Choosing the optimal contraceptive: focus on "natural" estrogen

Abstract

.

Full Text

Секционное заседание «Генитоуринарный синдром - проблема XXI века. Вопросы сексуальности» началось с дуэт-лекции «Альянс уролога и гинеколога: междисциплинарный подход к “деликатным” женским вопросам» председателя заседания Веры Ефимовны Балан, доктора медицинских наук, профессора, руководителя поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ, и Любови Александровны Синяковой, доктора медицинских наук, профессора кафедры урологии и хирургической андрологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. Врачи двух смежных специальностей предложили оригинальный подход к ведению пациенток с бактериальным вагинозом (БВ) - полимикробным невоспалительным синдромом, возникающим в результате замены нормальной микрофлоры влагалища на повышенную генерацию анаэробных микроорганизмов, таких как Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., Gardnerella vaginalis и др. Согласно современным данным, ключевыми компонентами микробиоты влагалища при дисбиозе являются Atopobium vaginae - труднокультивируемые бактерии, ассоциация которых с БВ была относительно недавно описана с использованием молекулярных методов диагностики, и G. vaginalis. Показано, что упомянутые бактерии вовлечены в формирование биопленок на эпителии влагалища. В 1892 г. немецким акушером-гинекологом, профессором А.Додерлейном впервые были описаны Lactobacillus, названные позднее «палочки Додерлейна», как преобладающий микроорганизм нормальной вагинальной микрофлоры. Дальнейшие исследования показали, что ее состав весьма разнообразен и изменчив и зависит от множества факторов: возраста женщины, фазы менструального цикла, сексуальной активности, беременности и пр. В 1955 г. H.Gardner и C.Dukes описали синдром нарушения микрофлоры влагалища у пациенток с так называемым неспецифическим бактериальным вагинитом. Нарушения проявлялись в снижении количества молочнокислых бактерий и колонизации влагалища новыми, неизвестными ранее микроорганизмами, которые получили название Haemophilus vaginalis. В 1963 г. этот микроорганизм переименовали в Corynebacterium vaginitis, в 1980 г. ему присвоили имя G. vaginalis в честь H.Gardner, который впервые выделил и описал эти бактерии, а заболевание, которое они вызывают, стало именоваться гарднереллезом. С 1982 г. название сменилось на «анаэробный вагиноз» и чуть позже, в 1984 г., на первом международном симпозиуме по вагинозам, состоявшемся в Швеции, после анализа всех клинических, микроскопических и микробиологических данных, накопленных за предыдущее десятилетие, ввиду повышения количества аэробных и анаэробных бактерий, отсутствия воспалительной реакции (клинической и морфологической) на слизистой влагалища, а также нормального уровня числа лейкоцитов в вагинальном отделяемом было предложено современное название заболевания - БВ. Согласно данным мировой статистики, БВ занимает одно из лидирующих мест среди всех заболеваний влагалища. Частота его распространения в популяции колеблется от 12 до 80% и зависит от контингента обследуемых женщин. БВ выявляется у 80-87% пациенток с патологическими вагинальными выделениями, а частота выявления заболевания у беременных составляет 37-40%. БВ имеет очень высокую частоту рецидивов (рис. 1), когда заболевание возникает повторно несколько раз в течение года. Основные подходы к ведению женщин с БВ четко определены для каждой группы пациенток. Так, у женщин с яркой клинической картиной, а также с бессимптомным течением для санации перед хирургическими процедурами и у беременных 1-й линией терапии становится метронидазол/клиндамицин. В состав комплексной терапии могут входить также пероральные и вагинальные пробиотики, способствующие восстановлению нормального биоценоза, препараты, разрушающие биопленки на слизистой оболочке влагалища, противорецидивные средства, препятствующие адгезии патогенных микроорганизмов. Однако вопросы терапии БВ остаются дискутабельными, поскольку, несмотря на большое количество схем лечения заболевания, частота рецидивов сохраняется на довольно высоком уровне, а результаты проведенного лечения весьма разноречивы. Так, каждая 2-я женщина, завершившая курс терапии БВ или вагинита, в течение полугода возвращается к врачу с прежними жалобами и лабораторной симптоматикой рецидива. Поэтому требуется поиск новых решений, касающихся рациональной тактики ведения пациенток с БВ. Согласно современным представлениям, факторы риска возникновения БВ разделяют на эндогенные [инфекционные заболевания, передаваемые половым путем, хронические гинекологические заболевания, соматические заболевания (сахарный диабет, хронические тонзиллиты и пр.)], беременность и экзогенные (стресс, бесконтрольный и длительный прием антибиотиков, нарушения правил гигиены, курение). В 1980-х годах к факторам риска возникновения БВ относили аменорею, беременность, синдром истощения яичников, менопаузу и длительный прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Однако в то время гормональные контрацептивы (ГК) были высокодозированными и малоприемлемыми для длительного приема. Современные препараты имеют гораздо меньшую дозировку активных веществ и иногда принципиально иной состав. Поэтому, напротив, прием новых КОК ассоциируется со снижением частоты БВ. Согласно данным исследований, опубликованных в 2013 г., женщины, принимающие любые ГК, имеют достоверно более низкий риск развития БВ: и прием КОК, и монотерапия прогестинами ассоциируются со снижением риска первичного БВ и рецидива БВ (рис. 2). Особенно это касается препаратов, содержащих эстрадиола валерат. Среди причин формирования дисбиоза влагалища отмечают: начало половой жизни (подростки), аборты и диагностические процедуры, антибактериальную терапию воспалительных заболеваний и инфекционных поражений слизистой влагалища у женщин репродуктивного периода, метаболический синдром и сахарный диабет, послеродовые инфекции, хирургические вмешательства, подготовку к беременности, химиотерапию онкологических заболеваний, беременность (подготовка к родам и оперативным вмешательствам). Таким пациенткам важно подобрать наиболее подходящий эстрогенный компонент КОК, поскольку состояние влагалищного биотопа непосредственно связано с эстрогеном, играющим важную роль в поддержании кислой среды, пригодной для жизни здоровой вагинальной микрофлоры. Эстрогены активизируют пролиферацию клеток влагалищного эпителия, он, в свою очередь, становится толстым, складчатым и насыщенным гликогеном. Высвобождающийся при отслоении поверхностных клеток вагинального эпителия гликоген поглощают лактобактерии и синтезируют из него молочную кислоту. Защитные свойства Lactobacillus species заключаются в том, что они способствуют выделению биосурфактантов (противоадгезивных веществ, которые адсорбируются на поверхности клеток слизистой и ингибируют адгезию патогенных микроорганизмов), пептидогликанов, тейхоевых кислот, бактериоцинов и бактериоциноподобных веществ, перекиси водорода, молочной и уксусной кислот, - это приводит к снижению значений кислотности влагалища, а, как известно, кислая среда обладает антибактериальными свойствами. Учитывая столь важную роль эстрогена в поддержании нормального состава микробиоты влагалища, стоит обратить внимание на эстрадиола валерат, предшественник естественного 17b-эстрадиола человека. Метаболизм эстрадиола валерата отличается от метаболизма этинилэстрадиола, входящего в состав большинства КОК, - эстрадиола валерат полностью гидролизируется на эстрадиол и валериановую кислоту слизистой оболочкой кишечника или при первом прохождении через печень. Эстрадиол, в свою очередь, распадается на эстриол, эстрон и эстрон сульфат. Эстриол благоприятно влияет на биоценоз и эпителий влагалища, стимулируя его созревание, что, в свою очередь, приводит к накоплению гликогена в количестве, достаточном для полноценного питания и роста лактобактерий, что приводит к смещению pH влагалища в кислую сторону. Это способствует восстановлению нормального микробиома влагалища. Профессор В.Е.Балан отметила, что рецепторы к эстриолу избирательно расположены исключительно на слизистых оболочках уретры, мочевого пузыря, матки и влагалища - именно этим объясняется позитивное влияние эстрадиола валерата на эпителий влагалища. Позитивное влияние КОК, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, доказано в одном из проспективных сравнительных исследований. В работе участвовали 60 женщин 18-45 лет, имеющие 1 полового партнера или не имеющие таковых и не принимающие КОК в течение 6 мес до исследования. Пациенток разделили на 2 равные группы: с целью контрацепции одна принимала комбинацию эстрадиола валерат/диеногест, другая - 17b-эстрадиол/номегэстрол. Мазки из влагалища брали до исследования, через 3 и 6 циклов приема контрацептивов. Оценивались наличие и число Lactobacillus, уровень pH влагалища, наличие Тrichomonas vaginalis и Candida albicans и вагинитов/вагинозов. Оценка показателей проводилась в сравнении с исходным уровнем. Оказалось, что во время приема комбинации эстрадиола валерат/диеногест (препарата Клайра®) наблюдались тенденция к росту числа лактобактерий и значительное снижение pH влагалища. Во время применения препарата Клайра® в течение 6 мес возникновения вагинитов/вагинозов отмечено не было. Таким образом, препарат может быть рекомендован сексуально активным женщинам большинства возрастных групп, нуждающимся в эффективной контрацепции, способной в то же время благоприятно влиять на биоценоз влагалища. Почему стоит обратить внимание на Клайру? Контрацептив способствует обеспечению высокого защитного эффекта (при правильном применении индекс Перля составляет менее 1); эстрадиол и эстриол, метаболиты эстрадиола валерата, благоприятно влияют на эпителий и биоценоз влагалища; Клайра® продемонстрировала увеличение количества лактобактерий и снижение pH влагалища в рамках исследования; комбинация эстрадиола валерат/диеногест продемонстрировала высокий уровень удовлетворенности приемом контрацептива вне зависимости от возраста. Тему продолжила профессор Л.А.Синякова, обратив внимание коллег на необходимость коллегиального ведения пациенток с БВ. Так, при БВ могут доминировать симптомы уретрита и цистита, поскольку 40% микрофлоры находится в желудочно-кишечном тракте, мочевых путях и лишь 10% - в вагинальном биотопе. Гинекологические заболевания (вагиниты, эндометриоз) могут стать причиной стойкой дизурии, и тогда с пациенткой должны работать и гинеколог, и уролог. Учащенное болезненное мочеиспускание в 40% обусловлено острым или обострением хронического цистита, в 15% - вагинитом, в 5-20% - атрофией эпителия мочевых путей в менопаузе и в 40% - уретритом. К основным факторам риска возникновения рецидивирующих циститов у женщин репродуктивного возраста относят учащение половых контактов, использование спермицидов, смену полового партнера, инфекции мочевыводящих путей, перенесенные в возрасте до 15 лет. У женщин в постменопаузе - низкий уровень эстрогенов, недержание мочи, синдром опущения промежности с нарушением мочеиспускания, сахарный диабет, инфекции мочевыводящих путей в анамнезе. До наступления менопаузы достаточная насыщенность эстрогенами способствует выработке гликогена и росту числа лактобактерий, что, в свою очередь, поддерживает pH среды влагалища на уровне, необходимом для защиты от инвазии патогенных микроорганизмов. Колонизация слизистой оболочки влагалища бактериальными агентами патогенной природы происходит в результате множества причин (рис. 3), а среди факторов ретроградного транспорта микрофлоры в уретру и мочевой пузырь выделяют один из самых важных - это врожденное или приобретенное смещение дистального отдела мочеиспускательного канала во влагалище. К врожденным причинам относится влагалищная эктопия (гипоспадия) наружного отверстия уретры, при которой оно изначально располагается на границе или передней стенке влагалища. Значительно чаще у женщин встречается приобретенное патологическое состояние, именуемое гипермобильностью дистального отдела мочеиспускательного канала, т.е. его повышенная подвижность в связи с наличием уретро-гименальных спаек. Такое состояние при половом акте способствует смещению уретры во влагалище и ретроградному инфицированию нижних мочевых путей влагалищной микрофлорой. Если пациентка - женщина репродуктивного возраста, после антибактериальной терапии и оперативного лечения (траспозиции уретры при наличии посткоитальных уретритов и циститов) ей можно назначить контрацептивы, содержащие естественные эстрогены (например, препарат Клайра®). Что касается пациенток в постменопаузе, они нередко сталкиваются с симптомами урогенитальной атрофии. Генитоуринарным менопаузальным синдромом (ГУМС), или урогенитальным синдромом (УГС), в климактерии называют комплекс вагинальных и мочевых симптомов, развитие которых является осложнением атрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта. Частота УГС колеблется от 13% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет. К симптомам вагинальной атрофии относят сухость и зуд, диспареунию, рецидивирующие вагинальные выделения, опущение стенок влагалища, кровоточивость слизистой, а также поллакиурию, ноктурию, ургентные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи. У 65-100% пациенток симптомы вагинальной и цистоуретральной атрофии сочетаются. Атрофические изменения в урогенитальном тракте - один из маркеров эстрогенного дефицита. Строение вагинального эпителия и уротелия сходно, уротелий также способен синтезировать гликоген и чувствителен к эстрогенам. Их дефицит приводит к ишемии структур урогенитального тракта, снижению пролиферации уротелия, нарушениям структуры коллагеновых и мышечных волокон урогенитального тракта, что приводит к цистоуретральной атрофии и недержанию мочи. Поэтому, согласно Европейским рекомендациям урологов, у женщин в постменопаузе может быть эффективным местное применение эстрогенов, однако терапия УГС должна быть комплексной. В подавляющем большинстве случаев инфекции нижних мочевых путей у женщин являются вторичными и развиваются на фоне тех или иных воспалительных заболеваний органов малого таза, дисбиотических нарушений, инфекций, передаваемых половым путем. Для профилактики рецидивирующих инфекций мочевых путей можно использовать антибиотики, но их применение ограничено в связи с низкой комплаентностью, развитием побочных эффектов и резистентности, поэтому необходимо рассматривать альтернативные стратегии. Одним из локальных патологических проявлений системных постменопаузальных процессов становится вульвовагинальная атрофия (ВВА). Консультируя пациентку, акушеру-гинекологу необходимо выяснить, являются ли симптомы изолированными и как давно наступила менопауза. Если локальные жалобы сочетаются с системными (приливами, эмоциональной нестабильностью, плохим сном, высокими рисками остеопоротических переломов), то следует обратить внимание на системную терапию. Если общих жалоб не отмечается либо ВВА - это поздневременное проявление климактерия, то локальная терапия становится разумным выбором. Однако своевременное назначение системных средств рационально не только с целью реализации терапевтических возможностей, но и для профилактики подобных нарушений. Итак, для купирования локальных генитоуринарных симптомов эффективно использование системной менопаузальной гормональной терапии - МГТ (рис. 4). Так, согласно данным одного из исследований, при приеме препарата Анжелик® (комбинация дроспиренон/эстрадиол) наблюдалось снижение проявлений УГС (сухости, никтурии, поллакиурии). Даже ультранизкодозированные препараты могут быть эффективными для лечения ВВА, что было продемонстрировано на примере комбинации дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг (препарат Анжелик® Микро): прием препарата способствовал статистически значимому снижению влагалищного pH, выраженности сухости влагалища и раздражения слизистой вульвы/влагалища, улучшению показателей вагинального индекса созревания клеток эпителия и в 77,9% случаев - снижению проявлений диспареунии с 40,3 (исходно) до 18,2%. Препараты обладают благоприятным профилем переносимости и эффективности относительно системных проявлений климактерия, а также выраженными профилактическими эффектами в отношении кардиометаболических рисков. Как было показано в рандомизированных клинических исследованиях, системная гормональная терапия применяется для эффективного восстановления анатомии мочеполового тракта, нормализации кислотности влагалища и лечения ВВА у пациенток с персистирующими вазомоторными симптомами, гипоэстрогенией и урогенитальными симптомами. С докладом «Женское либидо и гормональная контрацепция - мифы и реальность» выступила Галина Борисовна Дикке - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета последипломного образования медицинских работников ФГАОУ ВО РУДН. Говоря о сексуальности, лектор затронула тему контрацепции. При подборе КОК специалисту важно пройти все 5 этапов консультирования: тщательно собрать анамнез, дать пациентке объективную информацию о всех существующих и подходящих ей методах контрацепции, выбрать один и оценить риск приема, научить женщину пользоваться выбранным контрацептивом и оказать дальнейшую помощь. Однако к отказу от приема КОК могут привести следующие причины: увеличение массы тела, нарушение режима приема, онкофобия, побочные эффекты, снижение либидо. Действительно, в 15-17% прием КОК ассоциируется с нарушением сексуальной функции (в частности, возникновением желания и возбуждения). В результате этого женщины могут прекратить принимать КОК - так самостоятельно поступают 87%. Известно, что КОК опосредованно положительно влияют на женскую сексуальность, способствуя улучшению внешности и, следовательно, самооценки, снижению частоты диспареунии, уменьшению риска нежеланной беременности, интенсивности тазовой боли, объема менструальной кровопотери. Согласно данным метаанализа, проведенного в 2013 г. и включавшего 36 исследований, большинство КОК не оказывает влияния на либидо (85% пользовательниц КОК сообщили об увеличении или отсутствии изменений в сексуальных желаниях). 15% пользовательниц КОК также сообщили о снижении либидо, что может быть связано с дефицитом тестостерона (рис. 5): КОК с более высокой дозой этинилэстрадиола (30 мкг) связан с повышением глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и, соответственно, с более низким уровнем тестостерона. При сравнении действия эстрадиола и этинилэстрадиола на синтез белков в печени (рис. 6) оказалось, что эффективность этинилэстрадиола в сотни раз сильнее, что дает основание сделать выбор в пользу натуральных эстрогенов. Кроме того, эстриол, образующийся в результате метаболизма эстрадиола, благоприятно влияет на рецепторы в слизистых оболочках уретры, мочевого пузыря, матки и влагалища: стимулирует созревание эпителия, регулирует иннервацию и кровоснабжение влагалища, препятствует развитию атрофии и способствует полноценной регенерации клеток, благодаря улучшению продукции гликогена делает внутривлагалищную среду более кислой, что способствует активному росту лактофлоры. Оптимальным становится сочетание в одном контрацептиве эстрадиола валерата и диеногеста (препарат Клайра®), который не обладает антиэстрогенным эффектом и не препятствует действию эстрогена. Согласно результатам международного рандомизированного двойного слепого исследования у женщин с КОК-ассоциированной сексуальной дисфункцией, препарат Клайра® продемонстрировал достоверное повышение либидо и возбуждения у исследуемых пациенток при переключении с других КОК. Кроме того, препарат способствовал улучшению всех параметров сексуальной функции и к 6-му циклу приема продемонстрировал улучшение состояния влагалища (согласно опроснику симптомов атрофии). Интересным оказался вопрос цикличности сексуальной жизни при приеме КОК. Известно, что в разные фазы естественного цикла сексуальное поведение не одинаково: так, прогрессивное повышение желания, возбуждения, оргазма, удовлетворения обнаружено в постменструальную и фолликулярные фазы (на 2 и 7-й день цикла соответственно), пик достигается в районе 14-го дня цикла. Далее в лютеиновую и предменструальную фазы происходит спад. Результаты наблюдательного исследования с участием женщин, принимавших комбинацию эстрадиола валерат/диеногест, показали, что желание и возбуждение достигали пика на 7-й день цикла и были сходны с таковыми при естественном цикле на 14-й день. Это может быть связано с многофазным режимом приема КОК, который приближен к естественному менструальному циклу. Кроме того, участницы, предъявлявшие жалобы на диспареунию до приема комбинации эстрадиола валерат/диеногест, сообщили о снижении этих симптомов к 3 и 6-му циклам лечения. Женщины отметили улучшение общего состояния здоровья. Кроме того, уровень ГСПГ повысился меньше, чем при приеме других монофазных и трехфазных КОК. Подводя итог выступления, профессор Г.Б.Дикке резюмировала причины улучшения качества сексуальной жизни при приеме препарата Клайра®: это минимальное влияние эстрадиола и диеногеста, связывающегося в основном с альбуминами, на синтез ГСПГ; улучшение дифференциации многослойного плоского эпителия генитального тракта; усиление кровоснабжения и иннервации слизистой, приводящее к улучшению ощущений при коитусе; поддержание цикличной сексуальной активности благодаря многофазному режиму приема; исчезновение симптомов, связанных с безгормональным промежутком; уверенность в надежной контрацепции. Последнее мнение подтверждает проспективное наблюдательное исследование INAS-SCORE с участием более 50 тыс. женщин. Эстрадиола валерат/диеногест продемонстрировал более высокий контрацептивный эффект при типичном использовании по сравнению с другими КОК, что может быть связано с наличием пролонгированной эстрогеновой фазы и укороченным безгормональным промежутком. Кроме того, препарат Клайра® может стать препаратом выбора у пациенток, прекративших прием КОК с 21/7-дневным режимом при плохой переносимости (приступы головной и тазовой боли как симптомы безгормонального промежутка). Женщины, принимавшие препарат Клайра®, отметили более высокий уровень удовлетворенности приемом препарата (по сравнению с прогестиновыми оральными контрацептивами) вне зависимости от возраста. Таким образом, важность и актуальность коррекции и профилактики сексуальных нарушений очевидна. При надлежащем консультировании, с учетом многофакторности сексуальности, применение гормональной контрацепции может повысить качество жи