все пациентки предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота, дискомфорт во влагалище, периодически беспокоящие бели из половых путей. В ходе исследования установлено, что в структуре нарушений менструального цикла (МЦ) обследуемых пациенток доминировала олигоменорея (у 64,1% больных), чередующаяся с менометроррагиями, у 17 (28,1%) пациенток отмечались меноррагии, а у 4,7% - олигоменорея, в то время как у 3,1% женщин клинических проявлений гиперплазии эндометрия не наблюдалось. У всех пациенток в анамнезе выявлена высокая частота внутриматочных вмешательств. Обращает на себя внимание, что каждая третья женщина с ПГЭ и СГЭ в сочетании с ХЭ имели 3 и более прерывания беременности. Самопроизвольное прерывание беременности выявлено у 13 (20,3%) больных. У 62 (96,9%) пациенток ранее проводились раздельные диагностические выскабливания. В структуре экстрагенитальной заболеваемости у пациенток с ГПЭ лидирующее положение занимала сердечно-сосудистая патология, в основном представленная артериальной гипертензией, проявляющейся как гипертонической болезнью (31,3%), так и нейроциркуляторной дистонией по гипертоничеcкому типу, выявленной у 9 (14,1%) женщин. Заболевания органов желудочно-кишечного тракта встречались практически у каждой второй пациентки (45,3%) с ГПЭ. Из перенесенных заболеваний органов дыхательной системы, кроме частых острых респираторных заболеваний, тонзиллитов и фарингитов, у 13 (20,3%) женщин основной группы выявлен хронический бронхит. Особое место в структуре экстрагенитальной заболеваемости пациенток с ГПЭ занимала патология эндокринной системы, которая была обнаружена у 40 (62,5%) женщин. Практически каждая вторая пациентка страдала ожирением (45,3%). Сахарный диабет типа 2 встречался у 7,8%. При выполнении эхографии у 34 (53,1%) больных, ультразвуковое исследование (УЗИ) которых было выполнено на фоне кровотечения длительностью от 8 до 40 дней, М-эхо варьировало от 10 до 20 мм (15,2±3,4 мм), что свидетельствовало о наличии гиперплазированного эндометрия. В 28,1% случаев при трансвагинальной эхографии, выполненной в I фазу МЦ (5-7 дней), М-эхо варьировало от 10 до 15 мм (12,6±2,1 мм). У 12 (18,8%) пациенток УЗИ выполнено на фоне задержки менструации от 10 до 60 дней, при этом толщина М-эхо была от 16 до 20 мм (18,4±2,2 мм). Таким образом, независимо от продолжительности кровотечения и дня МЦ УЗИ подтверждало ГПЭ у всех пациенток. У всех женщин по данным эхографии установлены увеличение размеров матки и утолщение ее стенок. Неравномерная эхогенность миометрия установлена более чем у 1/2 (53,1%) обследованных. В 40,6% случаев ультразвуковые критерии гиперплазии эндометрия сочетались с признаками миомы матки (выявлены субсерозные и интерстициальные миоматозные узлы размерами от 5 до 30 мм). В результате бактериологического исследования из цервикального канала у всех пациенток были выделены условно-патогенные микроорганизмы, наибольшая активность или вирулентность установлена у Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. и представителей Enterobacteriaceae - Escheriсhia coli (табл. 1). Согласно данным, приведенным в табл. 2, при микробиологическом исследовании материала, полученного из цервикального канала у пациенток до лечения, наиболее часто выявлялись представители Staphylococcus spp. При этом наиболее часто высевались S. epidermidis (43,8%) и S. saprofiticus - в 21,8% случаев. На 2-м месте по числу выделенных культур - бактерии семейства Enterobacteriaceae - подавляющее количество штаммов было представлено E. coli (10,9%); Proteus vulgaris высевался у 4,7% обследованных больных. На 3-м месте - Enterococcus spp. (14,1%). При гистероскопическом исследовании картина гиперплазии эндометрия установлена в 95,3% случаев. В результате гистологического исследования у 32 пациенток выявлено наличие ПГЭ в сочетании с ХЭ; в остальных случаях - СГЭ в сочетании с ХЭ. Согласно данным морфологического исследования у всех пациенток обнаружен отек стромы эндометрия(см. табл. 2). Инфильтрация стромы эндометрия диагностирована в 90,6% случаев. Наличие умеренного фиброза волокнистых структур стромы установлено у 70,3% больных, при этом выраженная фибробластическая трансформация стромы эндометрия обнаружена у каждой третьей пациентки. ИГХ-исследование позволило выявить особенности экспрессии ER-a и PR как в эпителии желез, так и строме эндометрия у пациенток с ГПЭ на фоне ХЭ (табл. 3). Согласно полученным результатам ИГХ-анализа наиболее высокий уровень экспрессии ER-a и PR отмечался в неизменном эндометрии в фазу пролиферации как в эпителии желез, так и строме (см. табл. 2). Установлено, что средний уровень экспрессии ER-a в эпителии желез у пациенток с ПГЭ в сочетании с ХЭ составил 111,8±3,6 балла и был достоверно ниже, чем в контрольной группе; средний уровень экспрессии PR в эпителии желез составил 170,4±4,6 балла (р<0,05). В группе пациенток со СГЭ на фоне ХЭ средний уровень экспрессии ER- a в эпителии желез составил 102,5±4,2 балла, а уровень PR - 163,2±5,2 балла, что также статистически достоверно различалось с показателями контрольной группы. При оценке равномерности распределения рецепторов в эпителии желез эндометрия выявлено, что у 12 (35,3%) пациенток с ПГЭ в сочетании с ХЭ и в 52,9% случаев со СГЭ на фоне ХЭ имело место нерегулярное распределение ER- a и/или PR вплоть до их полного исчезновения. При этом наибольшее количество «рецептор-негативных» зон приходилось на ER-a как при ПГЭ, так и СГЭ. Обращает на себя внимание тот факт, что независимо от формы гиперплазии эндометрия более низкая экспрессия ER-a выявлена в стромальных клетках эндометрия по сравнению с железистыми (см. табл. 3). Как видно из данных, представленных в табл. 3, аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении экспрессии PR. Нами разработан двухэтапный способ лечения ХЭ (патент «Способ лечения хронического эндометрита» и получена приоритетная справка: регистрационный номер 2015122833 от 17.06.2015). Для этого на I этапе наряду с системной противовоспалительной терапией проводится комплексное лечение, включающее локальную терапию с внутриматочным введением комбинированного препарата, содержащего хлоргексидин и лидокаин (Катеджель с лидокаином) и оказывающего антимикробное и местноанестезирующее действие - 3-4 инстилляции по 12,5 мг через день на курс лечения. На II этапе осуществляется введение полифункционального ферментного препарата пролонгированного действия Лонгидаза, обладающего выраженным антифиброзирующим, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием - вагинально по 1 суппозиторию 1 раз в 3 дня (10 суппозиториев на курс лечения). После окончания двухэтапной терапии ХЭ с целью лечения ГПЭ назначали гормональную терапию (прогестины, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, комбинированные оральные контрацептивы) с учетом данных морфологического и ИГХ-исследования, метаболического статуса пациенток, наличия сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, а также учитывая наличие или отсутствие противопоказаний. Анализ клинических данных, данных бимануального, ультразвукового, а также бактериологического исследования свидетельствует о высокой эффективности терапии, проводимой на I этапе лечения ХЭ у пациенток с ПГЭ и СГЭ без атипии. Установлено, что практически у всех женщин (93,8%) после второй процедуры введения комбинированного препарата с антимикробным и местноанестезирующим действием значительно уменьшаются такие проявления заболевания, как боли внизу живота, патологические выделения из половых путей, чувство дискомфорта во влагалище. Эти симптомы полностью исчезали у всех обследуемых после окончания I этапа терапии. Клиническая эффективность подтверждена данными УЗИ. Через 1 мес от начала лечения уменьшение размеров матки выявлено у 41 (64,1%) пациентки, через 6 мес - в 82,3% случаев. После окончания двухэтапной терапии ХЭ у каждой второй женщины (54,7%) диагностировано снижение неравномерной эхогенности миометрия. На момент начала приема гормональной терапии средняя толщина эндометрия составляла 4,2±0,2 мм и существенно не менялась на протяжении 3 мес (через 3 мес - 3,8±0,2 мм). Более детальный анализ показал, что у 45,3% пациенток толщина эндометрия на протяжении первых 3 мес была менее 5 мм, в 50,0% случаев колебалась от 5 до 8 мм и лишь у 4,7% пациенток через 3 мес терапии превышала 8 мм. Через 6 мес приема гормональной терапии отмечалась четкая динамика уменьшения срединного М-эхо, его среднее значение достоверно снизилось по отношению к исходному и составило 2,8±0,2 мм. Сравнительное исследование результатов бактериологического исследования, полученных после лечения, показало значительный дезинфицирующий эффект половых путей (см. табл. 1). Биопсия эндометрия, проведенная после окончания двухэтапной терапии ХЭ, свидетельствовала о выраженной эффективности предложенного метода (см. табл. 2). Использование двухэтапной терапии ХЭ позволило восстановить морфофункциональный потенциал эндометрия, что выражалось в повышении экспрессии рецепторов эндометрия к половым стероидным гормонам. Наиболее выраженное действие на экспрессию ER-a наблюдалась в строме эндометрия пациенток как с ПГЭ без атипии, так и СГЭ без атипии. Подобная закономерность прослеживалась и в отношении экспрессии рецепторов PR (см. табл. 3). Высокая экспрессия рецепторов половых стероидных гормонов является прогностическим фактором адекватной реакции на воздействие экзогенных гормонов, что обеспечило высокую эффективность лечения ГПЭ у пациенток с ХЭ (см. табл. 2).Через 6 мес применения гормональной терапии признаки ГПЭ отсутствовали у 61 (95,3%) пациентки, и лишь у 3 (4,7%) женщин определялись очаги гиперплазированного эндометрия, гистологически классифицированные как ПГЭ без атипии. Заключение Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значительном терапевтическом эффекте предложенного нами двухэтапного метода лечения ХЭ у пациенток с ПГЭ и СГЭ без атипии. Это позволило повысить эффективность проводимой гормональной терапии ГПЭ у женщин в перименопаузальном периоде.

About the authors

L V Tkachenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

N I Sviridova

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: n.i.sviridova@yandex.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

References

Supplementary files