Induction of ovulation with letrozole in women with polycystic ovary syndrome

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным нарушением у женщин репродуктивного возраста [1]. Согласно различным диагностическим критериям распространенность синдрома варьируется от 9 до 18% [2]. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используют Роттердамские критерии диагностики, согласно которым СПКЯ характеризуется наличием хотя бы двух из трех признаков: клиническая или биохимическая гиперандрогения, хроническая олиго-/ановуляция, поликистозная морфология яичников по ультразвуковому исследованию (УЗИ) [3]. Примерно в 90% случаев бесплодие, обусловленное отсутствием овуляции, ассоциировано с СПКЯ. Считается, что в основе нарушений фолликулогенеза лежат изменения как на гонадотропинонезависимой стадии - в результате дисбаланса целого ряда внутрияичниковых факторов, так и на гонадотропинзависимой стадии - под действием избытка андрогенов, антимюллерова гормона (АМГ), дисбаланса гонадотропинов и метаболической дисфункции [4]. Все это способствует избыточному росту преантральных фолликулов, остановке их развития на антральной стадии, вероятно, за счет преждевременной лютеинизации клеток гранулезы, избыточного влияния АМГ, недостаточного синтеза эстрадиола, что, в свою очередь, тормозит селекцию доминантного фолликула [5]. Индукция овуляции (ИО) является основным методом лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ. Для повышения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используются как непрямые индукторы овуляции (кломифена цитрат - КЦ и летрозол), так и прямые (гонадотропины). Лапароскопический дриллинг яичников и программы вспомогательных репродуктивных технологий рекомендуются в случаях отсутствия эффекта от ИО. В качестве терапии 1-й линии на протяжении более 50 лет используется селективный модулятор эстрогеновых рецепторов - КЦ. Он индуцирует овуляцию примерно в 60-70% случаев, однако частота наступления беременности не превышает 30-40% [8]. Такое расхождение между показателями овуляции и беременности традиционно связывают с антиэстрогенным влиянием на эндометрий и свойства цервикальной слизи. Высокая частота КЦ-резистентности послужила основанием для поиска более эффективных средств ИО [9]. В 2001 г. M.Mitwally и соавт. впервые опубликовали результаты исследования по применению летрозола в качестве ИО при КЦ-резистентности [10]. Летрозол, как и КЦ, относят к числу лекарственных средств с антиэстрогенным действием, хотя его эффект опосредуется не за счет блокады эстрогеновых рецепторов, а за счет ингибирования синтеза ароматазы и снижения конверсии андрогенов в эстрогены. Далее по механизму отрицательной обратной связи увеличивается секреция ФСГ и инициируется ФСГ-зависимый рост фолликула. В ряде стран летрозол уже является препаратом выбора при развитии КЦ-резистентности [12]. Большое количество публикаций посвящено сравнению эффективности летрозола и КЦ. В 2014 г. были опубликованы результаты крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (750 женщин с СПКЯ), показавшие преимущество летрозола по сравнению с КЦ. Частота овуляции, наступления беременности и рождения живых детей на летрозоле приблизительно в 1,5 раза превышала аналогичные показатели на КЦ [13]. В последнее время растет количество исследований по изучению безопасности применения летрозола. Проведен ряд масштабных многоцентровых исследований, получены данные об одинаковых рисках развития врожденных аномалий на фоне стимуляции летрозолом, КЦ и в естественных циклах зачатия [14-16]. В настоящее время группой ученых США проводится многоцентровое 3-летнее наблюдение за течением беременности и оценкой внутриутробных осложнений на фоне различных препаратов ИО (AMIGOS) [17]. Несмотря на то, что летрозол одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для ИО и имеет регистрацию по этому показанию в некоторых странах Европы, клинический опыт его применения в России невелик, об этом свидетельствует малое число научных публикаций. С клинической точки зрения представляются интересными для изучения вопросы эффективности летрозола при разных фенотипах СПКЯ, а также вопросы предикции ответа на терапию. С целью получения ответов на эти вопросы было проведено это исследование. Цель исследования - оценить эффективность применения летрозола в качестве индуктора овуляции у женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием и определить возможные клинико-лабораторные предикторы эффекта терапии. Материалы и методы В исследование включена 61 женщина с СПКЯ, установленным в соответствии с Роттердамскими критериями (2003 г.), и ановуляторным бесплодием, подтвержденным по УЗИ и уровню прогестерона. Критериями включения явились наличие СПКЯ, возраст от 18 до 35 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 40 кг/м2, ановуляторное бесплодие. Критерии исключения - трубно-перитонеальное и мужское бесплодие, наличие сопутствующей эндокринной патологии (гиперпролактинемии, дисфункции щитовидной железы, врожденной гиперплазии коры надпочечников) и тяжелых соматических заболеваний, морбидное ожирение, а также врожденные пороки развития половых органов. Исследование одобрено этическим комитетом и проведено на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. До начала исследования все пациентки подписали информированное согласие на проведение стимуляции овуляции летрозолом. Для выявления СПКЯ и дифференциальной диагностики с другими эндокринопатиями всем пациенткам на 2-3-й день собственного или индуцированного приемом прогестагенов менструального цикла (МЦ) было проведено гормональное обследование с определением в сыворотке крови уровней АМГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), ФСГ, тиреотропного гормона, пролактина, общего и свободного тестостерона, андростендиона, половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), прогестерона, 17-гидроксипрогестерона иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США). На 5-7-й день цикла проводилось УЗИ органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком 7,5 МГц с определением объема яичников и подсчетом числа антральных фолликулов (ЧАФ) в их объеме. Композиционный состав тела оценивался методом двухэнергетической денситометрии по программе Total Body Tissue Quantitation на денситометре Prodigy фирмы Lunar (США). Определяли общее содержание жировой ткани в процентах от массы тела, распределение в отдельных анатомических областях по андроидному или гиноидному типу с расчетом соотношения андроидного и гиноидного жира (индекс A/G). На основании результатов лабораторно-инструментального обследования в соответствии с заключением Роттердамской конференции и заключением Национального института здоровья США (NIH 2012) произведена стратификация пациенток по репродуктивным фенотипам: фенотип А (гиперандрогения + овуляторная дисфункция + ПКЯ), фенотип В (гиперандрогения + овуляторная дисфункция), фенотип С (гиперандрогения + ПКЯ), фенотип D (ОМ + ПКЯ). С целью ИО пациентки получали летрозол с 3 по 7-й день спонтанного или индуцированного 10-дневным приемом микронизированного прогестерона (Утрожестан 200 мг/сут вагинально) МЦ. Стимуляция проводилась под контролем фолликулометрии, начальная доза составляла 2,5 мг/сут, максимальная - 5 мг/сут. Контроль овуляции проводился по данным УЗИ органов малого таза и уровню прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й день цикла. В случае отсутствия овуляции в следующем цикле стимуляции дозу летрозола удваивали. Беременность диагностировалась с помощью определения b-субъединицы хорионического гонадотропина и проведения УЗИ. Максимальная длительность ИО составляла 6 циклов. Статистический анализ материала проводился с помощью программы SPSS (IBM Statistical Package for the Social Sciences, версия 21). Все данные представлены как средние ± стандартное отклонение, сравнение проводилось с помощью U-теста Манна-Уитни. Методом Спирмена оценивались корреляции. Статистически значимыми считались результаты при достижении уровня ошибки p<0,05. Для расчета порогового уровня показателей, их специфичности и чувствительности для предикции ответа на терапию был проведен ROC-анализ. Результаты о начала стимуляции овуляции всем пациенткам было проведено полное клинико-лабораторное обследование. В исследование вступили женщины в возрасте от 22 до 35 лет (средний возраст 28,5±3,3 года). ИМТ колебался от 18,5 до 29,3 кг/м2 (средний ИМТ 21,8±2,7). Избыточная масса тела была выявлена у 9 (14,7%) пациенток, случаев ожирения не наблюдалось. Все пациентки предъявляли жалобы на нарушения МЦ: по типу первичной олигоменореи - 50 пациенток (82%), по типу вторичной - 10 (16,4%), по типу первичной аменореи - 1 (1,6%). Продолжительность задержек до 1 мес наблюдалась у 13 (21,3%) женщин, от 1 до 3 мес - 24 (39,3%), от 3 до 6 мес - 23 (37,8%), более 6 мес - 1 (1,6%). Длительность бесплодия варьировала от 1 до 6 лет, в среднем составила 2,4±2,1 года. Первичным бесплодием страдали 56 женщин (91,8%), вторичным - 5 (8,2%); в анамнезе у 2 из них был искусственный аборт, 2 имели самопроизвольные роды, 1 - неразвивающуюся беременность. Согласно результатам гормонального исследования повышенное соотношение ЛГ/ФСГ (более 2,5) наблюдалось у 20 (32,8%) женщин. Уровень АМГ варьировал в пределах 6,0-46,3 нг/мл, в среднем составил 14,9±7,5 нг/мл; в диапазоне 5,2-10 нг/мл был у 19 (31,1%) женщин, 10-20 нг/мл - 31 (50,8%), более 20 нг/мл - 11 (18,1%) [18]. Уровень ПССГ варьировал от 17,3 до 128 нмоль/л, в среднем составил 59,6±33,5 нмоль/л. Снижение уровня ПССГ (менее 50 нмоль/л) наблюдалось у 31 (50,8%) женщины. Клиническая гиперандрогения в виде гирсутизма выявлена у 30 (49,1%) пациенток, в виде акне - у 10 (16,4%). Биохимическая гиперандрогения установлена у 33 (54%) женщин. Повышенный уровень общего тестостерона наблюдался у 24 (39,4%), свободного тестостерона - у 7 (11,5%), андростендиона - у 19 (31,1%). Фенотипы А и D определялись примерно с равной частотой - 33 (54%) и 28 (46%) соответственно. В исследование не вошли пациентки с фенотипами В и С. По результатам композиционного состава тела процент общей жировой ткани варьировал от 22,8 до 50,7, в среднем составил 33,3±7,0%. У 26 (42,6%) женщин наблюдался процент жировой ткани более 30. Объем правого яичника варьировал от 12 до 30 см3, в среднем составил 14,2±3,5 см3. ЧАФ в объеме яичника колебалось от 25 до 67, в среднем составило 33,6±10,7. Объем левого яичника варьировал от 12 до 27 см3, в среднем был равен 13,9±3,9, ЧАФ в объеме яичника составляло 25-47, в среднем - 33,1±7,7. На фоне проводимой терапии летрозолом овуляция достигнута, хотя бы в одном из циклов, у 98,4% женщин, среднее число циклов стимуляции овуляции на одну пациентку составило 3,1. Всего проведено 189 циклов стимуляции овуляции, из них 146 были овуляторными. Частота овуляции на цикл стимуляции составила 77,2%. Минимальная доза летрозола 2,5 мг оказалась эффективной для достижения овуляции у 41 (67,2%) пациентки, соответственно повышение суточной дозы до 5 мг потребовалось 20 (32,8%) женщинам. Статистический анализ показал сопоставимую эффективность суточных доз летрозола 2,5 мг и 5 мг (р>0,05). Из 146 овуляторных циклов 68 (46,6%) наступили на минимальной дозе, равной 2,5 мг, 78 (53,4%) циклов - на 5 мг (p<0,05). Средняя толщина эндометрия на 20-24-й день МЦ составила 0,9±0,2 см, средний уровень прогестерона - 67,3±30,5 нмоль/л. Частота образования кист желтого тела на фоне стимуляции составила 10,3% (15/146), их размер варьировал от 2,8 до 4,5 см. Во всех случаях кисты спонтанно регрессировали в течение 1-2 циклов. Случаи синдрома гиперстимуляции яичников или какие-либо другие побочные эффекты не зафиксированы. Беременность наступила у 47 (77%) женщин, средняя частота зачатия на цикл стимуляции составила 24,9% (47/189). Частота беременности в первых 3 циклах составила 80,1% (рис. 1). Больше 1/2 беременностей - 27 (57,4%) случаев - наступили на минимальной эффективной дозе летрозола - 2,5 мг, остальные 20 (42,6%) - на 5 мг (р>0,05). Частота наступления беременности при андрогенном фенотипе составила 78,8% (26/33), при неандрогенном - 75% (21/28); р>0,05. Маточная беременность была диагностирована у 40 (85,1%) женщин, биохимическая - 6 (12,8%), внематочная - 1 (2,1%). Многоплодная беременность имела место у 2 (5%) из 40 женщин с прогрессирующей маточной беременностью. Самопроизвольный выкидыш в сроке до 12 нед гестации произошел у 5 (12,5%) из 40 женщин, только в 1 случае было проведено цитогенетическое исследование абортуса (трисомия по паре 16 хромосом). Остальные 33 (82,5%) женщины продолжили вынашивать беременность. У 15 (45,5%) женщин течение беременности осложнилось госпитализацией по поводу угрозы прерывания, у 2 (13,3%) из 15 в последующем была диагностирована истмико-цервикальная недостаточность, произведена хирургическая коррекция. Гестационный сахарный диабет был выявлен у 4 (12,1%) женщин, гестационная артериальная гипертензия - 2 (6%). В настоящее время 17 из 33 женщин (63%) родили живых детей. Через естественные родовые пути родоразрешены 14 (82,4%) женщин, путем операции кесарева сечения - 3 (17,6%), из них в 2 случаях - в связи с гипоксией плода в родах, 1 - в связи с многоплодной беременностью и тазовым положением одного из плодов. У 2 пациенток были преждевременные роды на 36-й неделе гестации. Средняя масса тела новорожденных составила 3240±330 г, в 1 случае диагностирован крупный плод (масса тела 4240 г). У 1 (2,9%) ребенка из двойни диагностирован врожденный порок развития (гидроцефалия, атрезия двенадцатиперстной кишки). Осложнений в послеродовом и раннем неонатальном периоде не было, все дети выписаны домой на 5-7-е сутки в удовлетворительном состоянии. В случаях отсутствия беременности и при подозрении на патологию эндометрия (по данным УЗИ) 5 женщинам в I фазу МЦ была проведена пайпель-биопсия или гистероскопия и кюретаж эндометрия с последующей морфологической оценкой образцов ткани эндометрия. В 2 случаях был диагностирован полип эндометрия, в 2 - хронический эндометрит, в 1 - патологии выявлено не было. При последующей стимуляции летрозолом у 2 пациенток наступила беременность. С целью выявления возможных факторов, определяющих успешность ИО летрозолом, был проведен сравнительный анализ групп женщин с наступившей беременностью и ее отсутствием (табл. 1). Не установлено различий между группами по возрасту пациенток, длительности бесплодия, характеру нарушений МЦ и другим анамнестическим данным. Пациентки, у которых беременность не наступила, имели более высокий ИМТ, а также больший процент жировой ткани по результатам денситометрии (p<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что характер жироотложения не оказал влияния на репродуктивный исход. Как видно из представленных данных табл. 1, исходные уровни гонадотропинов, андрогенов, АМГ также не определяют вероятность наступления беременности (р>0,05). В циклах зачатия женщины имели более высокие уровни прогестерона (76,3±26,0 нмоль/л) по сравнению с овуляторными циклами (55,9±24,76 нмоль/л), в которых беременность не наступила (р<0,05). Получены различия между группами по ЧАФ: в 1-й группе их среднее количество составило 32,0±6,9, во 2-й - 37,0±9,1 (р<0,05). Несмотря на отсутствие различий по уровню АМГ, выявлена его корреляция с ЧАФ в правом (r=0,26, р<0,05) и левом яичниках (r=0,31, р<0,05). Проведенный анализ выявил различия между группами по величине М-эхо. Более высокие значения установлены в циклах зачатия по сравнению с овуляторными циклами без наступления беременности (1,0±0,2 см против 0,8±0,2 см соответственно). Для прогнозирования эффективности терапии был проведен ROC-анализ. Полученные пороговые уровни для анализируемых показателей, а также чувствительность и специфичность представлены в табл. 2. Наибольшую прогностическую значимость показал уровень прогестерона, площадь под кривой составила 0,832 (доверительный интервал - ДИ 0,760-0,903). Хорошей прогностической силой обладала толщина эндометрия, площадь под кривой составила 0,764 (ДИ 0,672-0,856), и ИМТ, площадь под кривой - 0,723 (ДИ 0,566-0,880). Прогностически менее значимым оказался показатель ЧАФ, для правого яичника площадь под кривой составила 0,660 (ДИ 0,494-0,827), для левого яичника - 0,631 (ДИ 0,441-0,820). Среди показателей денситометрии наиболее перспективным оказался процент общего количества жировой ткани, площадь под кривой составила 0,675 (ДИ 0,448-0,902). Неудовлетворительной прогностической силой обладал индекс A/G, площадь под кривой - 0,467 (ДИ 0,259-0,676); рис. 2. Обсуждение Хроническая ановуляция, сопровождающаяся бесплодием, является одним из основных клинических проявлений СПКЯ. Согласно Консенсусу по лечению бесплодия при СПКЯ, а также ряду других международных рекомендаций, при лечении ановуляторного бесплодия рекомендовано использовать «ступенчатый» подход [1]. Терапией 1-й линии являются непрямые индукторы овуляции, такие как КЦ, в качестве терапии 2-й линии используются гонадотропины или лапароскопический дриллинг яичников, в качестве 3-й линии - вспомогательные репродуктивные технологии. Хотя КЦ все еще рассматривается как препарат 1-й линии для лечения ановуляторного бесплодия, учитывая достаточно высокую частоту КЦ-резистентности, с целью повышения эффективности терапии предлагается использовать комбинацию КЦ с метформином или летрозолом. Результаты ряда исследований показали преимущества летрозола по сравнению с КЦ по частоте овуляций, зачатия и рождения живых детей. Летрозол относится к селективным ингибиторам ароматазы III поколения. Механизм действия заключается в ИО путем ингибирования ароматазы, снижения синтеза эстрадиола, индуцирующего выработку ФСГ и рост антральных фолликулов. Летрозол имеет короткий период полувыведения (около 45 ч), тем самым не оказывает существенного антиэстрогенного действия на эндометрий, цервикальную слизь и к моменту имплантации он полностью выводится из организма. В некоторых исследованиях не было найдено статистически значимых различий при сравнении эффективности летрозола и КЦ [19, 20]. Однако по результатам Кохрановского систематического обзора (2014 г.), включающего 26 рандомизированных контролируемых исследований (5 560 женщин с СПКЯ), в котором проводилось сравнение эффективности летрозола с плацебо, либо с КЦ, либо с лапароскопическим дриллингом яичников, был выявлен более высокий показатель наступления беременности, живорождения на фоне стимуляции летрозолом по сравнению с КЦ [21]. По результатам проведенного исследования частота овуляции на цикл составила 77,2%, наступления беременности - 24,9%, кумулятивная частота беременности за 6 мес составила 77%. Эти показатели примерно в 2 раза превышают таковые на фоне стимуляции КЦ (48,3%). Показатели на летрозоле также более высокие, чем, например, в исследовании R.Legro и соавт. (овуляция - 61,7%, беременность - 41,2%) [13]. Можно предположить, что это связано с различиями по ИМТ. Так, в американском исследовании был большой процент женщин с ожирением (ИМТ 35,2±9,5 кг/м2), тогда как в нашем исследовании лишь 14,9% женщин имели избыточную массу тела, в остальных случаях ИМТ не превышал нормативных значений, хотя избыточное содержание жировой ткани (по данным денситометрии) было у 42,6% женщин. Нельзя исключить также, что различия в эффективности связаны с размером выборки, в нашем исследовании она была значительно меньшей. Наиболее высокий процент наступления беременности (80,1%) наблюдался в первые три цикла стимуляции. Схожая закономерность прослеживается и на фоне терапии КЦ, с увеличением длительности стимуляции частота зачатия снижается [22]. В литературе есть данные о более низкой частоте наступления беременности и ее неблагоприятном течении у пациенток с андрогенными фенотипами СПКЯ (фенотипами А и В), для которых характерны более выраженные метаболические нарушения. Однако нам не удалось выявить различий по частоте наступления беременности у пациенток с андрогенным (78,8%, 26/33) и неандрогенным (75%, 21/28) фенотипами СПКЯ (р>0,05). Проведенный анализ показал: повышенный уровень андрогенов не оказывает существенного влияния на частоту овуляции и зачатия. В связи с этим закономерно возникает вопрос о целесообразности коррекции гиперандрогении перед ИО, которую рекомендуют некоторые авторы. Хотя стоит отметить, что в исследовании B.Imani, которое очень часто цитируется при рассмотрении вопроса прогнозирования ответа на терапию КЦ, к числу предикторов, снижающих шансы наступления беременности, отнесены высокий ИМТ, гиперандрогения, объем яичников, длительность задержек [23]. Известно, что высокие уровни АМГ оказывают неблагоприятное влияние на развитие и созревание фолликулов. Однако нам не удалось выявить его предикторную роль при ИО летрозолом. Наряду с этим проведенный ROC-анализ показал прогностическую значимость ЧАФ в объеме яичников, для правого пороговый уровень составил 33,5 (чувствительность 70,7%, специфичность 66%), для левого - 31,5 (чувствительность 70%, специфичность 51%). Эффективность терапии ассоциировалась с достоверно более низкими значениями ИМТ и количества жировой ткани. Пороговый уровень для ИМТ составил 21,3 кг/м2 (чувствительность - 76%, специфичность - 62%), для общего количества жировой ткани - 35,6% (чувствительность 70%, специфичность 73%). Это еще раз подтверждает необходимость модификации образа жизни для нормализации массы тела, лечения и профилактики ожирения перед проведением ИО. Согласно полученным данным к числу наиболее значимых прогностических показателей успешного наступления беременности можно отнести уровень прогестерона и толщину М-эхо на 20-24-й дни цикла. Пороговый уровень толщины эндометрия для предикции ответа составил 0,85 см (чувствительность 90%, специфичность 50%), для прогестерона - 60 нмоль/л (чувствительность 85%, специфичность 76%). Более низкие показатели прогестерона, полученные в овуляторных циклах без зачатия, вероятно, указывают на недостаточность желтого тела, сопряженную с отсутствием адекватной секреторной трансформации эндометрия. Об этом косвенно свидетельствует более низкий средний показатель М-эхо по сравнению с циклами, в которых произошло зачатие. Однако следует заметить, что тонкий эндометрий наблюдался лишь в 1 (1,6%) случае. Очевидно, что в генезе снижения репродуктивного потенциала играют роль и другие факторы, такие как нарушение морфофункционального состояния эндометрия и снижение качества ооцитов. Их изучение представляет определенные сложности из-за гетерогенности синдрома, связанного с особенностями каждого фенотипа и различными метаболическими нарушениями [24, 25]. На основании результатов проведенного исследования можно сделать заключение о высокой эффективности летрозола для ИО и наступления беременности при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, а также о хорошей переносимости препарата, отсутствии случаев синдрома гиперстимуляции яичников и низком риске многоплодной беременности. Прогнозирование эффекта от терапии имеет важное значение для оптимизации тактики ведения пациенток с СПКЯ, поскольку при заведомо неблагоприятном прогнозе можно рассмотреть альтернативные методы или комбинированную терапию. Хочется надеяться, что обнадеживающие результаты дальнейших научных исследований по применению летрозола в качестве индуктора овуляции и накопление достаточного клинического опыта послужат основанием для получения регистрационных показаний и широкого применения летрозола для лечения ановуляторного бесплодия в нашей стране. Сведения об авторах

About the authors

G E Chernukha

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c-galina1@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E K Kaprina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kaprina_elena@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A A Naidukova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aleeshka@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files