Vitamin D and estrogen-dependent tumors

Full Text

Введение ..Эстрогенсодержащие препараты используются в гинекологии для проведения менопаузальной гормональной терапии (МГТ), контрацепции, регуляции менструального цикла. Как показали результаты фундаментальных исследований и сверхбольших доказательных исследований (более 1 млн участников в каждом), эстрогены, особенно при приеме per os, обладают выраженной пролиферативной активностью [1]. В зоне риска гиперпролиферации находятся ткани, в которых плотность рецепторов к эстрогенам повышена (молочные железы, матка, яичники, толстый кишечник). Предикторами возникновения рака молочной железы (РМЖ) считают нарушения гормонального фона у женщин в виде гиперэстрогении в сочетании с гиперпролактинемией на фоне прогестероновой недостаточности. Также выявлена сильная прямая корреляционная связь (r=+0,914) РМЖ с гинекологическими заболеваниями (эндометриозом, миомой матки), доброкачественными заболеваниями молочной железы (r=+0,986) и пролиферативной мастопатией (r=+0,83) [2]. Витамин D увеличивает адгезию клеток эпителия молочных желез, увеличивая синтез вещества Е-кадерина. Если уровень витамина D понижается, клетки эпителия молочной железы не склерозируются, давая возможность стволовым клеткам для быстрого митоза. Быстро делящиеся стволовые клетки рано или поздно превращаются в раковый клон, способный повреждать базальную мембрану, и при продолжающемся дефиците витамина D эти клетки проникают в лимфатические сосуды, метастазируя в головной мозг, кости и легкие, и убивают пациента. Например, метаанализ 35 клинических исследований (n=3 898 376, в том числе 87 845 случаев РМЖ) показал, что прием эстроген-гестагенных препаратов соответствует повышению риска РМЖ на 76% (относительный риск - ОР 1,76, 95% доверительный интервал - ДИ 1,56-1,96), причем с каждым последующим годом приема эстрогенов риск повышается на 8% (ОР 1,08, 95% ДИ 1,08-1,08). Даже наличие приема эстрогенов в анамнезе, без приема эстрогенов в настоящее время, соответствовало повышению риска РМЖ на 14% (ОР 1,14, 95% ДИ 1,05-1,22) [3]. Крупномасштабные исследования серии WHI («Инициатива: женское здоровье», США) указали на серьезные осложнения пероральной терапии эстрогенами [4] еще в начале 2000-х годов. Публикация результатов исследований серии WHI привела к резкому снижению использования пероральной МГТ в США и в ряде других западных стран. В контексте результатов исследования WHI и других крупномасштабных исследований стало очевидно, что препараты для пероральной МГТ не просто являются устаревшей (можно сказать, архаичной) формой МГТ, но и представляют существенную опасность для здоровья пациенток. Эстрогенсодержащие средства повышают риск не только опухолевых заболеваний, но также системного воспаления, атеросклероза, тромбоэмболий, тромбоза глубоких вен, инсулинорезистентности, желчнокаменной болезни. Поэтому в США уже к концу 2002 г. общее число назначений эстрогеновой МГТ снизилось примерно на 30% по сравнению с весной 2002 г. Эта тенденция сохранилась и в течение следующих 7 лет. Так, к 2009 г. общее число назначений МГТ снизилось более чем на 70% по сравнению с 2002 г. [5]. Использование определенных витаминов и других микронутриентов - важное направление предупреждения нежелательных эффектов при приеме эстрогенов. Витамины характеризуются выраженными противоопухолевыми свойствами. Результаты доказательных исследований, систематизированные в работе О.А.Громовой и соавт. [6], показывают, что витамины целесообразно использовать, во-первых, для долговременной профилактики опухолевых заболеваний, во-вторых, для компенсации низкой обеспеченности витаминами пациентов с опухолевыми заболеваниями, в-третьих, для повышения эффективности стандартной противоопухолевой терапии и, в-четвертых, для адъювантной терапии опухолевых заболеваний с целью ослабления побочных эффектов химиотерапии. Адекватная обеспеченность витамином D занимает особое место в структуре противоопухолевой защиты организма. Витамин D является доказанным стимулятором противоопухолевого иммунитета, который компенсирует иммунодефицитные состояния [7], способствующие метастазированию. Противоопухолевый эффект витамина D основан на прямом влиянии активированного рецептора витамина D на транскрипцию более 3 тыс. генов, вовлеченных в регуляцию деления и апоптоза клеток. Поддержка витамином D процессов апоптоза чрезвычайно важна для элиминации опухолевых клеток из организма [8]. В литературе представлены очевидные доказательства противоопухолевых свойств витамина D [9]. Например, в эксперименте было показано, что водный раствор мицелл с витамином D3 (Аквадетрим) снижает рост и метастазирование перевиваемой эпидермоидной карциномы легких Льюис. Воздействие витамина D3 до 13 сут развития карциномы легких Льюис сопровождалось нарастающей тенденцией торможения роста опухоли на 25-30% (р=0,016); наблюдались отчетливые признаки подавления процессов метастазирования - число малых метастазов статистически значимо снижалось на 35-40% (p<0,05) [10]. Приведен другой пример, указывающий на важность адекватной обеспеченности витамином D пациентов, проходящих химиотерапию. Низкий уровень витамина D в сыворотке крови ассоциирован с меньшей продолжительностью жизни пациентов с миелодиспластическим синдромом и вторичной олигобластной острой миелоидной лейкемией после лечения азацитидином (n=58). Еще до начала применения азацитидина средние уровни 25(OH)D у пациентов были крайне низки (13 нг/мл, 95% ДИ 4-25 нг/мл). Оценочная вероятность выживания пациента в течение 2 лет составила 14% в подгруппе пациентов с тяжелым дефицитом витамина D (≤13 нг/мл, n=29) и 40% в подгруппе пациентов со средним дефицитом витамина D (>13 нг/мл; n=29, р<0,05); рис. 1. Добавление наномолярных концентраций 25(OH)D к азацитидину приводило к потенцированию активности противоопухолевого препарата. Таким образом, терапия миелоидной лейкемии обязательно должна сопровождаться дотациями витамина D, особенно при лечении азацитидином [11]. Систематический обзор проспективных исследований взаимодействий между витамином D и риском эстрогензависимого рака толстой кишки (РТК) включил 18 исследований и более 1 млн участников из европейских стран. Самый высокий квартиль потребления витамина D соответствовал снижению риска на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,80-0,96); самый высокий квартиль уровней 25(ОН)D - снижению риска на 33% (ОР 0,67, 95% ДИ 0,54-0,80) [12, 13]. Таким образом, витамин D характеризуется неоспоримыми противоопухолевыми свойствами, которые важны и для профилактики, и для терапии опухолевых заболеваний, особенно на фоне применения эстрогенов [1]. В настоящей статье представлены результаты систематического анализа молекулярных механизмов противоопухолевых эффектов витамина D и клинических исследований эстрогензависимых опухолей, указывающие на перспективность сочетанного применения препаратов эстрогенов и витамина D. Молекулярные механизмы противоопухолевых эффектов витамина D в случае эстрогензависимых опухолей Противоопухолевые эффекты витамина D и его гормонально активной формы, 1,25(OH)2D, подробно описаны в многочисленных доклинических и клинических исследованиях. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, весьма разносторонни и интенсивно изучаются в настоящее время. В целом противоопухолевый эффект витамина D3 обусловлен активностью активированного рецептора витамина D3 (VDR), который экспрессируется во многих клетках иммунной системы: моноцитах, макрофагах, Т-лимфоцитах и В-лимфоцитах. Активация транскрипции посредством рецепторов VDR в этих и других типах клеток имеет антипролиферативный и иммуномодулирующий эффект [14]. Активированная витамином молекула рецептора VDR взаимодействует с ДНК более 3 тыс. генов, оказывая комплексное воздействие на процессы транскрипции генома. В результате моделирования изменений транскрипции методами функционального связывания с использованием функциональных категорий стандартной аннотации генома человека (Gene Ontology) [8] было установлено, что витамин D может приводить к изменениям в экспрессии более 700 генов, активность которых чрезвычайно важна для онкопротекции. Данные гены подразделяются на три большие группы: деление и пролиферация клеток (GO 0008270 - связывание ионов цинка, GO 0003700 - белок - фактор транскрипции, GO 0007049 - цикл деления клетки, более 300 генов), регулирование апоптоза (GO 0008283 - регулировка цикла деления и размножения клеток, GO 0006512 - убиквитинзависимая деградация белков, GO 0005739 - функционирование митохондрий, 120 генов), активация лимфоцитов (GO 0008270 - связывание ионов цинка, GO 0006355 - регуляция транскрипции, GO 0007165 - внутриклеточная передача сигнала, 290 генов). Была сформулирована общая модель взаимосвязи между риском эстрогензависимых опухолей и обеспеченностью витамином D (рис. 2). Так как рецепторы витамина D представлены практически во всех тканях тела, общий механизм противоопухолевого воздействия витамина одинаков для всех тканей. Взаимодействие между уровнями эстрогенов (которые повышены при регулярном приеме эстрогенсодержащих препаратов) и витамином D осуществляется, по всей видимости, на уровне внутриклеточных сигнальных путей [15]. В частности, эффекты витамина D на деление и пролиферацию клеток, регулирование апоптоза, активацию лимфоцитарного звена противоопухолевого иммунитета осуществляются посредством воздействия на каскад Wnt/b-катенина и фактор транскрипции синдрома Уильямса (белок WSTF). Так, кальцитриол [1,25-дигидроксивитамин D, 1,25(OH)2D] оказывает таргетное цитотоксическое действие на клетки, инициирующие развитие эстрогензависимых опухолей (также известны как опухолевые стволовые клетки), уменьшая их проопухолевую активность. Эксперименты на клетках линии MMTV-Wnt1 (опухоль молочной железы) в культуре показали, что эти клетки экспрессируют функциональные рецепторы витамина D и эстрогеновые рецепторы (ER). 1,25-дигидроксивитамин D индуцировал подавление экспрессии генов рецептора эстрогена. После перевивания (имплантации) опухолевых клеток MMTV-Wnt1 мышам инъекции 1,25(OH)2D, равно как и диета с повышенным содержанием витамина D, приводили к выраженной задержке появления и к снижению интенсивности роста опухоли, тогда как диета с дефицитом витамина D ускоряла появление и рост опухолей (рис. 3) [16]. Эксперименты на линии опухолевых клеток MMTV-Wnt1 в культуре также показали, что витамин D ингибирует образование так называемых «сфероидов» - сферических колоний раковых клеток с диаметром более 50 мкм. Присутствие сфероидов in vitro указывает на активную агломерацию клеток, вызывающих рак. Применение 1,25(OH)2D дозозависимо снижало образование сфероидов (рис. 4). Комбинация 1,25(OH)2D и ионизирующего излучения тормозила образование сфероидов в большей степени, чем каждое из этих воздействий по отдельности [16]. Важно отметить, что ингибирование 1,25(OH)2D клеток, инициирующих опухоль, преодолевается при резком повышении экспрессии b-катенина. Данный факт указывает на то, что противоопухолевые эффекты витамина D осуществляются, в частности, посредством ингибирования сигнального пути Wnt/b-катенина. Таким образом, сочетанное применение соединений витамина D и стандартных разновидностей лечения опухолей может повышать эффективность противоопухолевой терапии [16]. Фактор транскрипции синдрома Уильямса (белок WSTF) опосредует внутриклеточную передачу сигналов от рецептора эстрогена в клетках РМЖ. Эффекты белка WSTF ингибируются активной формой витамина D - 1,25(OH)2D. Белок WSTF экспрессируется в опухолевой ткани молочной железы в большем количестве, чем в нормальной ткани (рис. 5, 6), а 1,25(OH)2D снижает экспрессию гена CYP19A1 (который кодирует ароматазу, синтезирующую эстрадиол) и экспрессию гена эстроген-рецептора ERa (основного медиатора фармакологических эффектов эстрогенов). Белок WSTF играет ключевую роль в этом процессе и, связываясь с промоторами генов CYP19A1 и ERa, активирует экспрессию этих генов. Активная форма витамина D, 1,25(OH)2D, вызывает отделение транскрипционного фактора WSTF от промоторов генов CYP19A1 и ERa, что снижает экспрессию этих генов [17]. Заметим, что витамин D не является единственным микронутриентом, который демонстрирует противоопухолевые свойства на молекулярном уровне. Противоопухолевые эффекты витамина D усиливаются другими микронутриентами. Например, бор: 1) способствует физиологическому усвоению организмом и витамина D, и эстрогенов; 2) усиливает всасывание магния, также проявляющего противоопухолевые свойства; 3) снижает уровень воспалительных биомаркеров (таких, как С-реактивный белок и фактор некроза опухоли a); 4) повышает уровень антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы; 5) защищает от окислительного стресса, вызванного пестицидами, и от токсичности, вызываемой тяжелыми металлами (ртуть, кадмий, свинец и др.). Все эти эффекты бора приводят к онкопревентивному и терапевтическому воздействию этого микроэлемента и помогают смягчить неблагоприятные эффекты эстрогенов и традиционных химиотерапевтических агентов. Противоопухолевые эффекты бора появляются при приеме в дозах более 3 мг/сут [18]. Клинические исследования взаимосвязи недостаточности витамина D и риска эстрогензависимых опухолей: РМЖ Дефицит витамина D ассоциирован с более тяжелым течением РМЖ у женщин в постменопаузе (n=192, 45-75 лет). В данной группе пациентокдостаточные уровни витамина D (>30 нг/мл) были обнаружены у 65 (33,9%) пациенток, недостаточный уровень (20-30 нг/мл) - 92 (47,9%), а дефицит (<20 нг/мл) - 35 (18,2%). У обследованных женщин с недостаточными или с дефицитными уровнями 25(OH)D отмечена повышенная частота встречаемости опухолей с более тяжелой гистологической картиной (p<0,05). Недостаточность витамина D была также ассоциирована с метастазами в лимфатических узлах (отношение шансов - ОШ 1,58, 95% ДИ 1,02-2,92) и также с более высокими значениями балла по иммуногистохимической шкале Ki-67, которая оценивает скорость пролиферации опухоли (ОШ 2,62, 95% ДИ 1,40-4,98). Таким образом, сниженные уровни витамина D (<30 нг/мл) ассоциированы с наличием быстро пролиферирующих опухолей молочной железы с метастазированием [19]. Сниженные уровни 25(ОН)D коррелируют с более агрессивным течением РМЖ. Анализ данных группы женщин в постменопаузе с ранним РМЖ (n=220) показал, что недостаточность витамина D была достоверно ассоциирована с опухолями III стадии (p=0,015), с узловой формой РМЖ (p=0,043) на фоне более высокого индекса массы тела - ИМТ (р=0,017). Недостаточность витамина D также была ассоциирована с повышенной экспрессией эстрогенового рецептора в опухолевой ткани (p=0,033) [20]. Анализ когорты женщин в постменопаузе (n=57 403, из них 2482 случаев РМЖ) показал, что риск РМЖ в постменопаузе снижается, когда пациентки регулярно и длительно принимают витамин D (ОШ 0,82, 95% ДИ 0,69-0,97, p=0,02). Противоопухолевое действие витамина D было более выражено у пациенток, которые использовали гормональную терапию эстрогенами (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,60-0,90, p=0,02) [21]. Метаанализ проспективных исследований взаимосвязи уровней 25(OH)D в сыворотке крови и риска РМЖ (рис. 7) включил 14 исследований (9110 случаев РМЖ и 16 244 контрольных). Более высокие уровни 25(OH)D были достоверно ассоциированы со снижением риска РМЖ (ОР 0,85, 95% ДИ 0,75-0,95) [22]. Метаанализ 9 исследований 5206 пациенток и 6450 контрольных случаев включил влияние моделирования доза-ответ у женщин в постменопаузе на риск РМЖ. Оказалось, что риск снижался на 12% при повышении уровней 25(OH)D в плазме на каждые 5 нг/мл (ОР 0,88, 95% ДИ 0,79-0,97); см. рис. 7. Дальнейшего снижения риска не наблюдалось при уровнях 25(OH)D>35 нг/мл [23]. Метаанализ эффектов витамина D показал, что в квартиле с самым высоким уровнем 25(ОН)D отмечено достоверное снижение риска РМЖ на 48% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,40-0,68, p<0,00001) [24]. Метаанализ эффектов потребления витамина D включил данные 10 клинических исследований (n=14 450). Анализ дозозависимых эффектов позволил установить, что потребление витамина D не менее 400 МЕ/сут, кальция более 600 мг/сут и уровни 25(OH)D в сыворотке более 30 нг/мл соответствовали наименьшему риску заболевания (рис. 8) [25]. Метаанализ 11 исследований влияния уровней 25-гидроксивитамина D сыворотки на профилактику РМЖ показал, что уровни 25(OH)D в самом высоком квартиле соответствовали снижению риска патологии на 39% (ОР 0,61, 95% ДИ 0,47-0,80). Уровни 25(ОН)D≥47 нг/мл соответствовали снижению риска РМЖ на 50% (рис. 9) [26]. Метаанализ эффектов высокого потребления витамина D (более 800 МЕ/сут) на профилактику РМЖ включил 11 исследований диетарного потребления витамина D, 7 исследований взаимосвязи уровней 25(OH)D и риска РМЖ. Самый высокий квартиль значений уровней 25(OH)D в крови был ассоциирован с 45% снижением риска РМЖ (ОР 0,55, 95% ДИ 0,38-0,80); рис. 10 [13]. Метаанализ 30 проспективных исследований заболеваемости (24 исследования, n=31 867) и смертности вследствие РМЖ (6 исследований, 870 смертей) показал, что уровни активной формы витамина 25(OH)D в самом высоком квартиле достоверно снижали смертность от РМЖ на 42% в среднем (ОР 0,58, 95% ДИ 0,40-0,85) и также снижали смертность от всех причин (ОР 0,61, 95% ДИ 0,48-0,79) [27]. Клинические исследования взаимосвязи недостаточности витамина D и риска эстрогензависимых опухолей: РТК Результаты исследований показали, что у пациенток, находящихся на гормональной терапии эстрогенами, применение витамина D приводит к увеличению риска РТК. В то же время у пациенток, не употребляющих эстрогены, наоборот, наблюдается уменьшение риска РТК при регулярном приеме даже таких небольших доз витамина D3, как 400 МЕ/сут (ОР 0,7, 95% ДИ 0,5-1,1) [28]. Метаанализ 28 наблюдательных исследований показал, что увеличение уровней 25(ОН)D в крови на каждые 10 нмоль/л связано с 6% (95% ДИ 3-9%) снижением риска РТК [29]. Систематический анализ проспективных исследований взаимодействий между обеспеченностью витамином D и риском РТК включил суммарно 18 исследований и более 1 млн участников (рис. 11). Самый высокий квартиль потребления витамина D соответствовал снижению риска на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,80-0,96), а самый высокий квартиль уровней 25(ОН)D в сыворотке крови - снижению риска на 33% (ОР 0,67, 95% ДИ 0,54-0,80). Метаанализ 8 проспективных исследований по уровням витамина D в крови и риска РТК включил 2690 пациенток с патологией и контрольную группу пациентов соответствующих возрастных групп. По сравнению с квартилем самых низких значений 25(OH)D уровни активной формы витамина в самом высоком квартиле соответствовали 34% снижению риска (ОР 0,66, 95% ДИ 0,54-0,81) [30]; рис. 12. Метаанализ взаимосвязей диетарного потребления витамина D3, уровней 25(ОН)D в сыворотке крови, полиморфизмов гена рецептора витамина D (ген VDR) и риска РТК позволил установить достоверное снижение риска на 5% при увеличении потребления витамина D3 на каждые 100 МЕ/сут (ОР 0,95, 95% ДИ 0,93-0,98, 10 исследований). Наибольшее снижение риска было отмечено при повышении дозы витамина D более 700 МЕ/сут. Более высокие уровни 25(ОН)D в сыворотке (диапазон значений 10-50 нг/мл) также были достоверно ассоциированы со снижением риска: повышение уровней на каждые 2,5 нг/мл соответствовало снижению риска на 4% (ОР 0,96, 95% ДИ 0,94-0,97, 6 исследований). Вариант BB полиморфизма BSMI гена VDR также был ассоциирован со сниженным риском РТК (ОР 0,57, 95% ДИ 0,36-0,89) [31]; рис. 13. Одним из механизмов воздействия недостаточной обеспеченности витамином D является избыточная масса тела, возникающая при низких уровнях активной формы витамина в крови. Метаанализ, включивший данные по 13 различным онкологическим заболеваниям, показал, что низкие уровни 25(OH)D соответствуют, по меньшей мере, 20% случаев рака при высоком ИМТ. При высоком ИМТ низкие уровни 25(OH)D ассоциированы с 40% повышением риска РМЖ, 26% повышением риска РТК у мужчин и 75% повышением риска РТК у женщин. Увеличение уровней 25(OH)D в сыворотке на каждые 10 нг/мл соответствует снижению риска развития рака ободочной и прямой кишки на 18%. В подгруппе пациентов с уровнями 25(OH)D>38 нг/мл риск заболевания снижался в 2 раза по сравнению с подгруппой пациентов с уровнями 25(OH)D<16 нг/мл [32]. Заключение Эстрогенсодержащие препараты - одно из самых частых назначений в практике акушера-гинеколога и эндокринолога. Эти препараты используются в широком возрастном диапазоне, от 18 лет вплоть до 60-70 лет, и подразумевают достаточно длительные курсы лечения (месяцы, годы). Гормональная природа этих препаратов предполагает чрезвычайную осторожность в их использовании, направленную на минимизацию побочных эффектов. Адъювантная терапия с использованием витамина D представляет важное направление для повышения безопасности применения эстрогенов. В работе систематизированы молекулярные механизмы осуществления противоопухолевых эффектов витамина D, приведены данные доказательной медицины, указывающие на необходимость сочетанного применения препаратов эстрогенов и витамина D. В то время как прием эстрогенов (особенно per os) достоверно повышает риск системного воспаления, атеросклероза, тромбоэмболий, тромбоза глубоких вен, инсулинорезистентности, желчнокаменной болезни, дотации витамина D, наоборот, способствуют снижению риска этих состояний [14]. Для проведения адъювантной терапии с целью профилактики опухолей женщинам необходимо принимать витамин D в дозах 500-1000 МЕ/сут в течение достаточно длительных интервалов времени (не менее 3 лет); женщинам с повышенным ИМТ, инсулинорезистентностью или диабетом, желчнокаменной болезнью, стеатогепатозом - в дозах 2000-4000 МЕ/сут. Удачным вариантом врачебного назначения витамина D для адъювантной терапии является использование лекарственного препарата Аквадетрим, представляющего собой мицеллированную форму витамина в водном растворе. Мицеллы, содержащие витамин D, обеспечивают усвоение витамина D даже при нарушенном желчеобразовании, у пациентов с болезнью Крона, муковисцидозом, заболеваниями тонкого кишечника, дисфункцией печени и др. Это делает перспективным совместное применение эстрогенов и препарата Аквадетрим для профилактики онкологических заболеваний в любом возрасте и при различном состоянии желудочно-кишечного тракта. Данный препарат характеризуется безупречной фармакологической историей применения у пациентов в разные возрастные периоды. Нами было показано, что Аквадетрим снижает рост перевиваемой эпидермоидной карциномы легких Льюис на 25-30% и значимо подавляет метастазирование на 35-40% [9].

About the authors

O A Gromova

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences; Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com
119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

I Yu Torshin

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

Email: unesco.gromova@gmail.com

канд. хим. наук, ст. науч. сотр. лаб. фармакоинформатики

119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

D E Frolova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com

ассистент каф. онкологии

153462, Russian Federation, Ivanovo, pr. Sheremetevskii, d. 8

N P Lapochkina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com

д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии

153462, Russian Federation, Ivanovo, pr. Sheremetevskii, d. 8

A N Gromov

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: unesco.gromova@gmail.com

инженер-исследователь

119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

References

Supplementary files