Noncontraceptive effects of combined oral contraceptives: benefits and risks of use

Full Text

В настоящее время использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не только является одним из эффективных методов предупреждения нежелательной беременности, но и обладает большим спектром положительных неконтрацептивных свойств, обусловливающих их широкое применение при разных гинекологических заболеваниях. Важно отметить, что женщины, принимающие гормональную контрацепцию, по сравнению с никогда не применявшими оральную контрацепцию имеют достоверно меньший риск смерти от всех причин (относительный риск - ОР 0,88; 95% доверительный интервал - ДИ 0,82-0,93) [1]. Лечебные аспекты применения КОК позволили радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины [2]. Влияние приема КОК на соматическое здоровье женщины Данные систематического обзора и метаанализа подтверждают тот факт, что применение КОК ассоциировано с уменьшением риска возникновения и рецидивирования бактериального вагиноза. КОК способствуют повышению содержания гликогена в эпителиальных клетках, который метаболизируется лактобациллами и эпителиальными клетками в молочную кислоту [3]. Железо - важный фактор роста для бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом. Gardnerella vaginalis способны к связыванию с такими железосодержащими соединениями, как гем, гемоглобин, гемопексин, а также к продукции сидерофоров для извлечения железа. КОК, способствуя уменьшению интенсивности менструаций, влияет на восприимчивость к колонизации генитального тракта бактериями, ассоциированными с бактериальным вагинозом [4]. КОК, наряду с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, обладают доказанной эффективностью в лечении больных с предменструальным синдромом [5]. Было отмечено снижение тяжести предменструальных симптомов у женщин с предменструальным дисфорическим расстройством при использовании на протяжении 3 мес КОК, содержащих 3 мг дроспиренона и 20 мг этинилэстрадиола по сравнению с группой плацебо (ОР 7,92, 95% ДИ 11,16-4,67) [6]. Анализ 1105 женщин (возраст 20-39 лет) свидетельствует, что использование КОК улучшает состояние психического здоровья: снижает частоту тревожных расстройств, депрессии, панических расстройств и др. [6]. Однако существуют и другие данные: в небольшом исследовании была выявлена связь приема КОК с невысоким, но статистически значимым повышением частоты появления гнева (ОР 0,22, 95% ДИ 0,07-0,37, p=0,003), раздражительности (0,23, 95% ДИ 0,07-0,38, p=0,012) и перепадов настроения (ОР 0,15, 95% ДИ 0,00-0,31, p=0,047) в межменструальную фазу. Эти результаты получены у подгруппы женщин, которые в большей степени страдали и от других побочных эффектов КОК. Наблюдались и положительные эффекты влияния на настроение женщин в межменструальном периоде, в частности было отмечено значительное улучшение состояния при предменструальной депрессии (ОР 0,33) [7]. Влияние КОК на сексуальную функцию женщин не до конца изучено. Длительный и стабильный прием КОК повышает уверенность женщин в себе, обеспечивает ощущение контроля над своей жизнью, что, в свою очередь, благоприятно влияет на сексуальную удовлетворенность. Гормональные контрацептивы в некоторой степени влияют на критерии «идеального партнера» для женщин, делая их еще более завышенными [8]. Однако проводилось несколько исследований, которые показали, что левоноргестрелсодержащие КОК по сравнению с плацебо понижают либидо, возбуждение и удовольствие от полового акта, тогда как показатели оргазма, обеспокоенности и самооценки были примерно одинаковы в обеих группах [9]. Представляют интерес данные о том, что у каждой 3-й пациентки, которой предоставляли плацебо, информируя о том, что таблетка является препаратом гормональной контрацепции, было отмечено снижение либидо [10]. Гормональное лечение аномальных маточных кровотечений, связанных с эндометриальными причинами, овуляторными дисфункциями, коагулопатиями и в какой-то степени с лейомиомами и аденомиозом, стало терапией 1-й линии, основанной на доказательных данных. КОК, в особенности те, что содержат эстрадиола валерат, эффективно уменьшают менструальные кровотечения примерно на 60%. Однако наиболее эффективным и продолжительным методом гормонального лечения тяжелых менструальных кровотечений была признана внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система (внутриматочная спираль с левоноргестрелом) [11]. Вместе с тем заслуживает внимания и вызывает беспокойство выявленная связь между использованием внутриматочной спирали с левоноргестеролом и риском развития рака молочных желез у женщин в постменопаузе (ОР 1,48, 95% ДИ 1,10-1,99) [12]. Обзор данных об эффективности КОК в лечении лейомиомы матки показал отсутствие достаточного числа исследований хорошего качества для того, чтобы рекомендовать КОК в качестве терапии лейомиомы [13]. КОК (этинилэстрадиол <35 мкг) эффективны в лечении больных с дисменореей за счет уменьшения продукции простагландинов. КОК уменьшают толщину эндометрия, в котором происходит синтез простагландинов и лейко-триенов, играющих ключевую роль в патогенезе дисменореи. Кроме того, ингибирование овуляции и последующей продукции прогестерона также уменьшает образование простагландинов и лейкотриенов [14]. Прием КОК (этинилэстрадиол 0,02 мг/дроспиренон 3 мг) приводит к статистически значимому снижению частоты и выраженности дисменореи, как первичной, так и при наличии органического заболевания (эндометриоз, миома матки, аденомиоз) [15]. Известно, что КОК могут уменьшить боль и помочь отсрочить или избежать оперативного лечения у больных с эндометриозом. Недавний детальный обзор данных предлагает сконцентрироваться на эффективности КОК в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения [16]. Известно, что КОК, как и другие гормональные препараты, не могут успешно использоваться для лечения эндометриоза яичников, однако после удаления эндометриоидной кисты подавление овуляции на фоне приема КОК считается защитой от рецидива [17]. P.Vercellini и соавт., изучая литературные данные о долгосрочных эффектах адъювантной терапии на риск рецидива эндометриомы яичника, обнаружили, что КОК значительно снижают данный риск, особенно при регулярном приеме на протяжении долгого периода времени [18]. Наблюдаются значительное повышение числа случаев полной ремиссии эндометриоза (ОР 2,55, 95% ДИ 1,68-3,86, p< 0,00001) и низкая частота рецидивов (ОР 0,31, 95% ДИ 0,22-0,45, p<0,00001) у группы, принимающей КОК, по сравнению с теми, кто получал только хирургическое лечение. Касательно рисков рецидивирования и шансов достичь полной ремиссии - не наблюдалось статистически важных отличий между КОК и гестриноном, мифепристоном или агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Тем не менее оральные контрацептивы связаны с меньшим количеством побочных эффектов [19]. R.Serracchioli и соавт. обнаружили более низкие показатели рецидивов эндометриоидных кист при непрерывной схеме приема (8,2%), чем при циклической (14,7%), по сравнению с теми, кто не использует КОК (29%) [20]. Превосходство непрерывной схемы приема над циклической стало предметом недавнего систематического обзора [21], который заключил, что использование непрерывной схемы приема КОК после консервативного хирургического лечения позволяет добиться лучшей отсрочки и меньшего числа рецидивов дисменореи и неспецифической тазовой боли, а также снижения числа рецидивов эндометриом. Данное заключение было раскритиковано другими исследователями [22], и вскоре был опубликован новый систематический обзор, сравнивающий результаты непрерывного и циклического приема КОК после хирургического лечения. Был сделан вывод, что при непрерывном приеме действительно снижается частота рецидива дисменореи (ОР 0,24; 95% ДИ 0,06-0,91), однако разница в показателях уменьшения тазовой боли, диспареунии и рецидивов эндометриоидных кист была незначительной (ОР 0,54; 95% ДИ 0,28-1,05) [23]. Применение КОК связывают с уменьшением числа функциональных кист яичников, поэтому на протяжении долгого периода времени считалось, что оральные контрацептивы можно использовать и для их лечения. Однако анализ существующих рандомизированных контролируемых исследований, изучающих использование КОК для лечения фукциональных кист яичников, не показал ускорения разрешения кист ни в одном из исследований [24]. КОК, вероятно, не имеет клинически ощутимых эффектов на разговорный голос, однако певцы могут наблюдать повышение вокальной стабильности при приеме низкодозированных КОК [25]. КОК снижают уровень общего и свободного тестостерона и повышают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Из-за увеличения концентрации ГСПГ уровень свободного тестостерона понижается в 2 раза сильнее, чем уровень общего [26]. Согласно существующим доказательствам низкодозированные КОК, содержащие нейтральные или антиандрогенные прогестины, эффективны в качестве терапии 1-й линии для лечения гирсутизма [27]. У женщин с синдромом поликистозных яичников гормональные контрацептивы являются препаратами 1-й линии для одновременного лечения нарушений менструального цикла, угрей и гирсутизма. Большинство текущих исследований не предполагают увеличения риска предиабета/диабета, клинически значимой дислипидемии, воспалительных изменений или депрессивных/тревожных симптомов при использовании пероральных противозачаточных таблеток [28]. Однако некоторые исследования демонстрировали наличие ухудшения толерантности к глюкозе (видимое на глюкозотолерантном тесте) после 3 мес использования. Для точной оценки влияния КОК на толерантность требуются дальнейшие исследования [29]. В связи с неоднозначностью данных рекомендуется регулярный скрининг женщин с синдромом поликистозных яичников на кардиометаболические и психиатрические сопутствующие заболевания [28]. В отношении влияния КОК на массу тела следует отметить, что доступных на сегодняшний день данных недостаточно для подтверждения влияния КОК на увеличение массы тела. Необходимы дальнейшие исследования, включающие плацебо или негормональные контрольные группы, а также учет других факторов, влияющих на повышение массы тела [30]. Однако исследование, которое проводили на культуре преадипоцитов мыши, показало, что дроспиренон обладает мощным антиадипогенным эффектом, связанным с альтерацией транскрипционного контроля адипогенеза через антагонистический эффект на минералокортикоидные рецепторы [31]. Многие гормональные контрацептивы были ассоциированы с изменениями в метаболизме углеводов, такими, как снижение толерантности к глюкозе и повышенная резистентность к инсулину, которые являются факторами риска развития сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что перечисленные проблемы были вызваны в большей мере контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, в отличие от естественного эстрадиола (Е2) [32]. Систематический обзор данных не показал значимых различий во влиянии разных КОК на углеводный обмен у здоровых женщин, однако требуются более точные исследования в отношении данного аспекта применения КОК [33]. Масштабное когортное исследование 308 036 женщин показало, что продолжительность приема КОК (более 15 лет) связана со значимым повышением риска развития интраэпителиальной неоплазии шейки матки 3-й степени (CINIII)/карциномы in situ и инвазивного рака шейки матки - ИРШМ (ОР 1,6 и 1,8 соответственно для принимающих КОК более 15 лет по сравнению с не принимающими). Однако применение менопаузальной гормональной терапии, наоборот, было ассоциировано с уменьшением риска CIN III/карциномы in situ и ИРШМ (ОР 0,5, 95% ДИ 0,4-0,8) [34]. Анализ результатов 23 исследований, в которые вошли 356 023 женщин, свидетельствовал, что у женщин, когда-либо принимающих КОК, риск развития рака молочной железы незначительно повышен (ОР 1,08, 95% ДИ 1,00-1,17), особенно у носителей мутации BRCA (ОР 1,21, ДИ 0,93-1,58) [35]. Результаты другого исследования указывают, что ассоциации между использованием ранее КОК и раком молочной железы среди женщин, которые являются носительницами мутации BRCA1 или BRCA2, подобны тем, которые характерны для общей популяции женщин, принимающих КОК [36]. Некоторое повышение риска развития рака молочной железы и рака шейки матки на фоне приема КОК нивелировалось через примерно 5 лет после прекращения оральной контрацепции [37]. Однако известна и онкопротекторная функция КОК. По результатам систематического обзора и метаанализа, включающего данные примерно 1,3 млн женщин (1906 случаев рака щитовидной железы), принявших участие в 9 проспективных когортных исследованиях, было выявлено, что использование КОК обратно пропорционально коррелирует с риском рака щитовидной железы [38]. Данные 36 эпидемиологических исследований (27 276 случаев рака эндометрия и 115 743 женщин контрольной группы) свидетельствуют, что риск рака эндометрия снижается на 25% в течение 5 лет приема КОК. Использование КОК в течение 10 лет снижает этот риск с 2,3 до 1,3 случая на 100 пользователей [39]. Благодаря применению КОК только за последнее десятилетие было предотвращено около 200 тыс. случаев рака эндометрия [37]. Женщины, когда-либо использовавшие КОК, имели значительно меньше шансов развития рака яичников по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали КОК (0,73 ОР, 95%, ДИ 0,70-0,76, р<0,001). Чем длительнее женщины использовали КОК, тем больше отмечалось снижение риска развития рака яичников (р<0,0001). Общий риск снижался на 20% (95% ДИ 18-23, р<0,0001) каждые 5 лет использования КОК [40]. Прием КОК также снижает риск развития рака яичников у носителей BRCA1 (отношение шансов - ОШ 0,56, 95% ДИ 0,45-0,71) и BRCA2-мутаций (ОШ 0,39, 95% ДИ 0,23-0,66) [41]. Данные наблюдений за 46 тыс. женщин в течение 44 лет свидетельствуют, что прием КОК сокращает риск развития колоректального рака на 19%, рака эндометрия - на 34% и яичников - на 33%. Онкопротекторный эффект сохранялся и через 30 лет после приема КОК [37]. Нет достаточного количества доказательств для того, чтобы рекомендовать использование КОК специализированно для первичной профилактики рака яичников. Несмотря на то, что прием КОК, вероятно, приводит к увеличению продолжительности жизни, при учете других неконтрацептивных преимуществ коэффициент вреда/пользы для профилактики непосредственно рака яичников остается неопределенным из-за возможного увеличения риска развития рака молочной железы и сосудистых заболеваний [35]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 2015 г. использование эстроген-прогестиновых препаратов строго противопоказано при наличии мигрени с аурой [42]. На сегодняшний день мигрень относят к факторам риска инсульта, и этот риск существенно (в 2-4 раза) повышается при приеме эстроген-прогестиновых препаратов [43]. Риски развития венозной тромбоэмболии: дискуссионные моменты В настоящее время не существует больших проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих риски развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в зависимости от разной дозы эстрогена, типа прогестина или пути введения [44]. Анализ ряда исследований (большие когортные исследования и исследования случай-контроль) позволяет сделать вывод, что прием любого КОК ассоциирован с более высоким риском развития ВТЭ, чем при отсутствии приема (ОР 3,5, 95% ДИ 2,9-4,3), а величина риска зависит от дозы и типа эстрогенного и прогестагенного компонентов [44, 45]. Согласно Кохрановскому систематическому обзору 2014 г. прием КОК, содержащих 50 мг этинилэстрадиола + левоноргестрел, ассоциирован с более высоким ОР развития ВТЭ по сравнению с приемом низкодозовых КОК (20-30 мг этинилэстрадиола + левоноргестрел) - ОР 2,3, 95% ДИ 1,3-4,2 (уровень B) [46]. Однако на сегодняшний день нет достаточно надежных доказательств, что снижение дозы этинилэстрадиола менее 35 мг связано с меньшим риском развития ВТЭ, чем у препаратов, содержащих 35 мг этинилэстрадиола (уровень B) [47, 48]. Исследования, сравнивающие риски ВТЭ при использовании разных типов прогестинов, демонстрируют повышение риска ВТЭ при приеме прогестинов III поколения (за исключением норгестимата, который имел риск развития ВТЭ такой же, как у левоноргестрела, прогестина II поколения (уровень B) [49, 50]. Также повышается риск ВТЭ при приеме прогестина IV поколения дроспиренона [51]. Риск ВТЭ при приеме дроспиренона в 2,35 раза выше, чем при приеме левоноргестрела (ОР 2,35, 95% ДИ 1,44-3,82) [48]. Однако систематические обзоры доказательных данных свидетельствуют, что риск ВТЭ для дроспиренона только немного выше, чем для прогестинов II поколения, в связи с чем данный факт не должен быть решающим при выборе «правильного» КОК [44, 52]. Целесообразность сочетанного приема КОК и антиагрегантов Несмотря на низкую частоту риска венозного тромбоза у женщин, использующих КОК, данный аспект применения КОК является реальной проблемой из-за широкого использования гормональных контрацептивов [53]. Риск развития церебрального венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК, в 7,6 раза выше по сравнению с женщинами, не принимающими КОК (ОШ 7,59, 95% ДИ 3,82-15,09) [54]. Метаанализ исследований показывает, что риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта был в 1,6 раза выше у женщин, принимающих КОК (95% ДИ 1,3-1,9). В настоящее время КОК, содержащие левоноргестрел и 30 мг эстрогена, являются наиболее безопасной оральной формой гормональных контрацептивов в отношении рисков тромбозов, развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта [55]. Риск развития ВТЭ у женщин с ожирением, принимающих КОК, более чем в 2 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела (+КОК) [56]. Риск развития венозного тромбоза, связанный с использованием КОК, наиболее высокий в течение первых 3 мес использования [53]. Таким образом, с учетом доказанного риска возникновения тромбозов на фоне приема КОК, особенно у женщин в первые 3-12 мес применения препаратов, с избыточной массой тела или ожирением, старше 35 лет, табакокурением и наличием других факторов сердечно-сосудистого риска, целесообразно сочетанное применение КОК с препаратом, обладающим атиагрегантным и антитромботическим эффектом. В указанном контексте заслуживает внимания дипиридамол, ввиду доказанных определенных характеристик [57]: • подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает мягким сосудорасширяющим действием; • дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов; • подавляет обратный захват аденозина (ингибитора реактивности тромбоцитов) клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами, приводит к активации аденилатциклазы и ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов; • препятствует высвобождению из тромбоцитов активаторов агрегации - тромбоксана (TxA2), аденозиндифосфата, серотонина и др. • увеличивает синтез простациклина (PgI2) эндотелием сосудистой стенки, нормализует соотношение PgI2 и TxA2, предотвращая агрегацию тромбоцитов; • усиливает синтез эндотелиального оксида азота; • снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очаге ишемии; • способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, оказывает ангиопротекторное действие; • обладает как ангиогенной, так и артериогенной активностью, стимулируя образование новых капилляров и коллатеральных артерий; • нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде; • приводит к снижению тонуса мозговых сосудов и улучшению мозгового кровообращения. Важно отметить, что антитромботическая способность дипиридамола реализуется за счет активации эндогенных антитромботических систем и модуляции или подавления протромботических процессов [58]. Более того, дипиридамол выполняет онкопротекторную функцию, повышая активность цитокина TRAIL (TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз), который таргетно воздействует на опухолевые клетки [59]. С учетом некоторого риска развития рака молочной железы на фоне КОК принципиально важной особенностью дипиридамола является его способность к онкопротекции в отношении рака данной локализации. Дипиридамол в нецитотоксичной дозе 10 нмоль/л способен эффективно подавлять канцерогенез клеток рака молочной железы, индуцированный совокупным воздействием трех неродственных канцерогенов: 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4, 5-b] pyridine, benzo[a]pyrene, и 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon [60]. Применение КОК у здоровых женщин в возрасте 20-25 лет приводит к дисбалансу про/антиоксидантной системы, о чем свидетельствует повышение концентрации таких маркеров окислительного стресса, как малоновый диальдегид, g-глутамилтранспептидаза, отношение Cu/Zn и др. [61]. Согласно другим данным, КОК способствует увеличению уровня оксидативного стресса у здоровых женщин пременопаузального возраста, что обусловливает новое понимание профилактики сосудистых осложнений у женщин, принимающих КОК [62]. Принимая во внимание понижение уровня антиоксидантной защиты на фоне приема КОК, особенно актуален сочетанный прием КОК с дипиридамолом, виду того что дипиридамол обладает антиоксидантной активностью [63]. Плейотропное противовоспалительное, антиоксидантное и эндотелиопротективное действие дипиридамола в дополнение к классическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам могут напрямую или опосредованно повышать эффективность лечения заболеваний, в генезе которых задействованы нарушения указанных механизмов [64]. Для уменьшения агрегации тромбоцитов на фоне приема КОК рекомендуется принимать дипиридамол в суточной дозе 75-225 мг (1-3 таблетки). Сочетанное применение КОК и дипиридамола - союз эффективного лекарственного взаимодействия, позволяющий не только нивелировать риски приема КОК, но и потенцировать неконтрацептивные терапевтические преимущества КОК. В заключение следует отметить, что широкий спектр положительных неконтрацептивных эффектов КОК обосновывает их применение при целом ряде патологических состояний, значительно повышая эффективность лечения и способствуя сохранению женского репродуктивного здоровья.

About the authors

A L Unanyan

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A D Nikonets

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

L N Aminova

Clinical Hospital MEDSI

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskiy pr., d. 5

V A Alimov

Clinical Hospital MEDSI

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskiy pr., d. 5

Yu V Chushkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A V Shchukina

City Hospital №68 of the Department of Health of Moscow

3119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaia Iakimanka, d. 22, str. 1

E A Kudrina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D V Baburin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files