Contraception and folates: new opportunities for prevention and treatment

Abstract

The article presents the latest information on new contraceptive drugs containing folic acid in the form of levomefolate calcium, which have not only contraceptive properties, but also have new capabilities for preparing for a future pregnancy and preventing neural tube defects in the fetus, as well as treating cosmetic defects such as mild and moderate acne vulgaris, depressive disorders, fluid retention in the body.

Full Text

В первую очередь хотелось бы обратиться к историческим фактам. В 1957 г. первый гормональный препарат Эновид был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) для лечения невынашивания беременности и нарушений менструального цикла, и только в 1960 г. он стал применяться как средство гормональной контрацепции. В дальнейшем были синтезированы новые контрацептивные таблетированые препараты (комбинированные оральные контрацептивы - КОК), которые весьма быстро стали внедряться в клиническую практику. В настоящее время в России зарегистрировано более 40 разных видов контрацептивных средств. Как было доказано впоследствии, КОК обладают не только контрацептивным, но и лечебным эффектом. В этой связи КОК в дальнейшем стали широко применяться не только с контрацептивной, но и лечебной целью, что открыло новые возможности для профилактики и лечения разных гинекологических заболеваний. В настоящее время в Европе и России особое место занимают средства современной контрацепции, содержащие дроспиренон, ввиду их эффективности, инновационных профилактических и лечебных возможностей. Это связано с тем, что дроспиренон (производное спиронолактона) обладает гестагенным, антиандрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным эффектами. В этой связи помимо контрацептивных свойств препараты, содержащие дроспиренон, используют для лечения ряда заболеваний, что нашло отражение в инструкциях по их применению. На современном этапе созданы препараты, содержащие дроспиренон: Ярина® Плюс и Джес® Плюс. Их отличительной особенностью является наличие в составе метафолина (фолата) - производного фолиевой кислоты (рис. 1). С созданием этих препаратов открылись новые возможности контрацепции. Одной из них является профилактика пороков развития плода, так как их прием обеспечивает повышение уровня фолатов в организме женщин репродуктивного возраста не только в процессе контрацепции, но и в течение месяца после ее отмены. Это связано с тем, что в составе препаратов содержится метафолин в дозах, которые достаточны для восполнения дефицита фолатов, что необходимо для профилактики развития патологии дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода, на фоне приема и в течение месяца после их отмены. Какие пороки развития плода можно предупредить? Это пороки развития нервной трубки, которые формируются в течение первых недель эмбрионального развития. Они формируются, когда нервная трубка еще не закрыта полностью, т.е. в течение 28 дней после зачатия. В этот период женщина, как правило, еще не знает, что она беременна. При приеме контрацептивных средств у женщины может измениться ситуация, связанная с продолжительностью приема препаратов и изменением ее репродуктивных планов. После отмены КОК беременность наступает быстро (в течение 1-2 мес после отмены). Как известно, в систему подготовки к беременности должны быть включены фолаты. Если женщина применяла КОК с фолатами, то она на время будет обеспечена необходимым для профилактики ДНТ количеством фолатов. По данным литературы, ежегодно в мире около 300 тыс. детей рождаются с расщелиной позвоночника или анэнцефалией, что является причиной не только заболеваемости, но и смертности. Исходы ДНТ варьируют в зависимости от типа дефекта. Если при анэнцефалии плод, как правило, погибает или внутриутробно, или сразу после рождения, то в противоположность этому дети с расщелиной позвоночника, как правило, выживают. Выжившие дети становятся инвалидами (нарушается контроль функции мочевого пузыря и кишечника, развивается гидроцефалия, нарушается способность к обучению). Проблемы со здоровьем значительно нарушают качество жизни у лиц с расщелиной позвоночника, требуют длительного лечения, иногда безуспешного. Ученые в течение многих лет работают над тем, чтобы снизить уровень ДНТ. С этой целью было предложено добавление фолатов в пищу, однако внедрение этой программы в США не привело к значительному снижению ДНТ. В этой связи возникла необходимость в разработках новых возможностей для повышения уровня фолатов в организме женщины. В частности, на совещании FDA в 2003 г. было выдвинуто предположение, что КОК с добавлением фолатов могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок женщинам репродуктивного возраста. Международные исследования показали, что беременность может наступить вскоре после отмены КОК, поэтому добавление к КОК метафолина способно снизить риск ДНТ в связи с повышением уровня фолатов в организме и снижением уровня гомоцистеина в плазме крови на 23,7-31,4%. Следует подчеркнуть, что после отмены КОК с фолатами необходимый уровень фолиевой кислоты сохраняется в течение нескольких недель, т.е. в период формирования нервной трубки. Это одно из направлений профилактического действия фолатов. Другой аспект лечебного свойства препаратов Джес® Плюс и Ярина® Плюс - это их антиандрогенное действие. В частности, это определяет возможность применения препаратов при таком заболевании, как акне, которое широко распространено среди подростков, причем как женского, так и мужского пола. Им страдают от 59% до 95% молодых девушек. Как правило, на первом этапе заболевания на коже появляются так называемые комедоны, которые затем превращаются в папуло-пустулезные образования с наличием невоспалительных и воспалительных элементов. Следующим его этапом является образование узелков, болезненных при пальпации. В последующем, как осложнение процесса, могут формироваться экссудативные свищевые ходы. Ключевую роль в развитии акне, как известно, играют андрогены, в частности гиперандрогения. Андрогены, воздействуя на волосяные фолликулы и сальные железы, индуцируют продукцию кожного сала, которое затем может инфицироваться и колонизироваться в комедонах бактериями, вследствие чего возникает воспалительная реакция в коже. Происходят нарушение процесса кератинизации, закупорка сальных желез. Могут произойти разрыв комедона и воспаление. Антиандрогенные гестагены входят в состав препаратов Джес® и Джес® Плюс, а также Ярина® и Ярина® Плюс (рис. 2). В инструкции по применению препаратов Джес® и Джес® Плюс сказано, что показанием к применению являются контрацепция и лечение умеренной формы acnae vulgaris. В исследовании, проведенном у 67 женщин в возрасте от 16 до 32 лет с акне 1-2-й степени тяжести, применявших Джес® (43 человека) и Джес® Плюс (24 человека) в течение 3 циклов, показано, что полное клиническое излечение наблюдалось у 45% женщин, значительное улучшение - у 37% и у 18% пациенток улучшилось состояние кожи. Для подростков их внешний вид чрезвычайно важен, поэтому прием препаратов с антиандрогенным эффектом - это одно из решений проблемы (рис. 3). Дерматологи подчеркивают, что ультрафиолетовое (УФ)-излучение и влажность, кроме того что вызывают преждевременное старение кожи, ухудшают течение акне, так как при этом повышается комедогенная активность кожного сала, снижается местный иммунитет, происходит фотодинамическое повреждение структурных элементов кожи. КОК, содержащие фолаты, могут нивелировать негативное влияние воздействия УФ-излучения. Эстрогены повышают чувствительность кожи к ультрафиолету, и в ответ на УФ-излучение потребность в фолатах увеличивается. КОК, содержащие фолаты, нивелируют это отрицательное воздействие УФ. Известно, что гипергомоцистеинемия повышает сосудистые риски, так как гомоцистеин приводит к активации XII и V факторов свертываемости крови, экспрессии тканевого фактора, что, в свою очередь, снижает высвобождение антиагрегантов. Кроме того, происходят инициация перекисного окисления липидов, усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, обнажение субэндотелиального матрикса, что приводит к атеросклерозу и атеротромбозу сосудов. Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. При применении фолатов, по результатам многоцентрового международного исследования, происходит снижение гомоцистеина в сыворотке крови примерно на 25%. Это обусловливает снижение риска ишемической болезни сердца на 11%, а риска инсульта - на 19%. Доказано, что использование КОК с фолатами может оказывать дополнительное положительное влияние при гомоцистеинемии у женщин с синдромом поликистозных яичников. В последние годы использование КОК с антиандрогенным эффектом является одним из ведущих методов лечения синдрома поликистозных яичников. Поэтому у женщин с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно назначать препараты, содержащие метафолин. Следует отметить, что дефицит фолатов приводит к развитию депрессии у женщин и снижению когнитивных функций организма. Кроме того, дефицит фолатов часто обнаруживается у пациентов с психоневрологическими расстройствами и эпилепсией. У 15-38% людей с выраженной депрессией был выявлен дефицит фолатов. В связи с этим назначение КОК с фолатами в этих случаях наиболее предпочтительно. Влияние дефицита фолатов на нервную систему в 1961 г. подтвердил в эксперименте американский гематолог Виктор Герберт (1927-2002), который в течение нескольких месяцев использовал диету, не содержащую фолиевую кислоту. В конце эксперимента у него начались депрессия, бессонница, раздражительность, утомляемость, невнимательность, которые прекратились уже через 48 ч после употребления препаратов фолиевой кислоты. Известно, что негативное действие альдостерона, который связывается с рецепторами в почках, приводит к задержке натрия и воды в организме, экскреции калия, нагрубанию молочных желез, отекам, вздутию живота, мышечной слабости. Но дроспиренон блокирует связывание альдостерона с рецепторами в почках, так как является производным спиронолактона, обладающего мочегонным действием. В этой связи препараты КОК, содержащие фолаты, согласно инструкции для применения (2012 г.), в первую очередь показаны женщинам с симптомами гормонозависимой задержки жидкости в организме, а также в качестве контрацепции для лечения умеренной формы акне вульгарис и женщинам с дефицитом фолатов или в тех случаях, когда женщине необходимо добавление фолатов при возможном планировании беременности. В настоящее время одним из перспективных направлений развития контрацепции является дальнейшее совершенствование препаратов для женщин с разными гинекологическими и экстрагенитальными заболеваниями для их лечения и профилактики.