Prolonged treatment of combined oral contraceptive: a focus on the prevention of inflammatory diseases of the pelvic organs

Full Text

Актуальность воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) обусловлена не только высокой частотой, но и выраженным неблагоприятным влиянием на репродуктивную, менструальную и половую функции женщины. У каждой 5-6-й пациентки острый процесс переходит в хронический с формированием спаечного процесса малого таза, нарушением менструально-овуляторной функции с исходом в женское бесплодие, чаще всего трубно-перитонеального генеза, и последующим риском развития эктопической беременности, а также продолжением заболевания в виде развития стойкого болевого синдрома [25]. По данным шведского исследования, после 1 эпизода ВЗОМТ риск трубного бесплодия составляет 12%, после 2 - 23%, после 3 - 54% [20]. Пациентки с ВЗОМТ в 10 раз чаще, чем в популяции, страдают хроническим болевым синдромом, у них в 6 раз чаще диагностируется эндометриоз, их в 10 раз чаще оперируют по поводу внематочной беременности. Появляющиеся данные о новых рисках связаны с ролью воспаления в канцерогенезе. Например, по данным проспективного исследования (n=95145, Тайвань) пациентки с ВЗОМТ в анамнезе имели 2-кратный риск возникновения колоректального рака (95% доверительный интервал - ДИ 1,30-3,08) [2]. Новое в патогенезе заболевания Практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (даже лакто- и бифидобактерии у иммунокомпрометированных пациентов), могут принимать участие в воспалительном процессе органов малого таза. Следует отметить, что, несмотря на неоспоримую роль абсолютных патогенов, в 30-40% случаев ВЗОМТ имеет полимикробную этиологию, где вследствие дисбиотических процессов происходит формирование вступающих друг с другом в симбиотические отношения с формированием полимикробных пленок и возможным обменом плазмидами патогенности и вирулентности микробных ассоциаций [2]. Научные достижения нового десятилетия меняют существующую парадигму, постулатом которой является идея о том, что при отсутствии заболевания верхние отделы урогенитального тракта (ВОУТ) являются стерильными, а выделение бактерий из них связано с болезнью. Еще в 1990-е годы продемонстрировано, что у 25-30% здоровых пациентов в эндометрии персистируют одна или несколько бактерий, в том числе Lactobacillus spp., Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis и Enterobacter spp. [16, 39]. При появлении молекулярно-генетических методов идентификации микробных агентов установлено, что анаэробы и условно-патогенная микробиота присутствуют в ВОУТ у 2 из 3 пациенток [27]. Естественно, что на слизистой каждого анатомического образования урогенитального тракта формируется определенная микробиологическая ниша [55]. В исследовании E.Cicinelli и соавт. общая конкордантность между отделяемым из канала шейки матки и эндометрием составила 33% в пользу эндометрия, при этом наиболее часто (в 69% всех позитивных случаев) в эндометрии выявлялась условно-патогенная микробиота, в частности, стрептококки были выявлены в 27%, кишечная микробиота (Enterococcus faecalis, Escherichia coli) - в 31% случаев, Ureaplasma urealyticum - 10%, Mycoplasma spp. - 0,2% [13]. В исследовании A.Swidsinski и соавт. продемонстрирована колонизация микроорганизмами с образованием биопленок не только эндометрия, но и эпителия маточных труб [50]. Если верхние отделы генитального тракта не являются стерильными, что является причиной ВЗОМТ? Этот вопрос является открытым и малоизученным. Во-первых, сегодня мировое научное сообщество ставит перед собой цель определиться с выбором таксономических групп микроорганизмов, нарушающих гомеостаз того или иного органа, в том числе и репродуктивного. Во-вторых, необходимо определиться с дефиницией того, что клинически представляет собой вызванная инфекционным агентом болезнь. В-третьих, необходимо активное внедрение в клиническую практику маркеров и предикторов генетически детерминированного избыточного иммунного ответа [3]. Слизистая с расположенными в ней элементами иммунной системы нижних отделов урогенитального тракта (НОУТ) и цервикального канала вместе с ненарушенным микробиомом влагалища обеспечивают механическую и иммунологическую защиту от восходящей инфекции, обеспечивая частичный пассаж и/или элиминацию микробных агентов. К элементам врожденного иммунитета, находящегося в эпителии урогенитального тракта, относятся эпителиальные клетки (ЭК), NK-клетки, дендритные клетки (ДК), нейтрофилы, макрофаги, к элементам адаптивного иммунитета - CD4+/CD8+ T-клетки, T-клетки, B-клетки [49]. Качественные и количественные характеристики данного «барьера», включая вязкость цервикальной слизи (ЦС), pH влагалища, концентрации электролитов, уровни экспрессии дефенсинов, хемокинов клетками иммунной системы и Toll- и NOD-подобных рецепторов в ДК в течение менструального цикла регулируются стероидными и нестероидными гормонами, цитокинами и др., в том числе обеспечивая беспрепятственное проникновение сперматозоидов в период овуляции и предотвращая разрушение бластоцисты иммунной системой [55]. Обеспечивающий элиминацию патогенов цервиковагинальный лаваж, включающий уровень секреции воды, электролитов, органических веществ (сахара, аминокислоты, липиды), клеточный состав (лейкоциты, лимфоциты, ЭК), противомикробные белки и иммуноглобулины, протеолитические ферменты и комменсалистическую микробиоту, также регулируется, в основном, стероидными гормонами [15, 17]. Именно данные изменения, обеспечивающие иммунологическую толерантность в период овуляции, оплодотворения и раннего периода имплантации, могут повышать локальную уязвимость к генитальным инфекциям [1]. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на риск ВЗОМТ Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) обладают доказанными (табл. 1) контрацептивными и неконтрацептивными эффектами. Гормональные контрацептивы уменьшают проявления предменструального синдрома, первичной дисменореи и овуляторных болей, снижают риск развития гиперплазии эндометрия, рака эндометрия, рака яичников и колоректального рака, что связано с антипролиферативным влиянием и уменьшением в 2-3 раза доброкачественных опухолей и функциональных кист яичников благодаря антигонадотропному действию [46]. Прием КОК снижает риск развития ВЗОМТ на 50-60% [31], при этом совокупный риск госпитализации по поводу воспалительных заболеваний урогенитального тракта, развития осложненного ВЗОМТ, хирургического вмешательства, эктопической беременности и бесплодия снижается примерно на 50-70% [48]. По обобщенным данным эпидемиологических исследований, риск эктопической беременности снижается на 90% в сравнении с женщинами, не использующими контрацепцию, а риск сальпингоофоритов снижается на 50-80% в сравнении с женщинами, использующими барьерные методы контрацепции или не использующими контрацепцию [42]. Так, в исследовании G.Rubin и соавт. при анализе материалов 738 женщин с ВЗОМТ протективный эффект гормональной контрацепции составил 76% [47]. Развитие протективного эффекта наблюдается сразу, максимальный эффект достигается через 12 мес приема КОК. Кроме того, защита ограничивается текущим использованием препарата и погрешностями его применения [10]. Если на фоне приема КОК развивается инфекционное заболевание органов малого таза, то имеется высокая вероятность снижения степени тяжести ВЗОМТ и развития осложнений [30]. Эти данные подтверждены в ставшем хрестоматийным проспективном наблюдении D.Eschenbach и соавт. (Сиэтл, США) [20]. Протективный эффект гормональной контрацепции ограничен в отношении абсолютных патогенов. Однако многоцентровое (3 клиники Сиэтла, США: Harborview Medical Center, Seattle-King County Sexually Transmitted Disease Clinic, Women's clinic) исследование P.Wolner-Hanssen и соавт. по типу случай-контроль с включением 141 пациентки с верифицированным на основании минимальных критериев ВЗОМТ сальпингоофоритом и/или эндометритом и подтвержденным при выполнении диагностической лапароскопии и/или биопсии эндометрия и 739 отобранных женщин группы сравнения продемонстрировало, что в сравнении с женщинами, использующими другие методы контрацепции, прием КОК снижает риск развития ВЗОМТ в 2 раза (относительный риск - ОР 0,51, p<0,004), при этом при наличии хламидийной инфекции прием КОК снижает риск развития ВЗОМТ: КОК vs не-КОК (ОР 0,22, 95% ДИ 0,08-0,64, p=0,006), КОК vs отсутствие методов контрацепции (ОР 0,17, 95% ДИ 0,06-0,53, p=0,002), КОК vs другие методы контрацепции (ОР 0,22, 95% ДИ 0,09-1,29, p=0,1), КОК vs барьерные методы (ОР 0,24, 95% ДИ 0,05-1,29, p=0,09). Таким образом, авторами был сделан вывод о том, что прием КОК обеспечивает протекцию от системного воспалительного ответа, при этом возможно наличие субклинических форм заболевания при распространении инфекции [57]. Основные доказанные механизмы действия протективного действия КОК в отношении гнойно-воспалительных заболевания верхнего отдела: • изменение вязкости шеечной слизи, что предотвращает восходящее движение патогенов и препятствует пенетрации инфицированными сперматозоидами [5, 48]; • снижение интенсивности менструальной кровопотери, снижающее механическое перемещение патогенов в маточные трубы и малый таз, а также ограничение «культуральной среды» для инфекционных агентов [5, 45]; • снижение перистальтики маточных труб и интенсивности маточных сокращений, также ограничивающих перемещение патогенов в маточные трубы [30, 46]; • умеренное перемещение цилиндрического эпителия из эндоцервикса на шейку матки при приеме КОК обеспечивает увеличение продукции качественно измененной ЦС, а также повышает клиническую визуализацию цервицитов и выявляемость внутриклеточных агентов при сборе материала для микробиологического исследования [5, 48, 52]; • выравнивание периовуляторного снижения выработки противомикробных дефенсинов (табл. 2), обладающих разными функциями: прямым противомикробным, антиэндотоксиновым, иммуномодулирующим действием, обеспечивающих хемотаксис, протеазную активность, опсонизацию микробных агентов [14, 18, 23, 35, 41, 45, 52, 56]; • системное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие прогестагенного компонента, что выражается в уменьшении избыточности воспалительного ответа при генерализации инфекции [1]; • прямое или косвенное (за счет антигонадотропного/ антиовуляторного действия) влияние на микробиом и/или локальный иммунитет (см. рисунок), что обеспечивает усиление барьерных свойств НОУТ [8, 45, 49]. Вопрос об изменении состава влагалищного секрета (количество эффекторных клеток, уровни цитокинов) при использовании КОК находится в процессе накопления научных знаний и до настоящего времени содержит достаточно противоречивые сведения (табл. 3). Таблица 2. Зависимость секреции противомикробных пептидов от фазы менструального цикла, беременности и приема КОК Противомикробный пептид Топическая локализация преимущественной секреции Клеткипродуценты Экспрессия в зависимости от фазы менструального цикла Изменение секреции фоллику- Источник лярная овуляторная лютеиновая во время беременности в постменопаузе при приеме КОК a-Дефенсины ВОУТ, НОУТ, ЦС Н, Мон, Мф ++++ + +++ 0 0 ↑ S.Doerflinger и соавт. [18], M.Klotman и соавт., [35], K.Okumura и соавт. [41], E.Valore и соавт. [52], C.Wira и соавт. [56] b-Дефенсин-1 ВОУТ, НОУТ, ЦС ДК, Мон, Мф, ЭК ++++ ++ +++ 0 0 ↓ A.Cole [14], M.Klotman и соавт. [35], K.Orumura и соавт. [41] b-Дефенсин-2 ВОУТ, НОУТ, ЦС ДК, Мон, Мф, ЭК ++++ ++ ++ ↓ ↓ НД M.Ghosh [23], M.Klotman и соавт. [35], K.Okumura и соавт. [41], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52] b-Дефенсины-3, 4 ВОУТ, НОУТ, ЦС ДК, Мон, Мф, ЭК +++ ++ ++ 0 НД ↓ M.Klotman и соавт. [35], K.Okumura и соавт. [41], S.Rifkin и соавт. [44], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52] Лактоферрин НОУТ, ЦС Н ++++ ++ +++ НД НД ↑ A.Cole и соавт. [14], S.Doerflinger и соавт. [18], M.Ghosh [23], R.Romero и соавт. [45], C.Wira и соавт. [56] Лизоцим НОУТ, ЦС Н +++ + +++ НД НД ↑ S.Doerflinger и соавт. [18], M.Ghosh [23], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52], Кателицидин/LL 37 НОУТ, ЦС Н, ЭК + +/- +++ 0 0 ↓ L.Frew и соавт. [22], M.Ghosh [23], E.Valore и соавт. [52], C.Wira и соавт. [56] Серпины A1, A3, В, С ЦС ЭК ++ +/- + ↓ НД ↓ M.Ghosh [23], K.Okumura и соавт. [41], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52] Сурфактант А ВОУТ ЭК +++ ++ - НД НД НД M.Ghosh [23], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52], C.Wira и соавт. [56] Сурфактант D ВОУТ ЭК - +/- ++ 0 НД 0 M.Ghosh [23], R.Romero и соавт. [45], E.Valore и соавт. [52], V.Yarbrough [58] Тромбоспондин ВОУТ, НОУТ, ЦС Мон, Мф, Фб ++ + + НД 0 0 D.Abbott [4], A.Cole [14], Y.Kawano [32], E.Valore [52], C.Wira [56], V.Yarbrough [58] Цистатины А, B ЦС ЭК ++ +/- + НД НД НД A.Burgener [9], M.Ghosh [23], K.Okumura и соавт. [41] Элафин/SCALP ВОУТ, НОУТ, ЦС Н, ЭК ++ + ++ ↓ НД ↑ D.Abbott [4], A.Cole [14], A.Drannik [19], E.Valore [52], C.Wira [56], V.Yarbrough [58] MIP3a/CCL20 ВОУТ, НОУТ, ЦС ЭК ++ +/- + ↓ НД НД A.Cole [14], M.Chosh [23], M.Chosh и соавт. [24], A.Lourenco [37], E.Valore [52] SLP-1 ВОУТ, НОУТ, ЦС ЭК ++++ ++ +++ НД ↓ НД A.Cole [14], M.Chosh [23], A.Horne [29], C.Morrison [40], E.Valore [52] Примечание. Мон - моноциты; Мф - макрофаги; Н - нейтрофилы; Фб - фибробласты; НД - нет данных; MIP3a - макрофагальный воспалительный белок-3a; SLP-1 - стромантинподобный белок-1. Таблица 3. Влияние КОК на состав отделяемого из влагалища, по данным проспективных исследований Авторы Год публикации Место проведения исследования Вид исследования Объем выборки Влияние КОК K.Michel и соавт. [38] 2015 США Перекрестное 84 Снижение количества клеток Лангерганса B.Guthrie и соавт. [26] 2015 Кения Перекрестное 228 Нет достоверных изменений C.Morrison и соавт. [40] 2014 Уганда, Зимбабве Случай-контроль 832 Повышение уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, MIP-3a, VEGF и LSP-1 Примечание. ИЛ - интерлейкин, MIP-3a - макрофагальный белок воспаления 3a, VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста, LSP - лейкоцит-специфический белок-1. Таблица 4. Данные исследований о профилактической роли КОК в отношении рисков рецидивов БВ Авторы Вид исследования Объем выборки Место проведения исследования Год публикации ОР 95% ДИ E.Calzolari и соавт. [11] Проспективное популяционное 1314 Рим, Италия 2000 0,43 0,22-0,76 J.Baeten. и соавт. [6] Проспективное когортное 943 Кения 2001 0,8 0,7-1,0 C.Holzman и соавт. [28] Перекрестное 494 Мичиган, США 2001 0,5 0,2-0,8 R.Grio и соавт. [25] Проспективное когортное 5559 Турин, Италия 2004 0,75 0,56-1,01 S.Cauci, J.Culhane [12] Когортное 265 Филадельфия, США 2007 0,49 0,29-0,80 M.Riggs и соавт. [43] Проспективное 3620 Бирмингем, Алабама, США 2007 0,76 0,63-0,90 S.Rifkin и соавт. [44] Ретроспективное когортное 330 Балтимор, США 2009 0,66 0,39-1,10 C.Tibaldi и соавт. [51] Проспективное популяционное 27 172 Турин, Италия 2009 0,69 0,56-0,85 C.Bradshaw и соавт. [8] Параллельный анализ при отборе пациентов для двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 404 Мельбурн, Австралия 2013 0,6 0,4-0,9 КОК и риск развития бактериального вагиноза Персистенция БВ-ассоциированной факультативной и облигатной анаэробной микробиоты в разных отделах генитального тракта в несколько раз увеличивает риск реализации ВЗОМТ. К настоящему времени накоплено значимое количество эпидемиологических и клинико-микробиологических данных, свидетельствующих о протективной роли КОК в отношении бактериального вагиноза - БВ (табл. 4). Также имеется 3 метаанализа, которые отвечают на вопрос о корреляционных взаимоотношениях между использованием гормональной контрацепции и наличием БВ [7, 53, 54]. По данным метаанализа C.Bradshaw и R.Brotman, использование гормональной контрацепции коррелирует с достоверно более низкой распространенностью БВ (ОР 0,73, 95% ДИ 0,68-0,78) [7]. В одном из метаанализов 3 исследования демонстрируют снижение рисков развития БВ на 10-20% у женщин, использующих КОК [53]. Аналогичным образом метаанализ, включающий 55 исследований, показал 25% снижение распространенности БВ при использовании гормональной контрацепции [54]. Таким образом, имеются доказательства высокого уровня надежности, которые определяют, что использование гормональной контрацепции снижает риск развития БВ. Структурно-функциональная перестройка определенных отделов генитального тракта, препятствующая восхождению инфекции, а также системное противовоспалительное действие прогестагенного компонента при увеличении выявляемости цервицитов у некоторых пациенток приводят к снижению иммунологического ответа на восходящую инфекцию. Однако женщины, использующие пероральные гормональные контрацептивы, на фоне которых имеются нарушения менструальноподобной реакции вплоть до кровотечения прорыва, подлежат обязательному скринингу на инфекции, передаваемые половым путем, и БВ, так как протективное действие КОК в отношении восходящей инфекции может маскировать эндометрит и другие субклинические ВЗОМТ. Обоснование профилактического действия Джес® во флекс-картридже в отношении ВЗОМТ у женщин, нуждающихся в контрацепции Инновационный КОК Джес® во флекс-картридже, обеспечивающий использование гибкого режима с контролем кровотечений, сочетает в себе высокие контрацептивные эффекты и уникальную возможность увеличения длительности менструального цикла при возможности контролировать развитие прорывных кровотечений во время цикла с учетом собственных предпочтений. Женщины получают этинилэстрадиол/дроспиренон на протяжении вариабельного числа циклов (минимум - 3, максимум - 13 за 1 календарный год), при этом циклы отделяются друг от друга 4-дневным интервалом, на протяжении которого приема таблеток не осуществляется. При данном режиме использования в начале приема таблетки принимаются непрерывно на протяжении как минимум 24 дней («обязательная фаза») и, таким образом, минимальная длина цикла составляет 28 дней. После обязательной фазы прием препарата продолжается еще на протяжении максимум 120 последовательных дней, т.е. максимальная длина цикла составляет 124 дня). После каждого из 4-дневных интервалов без приема таблеток начинается новый цикл, в котором длительность периода приема таблеток составляет от 24 дней (минимум) до 120 дней (максимум) [33]. Согласно результатам открытого многоцентрового (37 центров, расположенных в Германии, Канаде и Нидерландах) рандомизированного контролируемого исследования III фазы клинических исследований (ClinicalTrials.gov NCT00266032) гибкого пролонгированного режима применения этинилэстрадиола 20 мкг/дроспиренона 3 мг с контролем кровотечений во время цикла (прием активных таблеток на протяжении 24-120 дней с последующим 4-дневным интервалом без приема препарата) сопровождается достоверным снижением числа дней, на которые приходятся кровотечения (кровянистые выделения) из влагалища, и меньшим числом эпизодов кровотечений отмены по сравнению с приемом той же комбинации гормональных средств в стандартном 28-дневном режиме. Следует отметить, что число дней, на которые приходились кровянистые выделения из влагалища, было меньше даже в сравнении с приемом той же комбинации в фиксированном пролонгированном 124-дневном режиме: 120 дней непрерывного приема активных таблеток с последующим 4-дневным интервалом без приема таблеток [34]. Разработка препарата Джес® во флекс-картридже связана с социокультурным феноменом постиндустриального мира: в высокоразвитых странах до 59% женщин в возрасте от 15 до 49 были заинтересованы в применении режима, позволяющего избежать ежемесячных менструальных кровотечений [53], так как согласно опросу большинство респондентов отмечают, что менструальные кровотечения оказывают влияние на их половую жизнь, работу и занятия спортом [21]. При этом до 46% женщин предпочли бы, чтобы менструаций вообще не было [36]. В целом большая часть женщин считает менструальные кровотечения болезненными и неудобными. Многие желают уменьшить частоту менструальных кровотечений и иметь возможность снизить выраженность жалоб, сопровождающих ежемесячные кровотечения и ассоциированных с предменструальным синдромом, улучшив личную гигиену и качество жизни [21, 36]. Свобода принятия решения о том, когда именно начнется менструальное кровотечение, также весьма важна для женщин; согласно имеющимся данным, женщины, использующие КОК, отклоняются от рекомендованной схемы приема, чтобы не допустить кровотечений в определенные важные для них дни, а также во время отпуска и/или на выходных [53]. При пролонгированном режиме приема КОК можно отметить, что удлинение смоделированного «менструального цикла» с отсутствием периовуляторных структурно-функциональных изменений, снижение интенсивности менструальной кровопотери и увеличение суммарного действия прогестагенного компонента как лекарственного агента с потенциальными противовоспалительными свойствами повышает протективный потенциал в отношении риска ВЗОМТ. Также планирование и определенная свобода принятия решения о времени менструального кровотечения позволяет избежать менструальноподобной реакции в периоды, когда отсутствует полноценная возможность соблюдения необходимых мер гигиены (поездки, авиаперелеты, командировки, спортивные соревнования и др.).

About the authors

N I Tapilskaya

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tapnatalia@yandex.ru
194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

R I Glushakov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

References

Supplementary files