Экстренная гормональная контрацепция (обзор литературы)
- Авторы: Прилепская ВН1, Мгерян АН1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России
- Выпуск: Том 19, № 1 (2017)
- Страницы: 10-14
- Раздел: Статьи
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28595
- ID: 28595
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье представлены современные литературные данные о методах экстренной контрацепции и принципах действия препаратов, применяемых с этой целью, их особенностях, влиянии на репродуктивную систему, эффективности, приемлемости, их влиянии на овуляцию и состояние эндометрия.
Ключевые слова
Полный текст
Начиная со 2-й половины XX в. гормональные средства стали использоваться в целях контрацепции. Роль гормональной контрацепции стала играть решающее значение для содействия расширению прав и возможностей женщины [1]. Современные научные достижения позволили разработать наиболее эффективные и безопасные методы контрацепции, что, в свою очередь, дает возможность супружеским парам право на выбор различных методов как плановой, так и экстренной гормональной контрацепции. По данным Всемирной организации здравоохранения, экстренная контрацепция (ЭК) определяется как метод, который позволяет женщине предотвратить наступление нежелательной беременности в течение 120 ч после незащищенного полового акта [2, 3]. Прошло более 80 лет со времени первой разработки контрацепции, позволяющей предотвратить наступление беременности после полового контакта. Известно, что еще в 1920 г. с этой целью применялись эстрогены. В 1960 г. в литературе был описан случай изнасилования девушки, которой впоследствии с целью предотвращения возможной беременности были успешно назначены большие дозы эстрогенов [4]. С тех пор все большее число женщин принимали конъюгированные эстрогены в качестве ЭК. В начале 1970-х годов для ЭК исследователи предложили применить комбинированные (эстроген-гестагенные) препараты. В 1972 г. А.Юзпе (канадский исследователь) опубликовал первые экспериментальные данные с использованием собственной методики, названной «метод Юзпе». Метод заключается в двукратном назначении 200 мкг этинилэстрадиола и 1 мг левоноргестрела (ЛНГ) в течение 72 ч после полового контакта с перерывом в 12 ч [5, 6]. Внутриматочная спираль как метод ЭК стала применяться в конце 1970-х годов [7]. Позже с этой целью был рекомендован мифепристон, или RU-486 [8]. В 2009 г. Европейским медицинским агентством официально был утвержден улипристала ацетат (УПА) для применения в качестве экстренного контрацептива в Европе [9]. На сегодняшний день существует значительное разнообразие методов и схем назначения ЭК, что дает возможность индивидуального подхода к их применению [10]. Левоноргестрел Торговые названия ЛНГ в России - Постинор, Эскапел. ЛНГ - это синтетический прогестаген II поколения, производный 19-нортестостерона, используется в качестве активного ингредиента в некоторых гормональных контрацептивах [11]. ЛНГ представляет собой активный изомер норгестрела, применяется перорально, а также входит в состав внутриматочной спирали и подкожных имплантатов. ЛНГ, входящий в состав пероральных таблеток, обычно используется для ЭК. Стандартная схема применения ЛНГ в качестве ЭК должна осуществляться в течение 72 ч (но не более 120 ч) после незащищенного полового акта. Препарат принимается однократно по 1,5 мг или по 0,75 мг в 2 приема через 12 ч [11]. Данная схема приема ЛНГ позволяет снизить риск наступления нежелательной беременности на 57-93% [12, 13]. Внутриматочные системы (ВМС), содержащие ЛНГ, как и содержащие медь [14], вводятся не позднее 5-го дня после незащищенного полового контакта [15-17]. Преимущество ЛНГ-содержащих ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС заключается в низком риске инфицирования и воспалительных заболеваний органов малого таза. Однако ЛНГ-содержащая ВМС противопоказана при наличии инфекций, передающихся половым путем, и воспалительных заболеваниях органов малого таза. Эффективность ЛНГ в качестве экстренного контрацептива зависит от времени его приема, прошедшего после незащищенного полового акта. Чем больше времени прошло между незащищенным половым контактом и приемом препарата, тем ниже его эффективность (95% в течение 0-24 ч, 85% в течение 24-48 ч и 58% в течение 48-72 ч). На базе ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» в 2000 г. был создан кабинет по ЭК. Были проанализированы 910 случаев применения ЛНГ (Постинор, содержащий 750 мкг ЛНГ в одной таблетке) в качестве препарата для ЭК. Эффективность препарата составила 100%. Ни у одной пациентки не наступила беременность [16]. В 2015 г. на базе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата, содержащего 1,5 г ЛНГ (Эскапел) у 30 женщин репродуктивного возраста (от 18-45 лет). Всем женщинам был назначен препарат, содержащий 1,5 мг ЛНГ (Эскапел), в течение 72 ч после незащищенного полового контакта. Беременность не наступила ни у одной пациентки, эффективность препарата составила 100%. Побочные явления были установлены у 8 (27%) пациенток: тошнота - 3 (10%), мажущие кровянистые выделения на протяжении 4-5 дней - у 5 (17%), задержка менструального цикла на 10 дней - у 4 (14%). Влияние на овуляцию. D.Hapanagama и соавт. [18] изучили менструальный цикл 12 здоровых женщин (с регулярным циклом), которым был назначен ЛНГ. Фертильность пациенток устанавливалась на основании изучения гормонального профиля и теста для определения овуляции. Результаты исследования показали, что применения ЛНГ до предполагаемой овуляции является эффективным способом ее предотвращения и предупреждения нежелательной беременности. К аналогичному мнению пришли и M.Durand и соавт. [11], которые обследовали 45 здоровых женщин с регулярным менструальным циклом. Все женщины были обследованы в фолликулярной фазе исследуемого и контрольного менструального цикла (5-10-й день цикла). Пациентки были распределены на 4 группы (слепым методом). В группе А 15 женщин получили две дозы по 0,75 мг ЛНГ, принятые с перерывом в 12 ч на 10-й день цикла; 11 женщин группы B получили такие же дозы ЛНГ сразу после получения положительного теста на лютеинизирующий гормон (ЛГ) в моче; 11 женщин группы C получили такие же дозы ЛНГ через 48 ч после положительного теста на ЛГ в моче и 8 женщин группы D получили такие же дозы ЛНГ в конце фолликулярной фазы цикла - ЛГ (3±1). Трансвагинальное ультразвуковое исследование и определение ЛГ в сыворотке крови проводили ежедневно после обнаружения в моче ЛГ. Кроме того, всем пациенткам была произведена пайпель-биопсия эндометрия на 9-й день после пика ЛГ. У 12 женщин из группы А овуляция не наступила, у 3 отмечалась короткая лютеиновая фаза. В группах B, C и D не было выявлено каких-либо изменений продолжительности фолликулярной фазы между исследуемым и контрольным циклом. Также в группах B и C не были выявлены какие-либо существенные изменения продолжительности менструального цикла и изменения уровня эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе цикла, а в группе D продолжительность менструального цикла была нормальной, но уровень прогестерона в лютеиновой фазе цикла был значительно ниже. Что касается гистологического исследования биоптата эндометрия, то авторы пришли к выводу, что ЛНГ не вызывает воспалительных изменений эндометрия. В дальнейшем G.Noè и соавт. [19] показали, что ЛНГ наиболее эффективен при применении его до оплодотворения. Исследователи изучали когорту женщин, обратившихся в клинику для назначения ЭК. В 2008 г. Международный консорциум по ЭК (ICEC) в сотрудничестве с Международной федерацией по акушерству и гинекологии (FIGO) сделал заключение о том, что именно подавление овуляции является основным механизмом действия ЛНГ-содержащих контрацептивов для предупреждения нежелательной беременности. ЛНГ-содержащая ЭК не препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки [20, 21]. Однако B.Mozzanega и соавт. (2010 г.) придерживаются другого мнения [17]. Женщины, у которых действительно ЛНГ подавлял овуляцию в течение приема таблеток, находились в фолликулярной фазе цикла (в самом ее начале), когда диаметр доминантного фолликула составлял всего 12-14 мм. Таким образом, в случае незащищенного полового контакта беременность в данной ситуации была невозможной. Однако, несмотря на многочисленные исследования и научные работы, B.Mozzanega и соавт. пришли к выводу, что для окончательного заключения о механизме действия ЛНГ-содержащих экстренных контрацептивов необходимы дальнейшие исследования. Все предыдущие исследования были основаны на малом числе женщин. Влияние на эндометрий. Существует большое количество работ, посвященных изучению влияния ЛНГ на эндометрий, в частности, на уровень гликоделина в эндометрии и его концентрации в плазме крови как в периовуляторный период [22, 23], так и в момент выброса ЛГ [23]. Гликоделин - это мощнейший прогестеронрегулируемый гликопротеин, который вырабатывается в полости матки секреторными железами эндометрия [24]. Отсутствие гликоделина в матке в середине цикла приводит к возникновению так называемого «фертильного окна». Первое появление гликоделина в эндометрии наблюдается через 3 дня после выброса ЛГ, и концентрация его значительно увеличивается на 5-6-й день после выброса ЛГ при открытии «окна имплантации» [25]. Гликоделин ингибирует активность NK (натуральные киллеры) [25], клетки моноцитарного хемотаксиса, Т-клеточной пролиферации [26], что индуцирует Т-клеточный апоптоз в концентрациях, присутствующих в ткани эндометрия и слизистой матки. Гликоделин, синтезированный после местного или системного введения гестагенов, может потенциально уменьшить оплодотворяющую способность спермы в любой фазе менструального цикла. Это первый эндогенный гликопротеин, который, как выяснилось, потенциально и дозозависимо ингибирует связывание сперматозоида человека в зоне прозрачной оболочки [27]. M.Duran и соавт. (2005 г.) исследовали концентрации гликоделина и состояние эндометрия во время лютеиновой фазы цикла после перорального приема ЛНГ [22]. Исследование проводилось у 30 женщин, которые были разделены на 3 группы: 1-я группа получала ЛНГ за 3-4 дня до пика ЛГ, 2-я - во время подъема ЛГ и 3-я - через 48 ч после пика ЛГ. Ежедневно определяли уровень прогестерона и гликоделина на протяжении всего периода лютеиновой фазы. Применение ЛНГ до пика ЛГ задерживает его выброс на 4 дня и до появления гликоделина в сыворотке крови во время лютеиновой фазы цикла. Уровень гликоделина в сыворотке крови стабильно повышался, на 7-8-й день отмечался его спад. Таким образом, применение ЛНГ в качестве экстренного контрацептива перед ЛГ-пиком приводит к изменениям секреции гликоделина эндометрием во время двух важных этапов цикла: 1-й период - период «фертильного окна», в течение которого раннее повышение уровня гликоделина обеспечивает противозачаточное действие; 2-й период - в лютеиновую фазу цикла, при котором низкий уровень секреции гликоделина приводит к подавлению иммуносупрессивного состояния в матке во время имплантации. C.X.Meng и соавт. изучили маркеры рецептивности эндометрия у женщин после перорального или внутриматочного применения ЛНГ [28]. Двукратное применение ЛНГ вызвало лишь незначительные изменения маркеров рецептивности эндометрия. Следовательно, анализ многочисленных исследований показывает, что ЛНГ-содержащие контрацептивы являются высокоэффективными методами ЭК. Подавление овуляции (до выброса ЛГ) и изменение секреции гликоделина в эндометрии являются основными механизмами действия ЛНГ. Мифепристон Торговое название в России - Гинепристон. В 1980 г. Etiene-Emile Baulieu, работая над синтезом производных прогестерона, выявил мощный антипрогестин, который первоначально назывался RU-38486 (сокращенно RU-486), - мифепристон. Стероид обладал сродством к прогестероновым и глюкокортикоидным рецепторам больше, чем природные соединения [29]. Эффективность мифепристона при ЭК при приеме в первые 48 ч - 99%, 48-72 ч - 98%. Основными побочными эффектами являются: маточные кровотечения, тяжесть внизу живота, нарушение менструального цикла. В настоящее время препарат широко используется для ЭК преимущественно в Китае [30, 31]. Механизм действия. Эффект осуществляется путем непосредственного влияния на прогестероновые рецепторы. Они принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относятся рецепторы для стероидных гормонов (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов, эстрогенов и витамина D), тиреоидных гормонов и ретиноидов. Специфические типы прогестероновых рецепторов А и В, несмотря на практически одинаковую ДНК-связывающую способность, имеют разную функциональную активность, которая зависит от типа клеток [30, 32]. Исследования, посвященные изучению прогестероновых рецепторов А и В на лабораторных мышах, показали, что тип А играет важную роль для фертильности, овуляции и восприимчивости матки, опосредует антипролиферативный эффект прогестерона в фолликулярную фазу эндометрия; напротив, тип В опосредует дифференцировку и развитие молочной железы [33]. В присутствии мифепристона рецепторы переходят в неактивную форму корепрессоров, результатом чего является потеря транскрипционной активности [34]. Контрацептивное действие мифепристона обусловлено его влиянием на матку и яичники [35, 36]. Показано, что эффект мифепристона в качестве экстренного контрацептива в первую очередь возможен за счет ингибирования овуляции, а не ингибирования имплантации [37]. Важно отметить, что эффекты мифепристона различаются в зависимости от того, когда он назначается и в какой дозе. Влияние на овуляцию. Назначение мифепристона в фолликулярную фазу менструального цикла задерживает повышение уровня эстрогенов, а также пик ЛГ. В частности, показано, что применение мифепристона в дозе 10 мг приводит к отсрочке овуляции при применении его до предполагаемой овуляции [37]. Точный механизм, с помощью которого мифепристон влияет на сроки овуляции, не известен. Было показано, что мифепристон не влияет на характер пульсирующей секреции ЛГ и чувствительность гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону [38]. L.Marions и соавт. показано, что нарушение овуляции и секреция фолликулостимулирующего гормона под влиянием мифепристона достигаются благодаря его антипрогестиновому эффекту [37], даже если учесть тот факт, что мифепристон значительно модифицирует циркулирующий уровень лептина. Существуют работы, показывающие, что лептин является важным модулятором менструальных циклов. Также известно, что у лабораторных животных лептин регулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона с помощью нейропептида Y и предотвращает подавление секреции гонадотропина [39]. У человека лептин может регулировать профиль ночного ЛГ в середине и в конце фолликулярной фазы, предшествующей овуляции [40]. Выраженность адипоцитов и высвобождение лептина из жировой ткани стимулируются глюкокортикоидами [41]. Благодаря антиглюкокортикоидному влиянию мифепристон подавляет синтез лептина в жировой ткани. Позже этот эффект был продемонстрирован в культивируемых адипоцитах [42]. Существует мнение о том, что у человека подавление циркулирующих концентраций лептина после приема мифепристона (10 мг) способствует последующему снижению секреции гонадотропина [36]. Влияние на эндометрий. В 2002 г. B.Xiao и соавт. было установлено, что при применении мифепристона в дозе 10, 50, 600 мг после овуляции значительно подавляется развитие эндометрия [43]. Он также препятствует экспрессии эндометриальных маркеров рецептивности эндометрия [44]. Существуют работы, показывающие, что однократная доза мифепристона может проявлять разные эффекты в эндометрии, миометрии и децидуальной оболочке. Кроме того, прогестерон регулирует транспорт оплодотворенной яйцеклетки in vitro, в этой связи нарушение миграции (чрезмерно быстрое или медленное) по просвету трубы может привести к десинхронизации процесса и несоответствию между размером эмбриона и просветом трубы, или бластоцисты и эндометрия [45]. Необходимо отметить, что еще в 1987 г. учеными было показано (на животных), что прием мифепристона приводит к ускорению транспортировки оплодотворенной яйцеклетки по маточным трубам [46]. Несмотря на существующее мнение о том, что применение мифепристона у женщин приводит к увеличению концентрации прогестероновых рецепторов в клетках маточных труб, до сих пор не ясен механизм этого действия при применении в ЭК [47, 48]. Улипристала ацетат В настоящее время в России УПА не зарегистрирован. УПА - производное 19-норпрогестерона, селективный модулятор рецепторов прогестерона, который подавляет или задерживает овуляцию у женщин при его применении в течение 48-120 ч после незащищенного полового акта. Было показано, что УПА блокирует овуляцию даже после выброса ЛГ. Принимается перорально, в однократной дозе. УПА блокирует рецепторы прогестерона, тем самым проявляя свой контрацептивный эффект через яичники и эндометрий. Эти эффекты варьируются в зависимости от сроков введения препарата в течение менструального цикла [49]. УПА связывается с глюкокортикоидными и андрогеновыми рецепторами. Однако эффективность его в качестве антигестагена значительно выше [47]. Биологические эффекты УПА зависят от дозы и времени менструального цикла, во время которого он назначается. Применение однократной дозы УПА в середине фолликулярной фазы менструального цикла приводит к подавлению роста фолликулов и в зависимости от дозы препарата - задержке фолликулогенеза. Эффективность УПА зависит от времени применения препарата. В периовуляторной фазе эффективность составляет 77,6%, в постовуляторной - 36,4% [50]. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются: головная боль, тошнота, тяжесть внизу живота и дисменорея. Заключение Существуют различные методы ЭК, отличающиеся друг от друга по своему химическому составу, механизму действия, эффективности. Контрацептивный эффект препаратов определяется влиянием на овуляцию, созревание фолликула, структуру эндометрия, функцию маточных труб и др. Несмотря на разный механизм действия, все препараты при правильном и своевременном приеме во многих случаях предупреждают наступление нежелательной беременности. Однако использование экстренных контрацептивов не должно быть регулярным. Наиболее целесообразно после прохождения соответствующего обследования и консультации гинеколога применение плановой гормональной контрацепции.×
Об авторах
В Н Прилепская
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России
Email: v_prilepskaya@oparina4.ru
д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, рук. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
А Н Мгерян
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава Россииканд. мед. наук, науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Список литературы
- ESHRE Capri Workshop Group Female contraception over 40. Human Reproduction Update 2009; 15 (6): 599-612.
- American College of Obstetriciansand Gynecologist (ACOG) Statementon Contraceptive Methods 1998 A.
- World Health Organization. Levonorgestrel for Emergency contraception. Geneva: WHO, 2005.
- Haspels A.A. Emergency Contraception: a Review. Contraception 1994; 50: 101-8.
- Yuzpe A.A, Turlow H.J, Ramzy I et al. Post - coital Contraception. Pilot Study. J Reprod Med 1974; 13: 53-8.
- Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2014.
- Van Look P.F, Von Hertzen H. Emergency Contraception. Br Med Bull 1993; 49: 158-70.
- Swahn M.L, Bygdeman M, Cekan S et al. The Effect of RU 486 Administred during the Early Luteal Phase on Bleeding Pattern, Hormonal Parameters and Endometrium. Hum Reprod 1990; 5: 402-8.
- European Medicines Agency public assessment report (EPAR) Ella One 2009; Apr. EMEA/H/C 1027.
- Emergency contraception. A guidline for service provision in Europe. December 2013. Europen Consortium for Emergency Contraception.
- Durand M, del Carmen Cravioto M, Raymond E.G et al. On the mechanisms of action of short - term levonorgestrel administration in emergency contraception. Contraception 2001; 64 (4): 227-34.
- Hamoda H, Ashok P.W, Stalder C et al. A randomized trial of mifepristone (10 mg) and levonorgestrel for emergency contraception. Obstet Gynecol 2004; 6: 1307-13.
- Arowojolu A.O, Okewole I.A, Adekunle A.O. Comparative evaluation of the effectiveness and safety of two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigerians. Contraception 2002; 4: 269-73.
- Turok D.K. The copper IUD and emergency contraception. Contraception 2011; 84 (2): 205-6.
- Julia E Kohn, Deborah L. Nucatola EC4U: results from a project integrating the copper IUC into emergency contraceptive care. Contraception 2016.
- Руководство по экстренной контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. 2-е изд. М., 2010; с. 255.
- Mozzanega B, Cosmi E. How do levonorgestrel - only emergency contraceptive pills prevent pregnancy? Some consideration. Gynecol Endocrinol 2011; 27(6): 439-42.
- Hapanagama D, Glasier A.F, Baird D.T. The effects of peri - ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001; 63: 123-9.
- Noé G, Croxatto H.B, Salvatierra A.M et al. Contraceptive efficacy of emergency contraception with levonorgestrel given before or after ovulation. Contraception 2010; 81 (5): 414-20.
- International Consortium for Emergency Contraception (ICEC), International Federatione of Gynecology & Obstetrics (FIGO). Statement on mechanism of action (October 2008).
- International Consortium for Emergency Contraception (ICEC), International Federatione of Gynecology & Obstetrics (FIGO). Statement on mechanism of action (March 2011).
- Durand M, Seppala M, Cravioto Mdel C et al. Late follicular phase administration of levonorgestrel as an emergency contraceptive changes the secretory pattern of glycodelin in serum and endometrium during the luteal phase of the menstrual cycle. Contraception. 2005; 71 (6): 451-7.
- Palomino W.A, Kohen P, Devoto L. A single midcycle dose of levonorgestrel similar to emergency contraceptive does not alter the expression of the L-selectin ligand or molecular markers of endometrial receptivity. Fertil Steril 2010; 94 (5): 1589-94.
- Seppala M, Taylor R.N, Koistinen H et al. Glycodelin: a major lipocalinprotein of the reproductive axis with diverse action sinc ellrecognition and differentiation. Endocr Rev 2002; 23: 401-30.
- Brown S.E, Mandelin E, Oehninger S et al. Endometrial glycodelin-A expression in the lutealphase of stimulated ovarian cycles. Fertil Steril 2000; 74: 130-3.
- Rachmilewitz J, Riely G.J, Tykocinski M.L. Placental protein 14 functions as a direct T-cell inhibitor. Cell Immunol 1999; 191: 26-33.
- Oehninger S, Coddington C.C, Hodgen G.D et al. Factors affecting fertilization: endometrial placental protein 14 reduces the capacity of human spermatozoa o bind to the human zonapellucida. Fertil Steril 1995; 63: 377-83.
- Meng C-X, Marions L, Bystrom B et al. Effects of oral and vaginal administration of levonorgestrel emergency contraception on markers of endometrial receptivity. Human Reproduction 2010; 25 (4): 874-83.
- Spitz I.M. Mifepristone: where do we come from and where are we going? Clinical development over a quarter of a century. Contraception 2010; 82 (5): 442-52.
- Wu S, Dong J, Cong J et al. Gestrinone compared with mifepristone for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010; 115 (4): 740-4.
- Esteve J.L, García R, Breto A et al. Emergency contraception in Cuba with 10 mg of mifepristone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007; 12 (2): 162-7.
- Harrison D.J, Mitroka J.G. Defining reality: the potential role of pharmacists in assessing the impact of progesterone receptor modulators and misoprostol in reproductive health. Ann Pharmacother 2011; 45 (1): 115-9.
- Mulac-Jericevic B, Conneely O.M. Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors. Reproduction 2004; 128: 139-46.
- Wagner B.L, Norris J.D, Knotts T.A et al. The nuclear corepressors NCoR and SMRT are key regulators of both ligand - and 8-bromo - cyclic AMP-dependent transcriptional activity of the human progesterone receptor. Mol Cell Biol 1998; 18: 1369-78.
- Cervellati F, Pavan B, Lunghi L et al. Betamethasone, progesterone and RU-486 (mifepristone) exertsimilar effects on connexin expression in trophoblast - derived HTR-8/SV neocells. Reprod Fertil Dev 2011; 23 (2): 319-28.
- Leminen R, Raivio T, Ranta S et al. Late follicular phase administration of mifepristone suppresses circulating leptin and FSH - mechanism(s) of action in emergency contraception? Eur J Endocrinol 2005; 152 (3): 411-8.
- Marions L, Hultenby K, Lindell I et al. Emergency contraception with Mifepristone and Levonorgestrel: Mechanism of Action. Obstet Gynecol 2002; 100: 65-71.
- Baird D.T, Thong K.J, Hall C et al. Failure of oestrogeninduced luteinizing hormone surge in women treated with mifepristone (RU 486) every day for 30 days. Human Reproduction 1995; 10: 2270-6.
- Watanobe H. Leptin directly acts within the hypothalamus to stimulate gonadotropin - releasing hormone secretion in vivo in rats. J Physiology 2002; 545: 255-68.
- Licinio J, Negrao A, Mantzoros C et al. Synchronicity off requently sampled, 24-h concentrations of circulating leptin, luteinizing hormone, and estradiolin healthy women. PNAS 1998; 95: 2541-6.
- Newcomer J.W, Selke G, Melson A.K et al. Dose - dependent cortisol - induced increases in plasma leptin concentration in healthyhumans. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 995-1000.
- Vicennati V, Vottero A, Friedman C et al. Hormonal regulation of interleukin-6 production in human adipocytes. Int J Obesity 2002; 26: 905-11.
- Xiao B.L, von Hertzen H, Zhao H et al. A randomized double - blind comparison of two single doses of mifepristone for emergency contraception. Hum Reprod 2002; 17: 3084-9.
- Mori D, Ogino N, Yonezawa T et al. Anti - ovulatory effects of RU 486 and trilostane in volveimpaired cyclooxygenase-2 expression and mitotic activity of folliculargranulosa cells in rats. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2011; 94 (3-4): 118-23.
- Zhu H.X, Zhang W.W, Zhuang Y.L. Mifepristone as an anti - implantation contraceptive drug: roles in regulation of uterine natural killer cells during implantation phase. Am J Reprod Immunol 2009; 61 (1): 68-74.
- Bygdeman M, Swahn M.L. Progesterone receptor blockage. Effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception 1985; 32: 45-51.
- Christow A, Sun X, Gemzell-Danielsson K. Effect of mifepristone and levonorgestrel on expression of steroid receptors in the human Fallopian tube. Mol Hum Reprod 2002; 8 (4): 333-40.
- Gemzell-Danielsson K, Marions L. Mechanism of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. Hum Reprod Update 2004; 10 (4): 341-8. doi: 10.1093/humupd/dmh027.July-Aug 104341-8.8 2004
- Bokström H, Norström A, Wiqvist N. Cervical mucus concentration of prostaglandins E2 and F2 alpha after pretreatment with mifepristone in the first trimester of pregnancy. Prostaglandins 1995; 49 (1): 41-8.
- Li H.W.R, Lo S.S.T, Ng E.H.Y et al. Efficacy of ulipristal acetate for emergency contraception and its effect on the subsequent bleeding pattern when administered before or after ovulation. Human Reproduction 2016; 31 (6): 1200-7.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)