Efficacy and safety of drospirenone-containing microdosage combined oral contraceptive use with starting contraception

Full Text

«Контрацепция - это ваша жизнь, это ваша ответственность» - под таким девизом с 26 сентября 2007 г. ежегодно отмечается Всемирный день контрацепции. Организации, которые стали инициаторами проведения этого дня, старались таким образом привлечь внимание властей и общественности к проблемам, которые возникают вследствие недостаточного полового воспитания молодежи и пренебрежения к средствам контрацепции. Несмотря на широкую доступность средств коммуникации, современная молодая женщина, вступая в репродуктивный возраст, оказывается в определенной степени в информационном вакууме. В связи с этим актуальность консультирования с целью предоставления возможности самостоятельного информированного выбора эффективного и безопасного, доступного и приемлемого метода контрацепции неоспорима. Репродуктивная система молодой женщины имеет свои особенности. Для подростков и молодых девушек характерны достаточная эстрогенная насыщенность, высокое сродство рецепторов органов-мишеней к стероидным гормонам, относительный дефицит прогестерона ввиду наличия в период становления функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси периодических ановуляторных циклов, следствием чего может являться физиологическая гиперандрогения, которая может стать причиной развития андрогензависимой дермопатии. Отмечено, что у пациентов с акне в семейном анамнезе всегда имеются родственники с данным заболеванием, при этом степень тяжести акне у пациента коррелирует с таковой у родственников [1]. Впервые проявления акне отмечаются в возрасте становления репродуктивной функции (12-14 лет). С возрастом у большинства пациенток заболевание регрессирует. В редких случаях заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер и в течение 20-30 лет может привести к стойкому состоянию - «поздние акне» (acne tarda) [2]. В настоящее время эпидемиологические исследования показали, что акне встречаются более чем у 50% молодых женщин старше 18 лет, у 82% из них заболевание имеет персистирующий характер [3]. У 80% женщин показано обострение данного состояния в предменструальный период [4]. Причиной позднего дебюта акне у женщин обычно являются различные патологические состояния половой сферы, например синдром гиперандрогении у 15-30% женщин репродуктивного возраста. Кроме того, у данной категории пациенток акне нередко сопутствуют и другие андрогензависимые дерматозы: себорейный дерматит, гирсутизм, алопеция. Гиперандрогения у женщин может быть как абсолютной (при увеличении концентрации андрогенов в периферической крови), так и относительной (при изменении соотношения женских и мужских половых гормонов в сторону увеличения последних либо при повышенной чувствительности рецепторов органов-мишеней к относительно нормальному количеству андрогенов) [5]. Однако независимо от причин ее развития андрогензависимая дермопатия, иногда даже при легкой степени выраженности, может стать причиной эмоциональной подавленности, трудностей социальной адаптации молодой женщины и даже депрессивных расстройств. Основной целью нашего исследования было изучение безопасности и эффективности применения комбинированного орального контрацептива (КОК) Димиа® («Гедеон Рихтер», Венгрия), содержащего этинилэстрадиол (ЭЭ) и дроспиренон (ДРСП), среди женщин молодого возраста, репрезентативно представляющих популяцию типичных пользователей КОК для стартовой контрацепции в Российской Федерации. Выбор именно данной комбинации в составе препарата неслучаен. ДРСП - современный прогестаген, производное спиронолактона, обладая достаточным антипролиферативным и антигонадотропным действием, а также выраженной антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью, значительно облегчает симптомы предменструального напряжения, благодаря чему улучшает самочувствие и настроение, а также эффективно уменьшает признаки андрогензависимой дермопатии [6, 7]. Таким образом, ДРСП может считаться идеальным прогестагеном в составе КОК для молодых женщин. Согласно результатам крупномасштабного когортного контролируемого исследования, куда были включены более 52 тыс. женщин разного возраста, а целью исследования была оценка индекса Перля при типичном использовании комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, эффективность в группе молодых женщин (до 25 лет) была в 2 раза выше, чем у женщин более старшего возраста (индекс Перля составил 7 и 14 соответственно) [8]. Важно отметить большую контрацептивную надежность и режима применения препарата 24+4 с укорочением безгормонального перерыва. В том же исследовании было показано, что индекс Перля в группе молодых женщин, применявших КОК в режиме 21/7, составил 5,1 (3,7-6,8 доверительный интервал 95%), а режим 24+4 позволил снизить индекс почти в два раза - 2,5 (2,1-2,9 доверительный интервал 95%). Ежедневный прием препарата без перерыва дисциплинирует пользовательницу метода и минимизирует вероятность нарушения режима приема препарата, а значит, обеспечивает высокую эффективность его противозачаточного действия [9]. Сокращение безгормонального интервала более надежно блокирует гипоталамо-гипофизарную активность, обеспечивая дополнительную контрацептивную надежность, наряду с этим уменьшает длительность и объем менструальной кровопотери [10]. Дополнительной целью нашего исследования являлись изучение лечебных эффектов комбинации ЭЭ/ДРСП при андрогензависимой дермопатии, а также оценка влияния препарата на массу тела, артериальное давление (АД), показатели обмена железа и психоэмоциональное состояние пользовательниц метода. В исследование в общей сложности были включены 57 молодых женщин, нуждающихся в контрацепции. Критерии включения: • возраст от 18 до 25 лет (репродуктивный возраст); • необходимость контрацепции; • подписанный информационный листок пациента с формой письменного информированного согласия на включение в исследование. Критерии исключения: • выявленные противопоказания к назначению КОК, согласно инструкции к препарату и медицинским критериям приемлемости для использования КОК Всемирной организации здравоохранения (2015 г.), а также национальным медицинским критериям приемлемости для использования КОК (2012 г.); • прием препаратов, содержащих железо. Всем пациенткам после консультирования был рекомендован для контрацепции монофазный КОК Димиа®, содержащий 20 мкг ЭЭ в комбинации с 3 мг ДРСП. Препарат принимался в циклическом режиме 24/4. Все женщины использовали данный препарат впервые. Не менее чем за 3 мес до приема препарата пациентки не использовали другие гормональные препараты. Начинался прием препарата с 1-го дня менструального цикла, далее - в режиме 24/4 в течение 6 мес. За время исследования было осуществлено 3 визита: визит 1 - на этапе включения в исследование, визит 2 - после 3 мес приема препарата и визит 3 - через 6 мес приема препарата. Во время визита 1 с целью уточнения критериев включения/исключения в исследование осуществлялись сбор жалоб, оценка семейного, соматического и гинекологического анамнеза, специальный гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза, оценка индекса массы тела (ИМТ) по формуле Brey (ИМТ = масса тела, кг/рост, м2). С целью оценки особенностей распределения жировой ткани измеряли окружность талии и окружность бедер, проводилось измерение АД, также осуществлялась субъективная (самой женщиной) и объективная (врачом) оценка состояния кожи (жирность, выраженность элементов угревой сыпи), выполнялся анализ крови с определением содержания гемоглобина и сывороточного железа. С целью оценки эмоционального состояния пациенток применялся специальный опросник САН, который позволяет оценить самочувствие, активность и настроение. При ответе на вопросы опросника респонденты соотносили свое состояние с рядом характеристик по шкале, состоящей из индексов (3-2-1-0-1-2-3), оценивающих 30 пар слов противоположного значения, отражающих активность (подвижность, скорость и темп выполнения различных функций), самочувствие (сила, здоровье, утомляемость) и настроение (эмоциональное состояние). При заполнении анкеты-опросника респондент выбирает цифру, наиболее точно соответствующую его состоянию в момент обследования. Принято считать нормальными состояния, оцениваемые в диапазоне 5,0-5,5 балла. Во время 2 и 3-го визитов проводились сбор жалоб на фоне приема препарата, ультразвуковое исследование органов малого таза, оценка ИМТ, измерение окружности талии и окружности бедер, измерение АД, субъективная и объективная оценка состояния кожи (жирность, выраженность элементов угревой сыпи), анализ крови на содержание гемоглобина и сывороточного железа, осуществлялось заполнение опросника САН, а также регистрация нежелательных явлений (побочных эффектов) на фоне приема препарата. Результаты и обсуждение Средний возраст женщин, включенных в наше исследование, составил 23,1±2,19 года. При этом большинство пациенток были в возрасте 23-25 лет. Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза показал, что только у 18 (31,6%) пациенток не были выявлены гинекологические заболевания, но все они отметили признаки андрогензависимой дермопатии различной степени выраженности, у остальных 39 женщин присутствовали такие заболевания, как синдром поликистозных яичников, недостаточность функции яичников, наружный генитальный эндометриоз, синдром предменструального напряжения. С целью контроля возможного влияния приема микродозированного ДРСП-содержащего КОК на антропометрические показатели на каждом визите проводилась оценка ИМТ, окружности талии и бедер. При этом ожирение не было выявлено ни у одной пациентки, включенной в исследование, у 6 (10,5%) женщин анализ ИМТ позволил обнаружить избыток массы тела. На фоне приема КОК с ДРСП не было отмечено достоверного изменения ИМТ, окружности талии и бедер, однако наблюдалась отчетливая тенденция к их уменьшению (табл. 1), что, безусловно, увеличивало комплаентность пользовательниц к методу контрацепции. олученные нами результаты совпадают с данными J.Foidart и соавт. [11], J.Huber и соавт. [12] об отсутствии клинически значимого изменения массы тела на фоне приема ДРСП-содержащего эстроген-гестагенного контрацептива, а при длительном (13 и 26 циклов) применении авторами было отмечено уменьшение массы тела в среднем более чем на 2 кг у 25 и 19% соответственно. Во время каждого визита фиксировали цифры АД. Динамика систолического и диастолического АД на фоне приема препарата представлена в табл. 2, из которой следует, что микродозированный ДРСП-содержащий КОК не оказывает влияния на АД, однако наблюдается некоторая тенденция к его уменьшению. В 2015 г. C.Giribela и соавт. [13] было отмечено отсутствие влияния микродозированного КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: АД, ИМТ, уровень холестерина в плазме; было отмечено также некоторое повышение уровня липопротеидов высокой плотности. При оценке колебаний АД на фоне приема ДРСП-содержащего КОК значимых изменений нами не было выявлено (см. табл. 2). Продолжительность менструального кровотечения до начала приема КОК составила в среднем 5,8±0,9 дня. При этом большинство пациенток характеризовали менструации как умеренные (71,9%), однако 22,8% отметили обильность менструального кровотечения. Через 3 мес приема контрацептива с ДРСП число пациенток с жалобой на обильность менструации уменьшилось более чем в 2 раза (от 22,8 до 10,5%), длительность кровотечения составила в среднем 5,0±1,3 дня, а через 6 мес приема препарата ни одна пациентка не отметила обильный характер менструации, а продолжительность менструальноподобного кровотечения составила в среднем 4,8±1,2 дня. До начала приема КОК с ДРСП 57,9% женщин отмечали болезненность менструального кровотечения. На фоне приема контрацептива уже через 3 мес данная жалоба была купирована у всех пациенток. Изменения характера менструального кровотечения и динамика дисменореи представлены на рис. 1. Полученные в нашем исследовании результаты подтверждаются данными сравнительного исследования влияния на структуру маточных кровотечений и контроль цикла двух КОК, содержащих 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП (режим 24/4) и 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (режим 21/7). В исследование были включены более 400 женщин, у которых были достигнуты надежный контроль цикла и приемлемый профиль кровотечения, что обеспечило высокую комплаентность пользовательниц метода [14]. Достаточная антипролиферативная эффективность ДРСП и надежный контроль менструального цикла микродозированного ДРСП-содержащего КОК обеспечили отмеченную нами положительную динамику гематологических показателей, сохраняющихся в пределах лабораторной нормы, но имеющих достоверную тенденцию к повышению (рис. 2, 3). На каждом визите проводилась субъективная оценка выраженности угревых высыпаний и жирности кожи с помощью шкалы от 0 до 100%. Средний показатель субъективной оценки выраженности угревых высыпаний до начала приема КОК составил 36%, на визите 2 данный показатель уменьшился до 28%, на визите 3 (через 6 мес) - до 18%. При оценке степени жирности кожи средние показатели были следующими: до начала приема препарата выраженность себореи составила 35%, через 3 мес приема препарата - 23%, через 6 мес - 13%. Согласно результатам самостоятельной оценки степени выраженности угревой сыпи до начала приема препарата 8 (14%) пациенток отметили максимальную (100%) выраженность жирности кожи и угревой сыпи. Через 3 мес приема ДРСП-содержащего контрацептива данная группа пациенток отметила уменьшение высыпаний до 81,6%, жирности кожи - до 70%, а через 6 мес степень выраженности угревой сыпи в данной группе составила 26,6%, жирности кожи - 18,6%. Для объективной оценки степени тяжести течения угревой болезни использовали дерматологический индекс акне, который представляет собой сумму баллов количественной оценки степени выраженности основных элементов угревой болезни (комедонов, папул, пустул, узловых высыпаний). Числовые значения индекса представлены в табл. 3. Степень тяжести угревой болезни определяется по сумме баллов (А+В+С+D): • легкая степень - от 1 до 5 баллов; • средняя степень - от 6 до 10 баллов; • тяжелая степень - от 11 до 15 баллов. При объективной оценке до начала приема контрацептива угревая сыпь отсутствовала у 12 (21,05%) пациенток. На фоне приема ДРСП-содержащего микродозированного КОК отмечено отсутствие угревой сыпи через 3 мес у 45,14%, через 6 мес - у 74,32% пациенток (p<0,05). На каждом визите с помощью опросника САН пациентки осуществляли оценку своего самочувствия, активности и настроения. Соответственно визиту (1-2-3) пациентки оценили улучшение своего самочувствия как 5,2-5,4-5,6, повышение активности - 5,1-5,4-5,7, улучшение настроения - 5,2-5,7-5,9. Таким образом, в среднем анализ всех показателей по шкале САН показал, что все пациентки отметили улучшение своего психоэмоционального состояния и активности к визиту 3. Полученные нами данные согласуются с результатами проспективного исследования, в котором проводилась оценка дневника сексуального желания и настроения у 89 гетеросексуальных пар. Женщины использовали один из четырех методов контрацепции: 1) негормональная контрацепция; 2) микродозированный КОК с 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена; 3) низкодозированный КОК, содержащий 35 мкг ЭЭ и 2 мг ципротерона ацетата; 4) КОК с 30 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП. Никаких циклических изменений сексуального желания не было установлено в группе применявших КОК, но частота половых контактов снижалась в последние дни приема активных таблеток [15]. Заключение Полученные нами результаты доказали эффективность и безопасность микродозированного КОК Димиа®, содержащего 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, с удлиненным режимом применения 24/4. В течение 6 мес наблюдения не зарегистрированы серьезные побочные эффекты или нежелательные явления, а также не было ни одного случая наступления беременности. Препарат не оказывает достоверного влияния на массу тела, цифры АД, обеспечивает надежный контроль цикла и уменьшение менструальноподобного кровотечения, следствием чего является стабилизация обмена железа в организме. КОК Димиа® эффективен в лечении андрогензависимой дермопатии и может бы

About the authors

A R Khachaturian

Saint Petersburg State University; I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: armine2709@mail.ru
Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9

E V Misharina

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: mishellena@gmail.com
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

M I Yarmolinskaya

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

References

Supplementary files