The role of steroid hormones and chemical carcinogen benzo(a)pyrene in premature rupture of membranes in preterm pregnancy
- Authors: Artimuk NV1, Elizarova NN1, Polenok EG2
-
Affiliations:
- Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
- The Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences
- Issue: Vol 19, No 2 (2017)
- Pages: 55-58
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28625
- ID: 28625
Cite item
Full Text
Abstract
The aim of this study was to investigate the levels of estradiol, progesterone; antibodies Ig classes A and G to them and to benzo(a)pyrene in women with premature rupture of membranes (PROM) at 22-36.6 weeks of gestation and in women without PROM in the same period. A retrospective, comparative, analytical study was taken. The study included 149 patients, group 1 consisted of women with PROM at 22-36.6 weeks of gestation (n=68), group 2 - women with a normal pregnancy without PROM at 22-36.6 weeks of gestation (n=81). Isotype differences in the formation of antibodies (Ig) to estradiol were revealed in women from group I compared with group II. High level of IgA antibodies to estradiol is more common in women with PROM at 22-36.6 weeks of gestation.
Full Text
Тема преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) при недоношенной беременности не перестает оставаться актуальной. Удельный вес преждевременных родов (ПР) не имеет тенденции к снижению и остается на уровне 5-10%, меняется от региона к региону, различен в разных странах и в последние годы повышается в результате применения новых репродуктивных технологий [1]. Вопрос о патогенезе ПРПО при недоношенной беременности рассматривается с разных позиций, однако недостаточно изученным остается вклад как эндогенных, так и экзогенных аутоиммунных механизмов. Согласно представленным данным К.А.Гладковой (2008 г.) до 80% репродуктивных потерь обусловлены иммунологическими нарушениями [2]. Одним из основных молекулярных инструментов, посредством которого иммунная система участвует в контроле за антигенным гомеостазом организма и регуляции его функций, являются естественные аутоантитела (ААТ), взаимодействующие с молекулами собственного организма [3]. Наличие ААТ является нормальным физиологическим и жизненно необходимым компонентом, обеспечивающим существование организма. Решающим фактором в развитии патологического процесса является не сам факт наличия ААТ, а их количество, специфичность и аффинность, которые превышают допустимые границы. Обычно у здоровых людей продукция и концентрация ААТ поддерживается в относительно узких диапазонах. Если их количество слишком велико или мало - это может стать причиной патологии [2]. Нарушение аутоиммунной толерантности к собственным тканям способно привести к целому ряду проблем репродукции, в том числе к осложнениям во время беременности, ПР, привычному невынашиванию, бесплодию и порокам развития у плода [4]. Согласно некоторым исследованиям обнаружена связь между наличием антител (АТ) к гормонам и нарушением репродуктивной функции. По данным литературы, стойкое увеличение АТ к стероидным гормонам приводит в 60% случаев к неблагоприятным исходам беременности [5, 6]. Предполагается, что образование АТ к эндогенным стероидам взаимосвязано со специфическими иммунными реакциями на ксенобиотики окружающей среды [7]. Бензо(а)пирен (БП) - самый распространенный изучаемый экзогенный ксенобиотик, относящийся к классу полициклических ароматических углеводородов, основной мутаген табачного дыма и очень мощный трансплацентарный канцероген [8]. Благодаря наличию гормоноподобных свойств БП относится к группе «гормоноподобных ксенобиотиков» (ГПК). ГПК уступают в активности эндогенным половым стероидам, однако при длительном воздействии или действуя совместно с другими ксенобиотиками, ГПК способны вызвать нарушения эндокринной функции организма путем связывания с рецепторами к половым стероидам, чаще всего - с эстрогенными рецепторами, проявляя как стимулирующее, так и блокирующее действие [9]. Патогенез ПР многогранен. Основной причиной ПРПО в настоящее время принято считать инфекционный фактор [10], а роль ГПК и ААТ в патогенезе ПР и ПРПО изучена недостаточно. Цель исследования - определить уровень и установить корреляционные взаимосвязи между стероидными гормонами (эстрадиолом - ЭС, прогестероном - ПГ) и АТ иммуноглобулина (Ig) классов A и G к данным гормонам и БП у женщин с ПРПО при недоношенной беременности. Материалы и методы Проведено ретроспективное сравнительное аналитическое исследование у 149 женщин, госпитализированных в отделение патологии беременности и в родовое отделение Кемеровского областного клинического перинатального центра им. проф. Л.А.Решетовой в 2015-2016 г.; 1-ю группу составили женщины с ПРПО в сроке 22-36,6 нед (n=68), 2-ю группу - женщины с физиологически протекающей беременностью, без ПРПО в сроки 22-36,6 нед (n=81). Критерии включения в 1-ю группу: ПРПО в сроки 22-36,6 нед беременности; спонтанная беременность; добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из 1-й группы: доношенная беременность (37 нед и более), отсутствие разрыва плодных оболочек в 22-36,6 нед/ранняя амниотомия в родах в сроке 22-36,6 нед; беременность, наступившая с помощью вспомогательных репродуктивных технологий: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), ИКСИ (Intra Cytoplasmic Sperm Injection)/в результате стимуляции овуляции; отказ от участия в исследовании. Критерии включения во 2-ю группу: срок беременности на момент забора крови 22-36,6 нед; отсутствие разрыва плодных оболочек в 22-36,6 нед; своевременное излитие околоплодных вод в настоящих родах/своевременная амниотомия. Критерии исключения из 2-й группы: срок беременности на момент забора крови 37 нед и более; беременность, наступившая с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ИКСИ)/стимуляция овуляции; ПРПО/ранняя амниотомия в родах в сроке 22-36,6 нед; привычное невынашивание беременности в анамнезе; наличие системных аутоиммунных заболеваний. Забор крови в обеих группах проводился в сроки 22-36,6 нед беременности, в среднем в 1-й группе - 30,91±3,08; во 2-й - 30,57±3,56 нед (р=0,852). Средний возраст женщин в 1-й группе составил 28,97±5,6 года; во 2-й - 31,49±5,4 года (р=0,048). Масса тела - 74,88±17,67 и 78,18±18,05 кг в группах соответственно (р=0,202). Забор периферической крови осуществлялся согласно этическим стандартам в соответствии с Хельсинкской декларацией 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Мин-здрава России №266 от 19.06.2003. Все лица, участвовавшие в исследовании, дали информированное письменное согласие на участие. Концентрацию ЭС и ПГ определяли с помощью коммерческих наборов «ИммуноФА-Эстрадиол» и «ИммуноФА-Прогестерон» («Иммунотех», Москва) согласно инструкции по применению. Иммуноанализ IgA и IgG АТ к ЭС, ПГ и БП проводили с помощью неконкурентного иммуноферментного анализа [11]. Исследование проводилось на базе лаборатории иммунохимии Института экологии человека ФИЦ УУХ СО РАН, Кемерово (заведующая лабораторией иммунохимии канд. фарм. наук Е.Г.Поленок). Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Характер распределения данных оценивали с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам, имеющим распределение, отличное от нормального, использовался критерий Манна-Уитни. Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (χ2, df=1). В том случае, если число ожидаемого явления меньше 10 хотя бы в одной ячейке, при анализе четырехпольных таблиц должен рассчитываться критерий χ-квадрат (χ2) с поправкой Йейтса на непрерывность вариации. При частотах меньше 5 применялся двусторонний точный критерий Фишера р (Fisher exact p). Взаимосвязи между уровнями специфичных АТ и концентрацией ЭС оценивали с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмена (в случае если одно из распределений анализируемых количественных признаков не является нормальным) [12]. Результаты и обсуждение Количественные данные уровней ЭС и ПГ, АТ IgА и G к ЭС и ПГ, БП отражены в таблице. У женщин с ПРПО при недоношенной беременности (1-я группа) статистически значимо был выше уровень АТ к Ig A к ЭС по сравнению со 2-й группой (p=0,002). При анализе гормонального статуса у женщин с ПРПО в недоношенном сроке выявлена тенденция к увеличению уровня ЭС (49,1 нмоль/л) в сравнении с аналогичным показателем во 2-й группе (42,9 нмоль/л), однако статистической значимых отличий между группами не было (p=0,088), уровень ПГ в группах был практически одинаков и статистических различий также не имел (p=0,416). Достоверных отличий между IgA ПГ в группах (p=0,766) не было. При анализе IgA БП выявлено, что количество АТ БП в 1-й группе выше, чем во 2-й, но значимо между группами не различалось (p=0,188). В то же время количество АТ IgG ЭС у женщин 1-й группы (8,6 УЕ) было ниже, чем у женщин во 2-й группе (9,8 УЕ), но статистически значимых различий не выявлено (p=0,511). При анализе количества АТ IgG ПГ в 1-й (5,6 УЕ) и во 2-й группе (5,3 УЕ) статистических различий не выявлено (p=0,986). Относительно уровня IgG БП у женщин с ПРПО (7,9 УЕ) и у женщин без ПРПО (7,3 УЕ) статистически значимых отличий между группами также не выявлено (p=0,219). Исходя из предположения о том, что в норме иммунные реакции на низкомолекулярные ксено- и эндобиотики определенным образом сбалансированы, а при ПРПО в недоношенном сроке этот баланс может быть нарушен, мы провели корреляционный анализ между уровнями исследуемых АТ разных классов и гормонов у женщин с ПРПО в 22-36,6 нед и без ПРПО. В отношении IgA в 1-й группе выявлена статистически значимая умеренная положительная связь: IgA БП/IgA ЭС (коэффициент корреляции Спирмена r=0,51, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 26,0%; рис. 1); IgA БП/IgA ПГ (коэффициент корреляции Спирмена r=0,71, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 50,4%; рис. 2) и IgA ЭС/IgA ПГ (коэффициент корреляции Спирмена r=0,65, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 42,3%). У женщин с ПРПО при недоношенной беременности (1-я группа) выявлена статистически значимая сильная положительная связь между соотношением АТ IgG: IgG БП и IgG ЭС (коэффициент корреляции Спирмена r=0,82, р<0,001, при этом доля объясняемой дисперсии равна 67,2%; рис. 3). Также выявлена статистически достоверная сильная положительная связь между IgG БП/IgG ПГ (коэффициент корреляции Спирмена r=0,83, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 68,9%; рис. 4) и положительная сильная связь в соотношении IgG ЭС/IgG ПГ (коэффициент корреляции Спирмена r=0,91, р<0,001, при этом доля объясняемой дисперсии равна 82,8%). В отношении IgA во 2-й группе аналогично 1-й группе выявлена статистически значимая положительная связь умеренной силы: IgA БП/IgA ЭС (коэффициент корреляции Спирмена r=0,43, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 18,5%). На рис. 1 представлены графики соотношения IgA БП/IgA ЭС с уравнениями корреляции в исследуемых группах. При анализе соотношения IgA БП/IgA ПГ во 2-й группе выявлена статистически значимая положительная связь умеренной силы (коэффициент корреляции Спирмена r=0,60, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 36,0%), аналогично данным 1-й группы. На рис. 2 представлены графики соотношения IgA БП/IgA ПГ с уравнениями корреляции в группах. В отношении корреляции АТ IgA ЭС/IgA ПГ во 2-й группе выявлена положительная статистически значимая связь (коэффициент корреляции Спирмена r=0,72, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 51,8%). У женщин 2-й группы (без ПРПО) также выявлена статистически значимая сильная положительная связь в соотношении АТ IgG: IgG БП/IgG ЭС (коэффициент корреляции Спирмена r=0,78, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 60,8%). Данные, отражающие графики корреляций 1 и 2-й групп, наглядно отображены на рис. 3. Кроме того, выявлена сильная положительная связь между IgG БП/IgG ПГ (коэффициент корреляции Спирмена r=0,84, р<0,001, доля объясняемой дисперсии равна 70,6%). На рис. 4 показаны графики корреляции IgG БП/IgG ПГ в 1 и 2-й группах. При анализе соотношения IgG ЭС/IgG ПГ во 2-й группе обнаружена положительная сильная связь (коэффициент корреляции Спирмена r=0,88, р<0,001, при этом доля объясняемой дисперсии равна 77,4%). В настоящем исследовании выявлено, что наличие АТ IgA к ЭС статистически значимо выше у женщин с ПРПО при недоношенной беременности. По данным И.В.Менжинской (2015 г.), у пациенток с ААТ к половым гормонам беременность часто осложнялась ранним угрожающим выкидышем (у 50%) и ПР (у 30,8%), активацией внутрисосудистого свертывания крови во время беременности (57,7%) и в послеродовом периоде (73,1%) [13]. По данным В.М.Сидельниковой (2010 г.) и А.Б.Полетаева (2009 г.), стойкое увеличение ААТ к стероидным гормонам приводит в 60% случаев к неблагоприятным исходам беременности [5, 14]. Уровень АТ к ПГ в настоящем исследовании не зависел от ПРПО и статистически не отличался в группах. Согласно исследованиям К.А.Гладковой (2008 г.), АТ к ПГ выявлены практически у 1/2 женщин с привычными репродуктивными потерями и, по мнению автора, возможно, это является одним из факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности [2]. Зарубежные авторы считают, что повышенная сенсибилизация к ПГ увеличивает риск ПР в 2,5 раза [15-17]. При осложненном течении беременности, согласно исследованиям Ж.А.Мандрыкиной (2010 г.), средний уровень ААТ к ПГ в 1,5-2 раза выше по сравнению с физиологическим течением беременности [5, 18]. В исследованиях К.С.Красильниковой и соавт. (2011 г.) выявлено, что в группе женщин с врожденными пороками развития (ВПР) плода наблюдается высокий уровень АТ к ЭС и более низкий уровень АТ к ПГ по сравнению с группой без ВПР. Таким образом, согласно выводам авторов, АТ к стероидным гормонам могут являться одним из маркеров иммунных нарушений, ведущих к появлению ВПР плода [19]. Заключение Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что иммунологическими особенностями пациенток с ПРПО при недоношенной беременности является наличие повышенного уровня АТ IgA к ЭС. Выявлены статистически значимые линейные корреляционные зависимости в исследуемых группах между АТ к БП и АТ к эстрогенам и ПГ с коэффициентами корреляции от +0,43 до +0,84. Сильная статистически значимая взаимосвязь установлена между уровнями АТ к двум стероидным гормонам - эстрогенам и ПГ. При ПРПО корреляционная связь между IgA БП/IgA ЭС и IgA БП/IgA ПГ более выраженная, чем у женщин без этого осложнения. При анализе особенностей выявленных корреляционных взаимоотношений можно подтвердить предположение о единстве механизмов образования АТ к ГПК окружающей среды и эндогенным стероидным гормонам.×
About the authors
N V Artimuk
Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: roddom_kokb@mail.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a
N N Elizarova
Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: gkokb@mail.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a
E G Polenok
The Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences
Email: egpolenok@mail.ru
650065, Russian Federation, Kemerovo, Leningradskii prosp., d. 10
References
- Баранов И.И., Скрипниченко Ю.П., Токова З.З. и др. Медицинские и социальные аспекты преждевременных родов // Гинекология. 2014; 5: 90-3.
- Гладкова К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008.
- Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. Физиологическая иммунология, аутоиммунитет и здоровье. Вестн. МЕДСИ. 2009; 5: 6-12.
- Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). М.: Миклош, 2010.
- Мандрыкина Ж.А. Ранние эмбриональные потери. Возможные этиологические факторы. Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 2010.
- Itsekson A.M. Steroid hormone hypersensitivity: clinical presentation and management. Fertil Steril 2011; 95: 2571-3.
- Glushkov A.N. Immunological mechanisms of adaptation to the low - weight chemical compounds in onto - genesis. Medical Hypotheses 2003; 61 (3): 405-11.
- Crowell S.R, Hanson-Drury S, Williams D.E et al. In vitro metabolism of benzo[a]pyrene and dibenzo[def,p]chrysene in rodent and human hepatic microsomes. Toxicol Lett 2014; 228 (1): 48-55. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.04.004.
- Никитин А.И. Гормоноподобные ксенобиотики и их роль в патологии репродуктивной функции человека. Экология человека. 2006; 1: 9-16.
- Артымук Н.В., Черняева В.И., Рыбников С.В. и др. Исходы недоношенной беременности и родов при преждевременном разрыве плодных оболочек. Мать и дитя в Кузбассе. 2015; 2: 98-102.
- Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Аносова Т.П. и др. Сывороточные антитела к бензо[a]пирену и хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови у рабочих углеперерабатывающего предприятия. Рос. иммунол. журн. 2011; 5 (14): 39-44.
- Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002.
- Менжинская И.В., Федорова Е.В., Ванько Л.В. и др. Аутоантитела к гормонам и фосфолипидам у беременных женщин с системной волчанкой. Иммунология. 2015; 36 (4): 237-41.
- Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2010.
- Itsekson A.M. Intradermal sex hormone desensitization for relief of premenstrual symptoms may improve the obstetric outcome of women with recurrent pregnancy loss. Gynecol Endocrinol 2013; 29:169-72.
- Krishna M.T, Huissoon A.P. Clinical immunology review series: an approach to desensitization. Clin Exp Immunol 2011; 163: 131-46.
- Cernadas J.R, Brockow K, Romano A et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement. Allergy 2010; 65: 1357-66.
- Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Popa Л.C. и др. Аутосенсибилизация к гормонам при невынашивании беременности. Акушерство и гинекология. 2009; 6: 14-6.
- Красильникова К.С., Поленок Е.Г. и др. Антитела к стероидным гормонам в ранней диагностике врожденных пороков развития плода. Вестн. уральской медицины академической науки. 2011; 2(1): 156-7.