Androgen deficiency in women with adrenal insufficiency. Dehydroepiandrosterone. Review

Full Text

Надпочечниковая недостаточность (НН) определяется неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество глюко- и минералокортикоидов и является тяжелым жизнеугрожающим заболеванием вследствие исключительной роли этих гормонов в обеспечении жизнедеятельности организма, участии в энергетическом и водно-солевом гомеостазе. Различают первичную (1-НН), вторичную (2-НН) и третичную (3-НН) НН. 1-НН обусловлена поражением надпочечников вследствие аутоиммунной деструкции, инфекции (в частности, туберкулеза), адренолейкодистрофии, метастатического повреждения, адреналэктомии или других более редких причин. При 1-НН страдают как глюкокортикоидная, так и минералокортикоидная функции, поэтому заболевание отличается более тяжелым течением по сравнению с 2-НН и 3-НН. Распространенность 1-НН - 100-140 случаев на 1 млн населения [1, 2]. 2-НН может быть врожденной и приобретенной. Развитие приобретенной 2-НН связано с повреждением клеток гипофиза на фоне хронического патологического процесса (макроаденомы, аутоиммунной деструкции) или вследствие хирургического или лучевого воздействия. 3-НН обусловлена снижением выработки кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса, наиболее часто наблюдается при длительном экзогенном введении глюкокортикоидов. Распространенность 2-НН и 3-НН составляет 150-280 случаев на 1 млн населения [2]. Несмотря на оптимизированную глюкокортикоид- и минералокортикоидную терапию, у многих пациенток с НН сохраняются жалобы на выраженную слабость, снижение/отсутствие либидо, депрессию, тревожность, что оказывает негативное влияние на качество жизни и работоспособность. Предполагается, что данные симптомы обусловлены дефицитом андрогена дегидроэпиандростерона (ДГЭА) [1, 3, 4]. ДГЭА (5-андростен-3b-ол-17-он) и его сульфатная форма (ДГЭА-сульфат - ДГЭАС) - стероидные гормоны, синтезируемые сетчатой зоной коры надпочечников [5]. У женщин ДГЭА также синтезируется в яичниках [5], но в незначительном количестве. В связи с этим при развитии у женщин НН (как 1-НН, так и 2-НН) имеет место значительное снижение уровня ДГЭА, вплоть до неопределяемого [6]. В настоящее время накоплены данные, свидетельствующие о синтезе ДГЭА/ДГЭАС de novo в головном мозге, что позволяет отнести эти гормоны к нейростероидам. Как известно, ДГЭАС является гидрофильной молекулой и не может поступать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Однако локально синтезируемый ДГЭАС может выходить за пределы головного мозга в системный кровоток [5]. Вопрос о возможной частичной компенсации дефицита андрогенов у женщин с НН за счет локальной продукции ДГЭА/ДГЭАС в головном мозге остается открытым. ДГЭА синтезируется из холестерола (рис. 1): первая реакция превращения холестерола в прегненолон катализируется митохондриальным ферментом отщепления боковой цепи P450scc, а вторая реакция конвертации прегненолона в 17-ОН-прегненолон и далее в ДГЭА регулируется ферментом семейства цитохрома Р450с17 [5]. Под действием гидроксистероид-сульфотрансферазы (или сульфотрансферазы ДГЭА) более 99% ДГЭА сульфатируется до ДГЭАС [3, 5]. Обратное превращение ДГЭАС в ДГЭА контролируется ферментом стероид-сульфатазой [5]. Секреция ДГЭА и ДГЭАС подвержена значительным колебаниям на разных этапах развития (рис. 2). Так, 1-й пик секреции ДГЭАС приходится на эмбриональный период. После рождения концентрация гормона быстро снижается в течение первых 6 мес жизни и остается низкой до наступления адренархе в возрасте 6-8 лет [5]. Адренархе определяется повышением уровня андрогенов надпочечников (ДГЭА/ДГЭАС и андростендиона). Часто термин адренархе заменяется термином пубархе, обозначающим половое оволосение в лобковой и подмышечных областях. Действительно, надпочечниковые андрогены являются стимулом для роста волос в этих областях у девочек. Однако у мальчиков данный процесс стимулируется в первую очередь тестостероном, продуцируемым яичками [3]. Начиная с адренархе, концентрация ДГЭАС прогрессивно увеличивается и достигает 2-го пика (как в плазме, так и в цереброспинальной жидкости [5]), который приходится на 20-29 лет у мужчин и 17-19 лет у женщин [7]. При этом в головном мозге ДГЭА/ДГЭАС имеет более высокую концентрацию, чем в плазме. Далее наступает адренопауза - снижение секреции ДГЭА/ДГЭАС (в 65-70 лет продукция ДГЭА/ДГЭАС достигает минимального уровня и составляет примерно 20% от пикового значения) [5]. Данный процесс, наиболее вероятно, связан с инволюцией сетчатой зоны коры надпочечников и снижением активности 17-a-гидроксилазы [3]. ДГЭА, как и все стероидные гормоны, имеет характерный суточный ритм секреции: концентрация циркулирующего гормона достигает максимального значения утром и снижается в течение дня. Также выявлено снижение уровня ДГЭА через 1-2 ч после основных приемов пищи [8]. Физиологическое значение, механизмы действия и роль при патологических состояниях ДГЭА/ДГЭАС до сих пор не понятны. Как известно, стероидные гормоны регулируют транскрипцию генов посредством связывания со специфическими рецепторами в цитоплазме или ядре. Однако в настоящее время не обнаружено ядерных стероидных рецепторов с высокой аффинностью к ДГЭА/ДГЭАС. Предполагается, что действие ДГЭА/ДГЭАС может быть опосредовано конвертацией в более активные половые гормоны или активацией рецепторов к андрогенам или эстрогенам в тканях. Также ДГЭА/ДГЭАС могут реализовать свои эффекты посредством прямых метаболитов, таких как 7a-ОН-ДГЭА [5]. Как известно, почти во всех клетках организма экспрессируются ферменты, отвечающие за конвертацию ДГЭА в андрогены и эстрогены (3b-гидроксистероид-дегидрогеназа, 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа, 5a-редуктаза и Р450 ароматаза). Таким образом, внутриклеточный синтез и метаболическая инактивация могут происходить локально в соответствии со специфическими потребностями клетки без значимых изменений концентрации активных стероидов в сыворотке [9]. ДГЭА также может непосредственно воздействовать на клетки. В частности, ДГЭА оказывает нейропротективное, нейротрофическое и нейромодулирующее действие. Так, крысы с мозговой ишемией, получавшие ДГЭА подкожно в течение 12 дней до повреждения мозга, имели меньшее нейрональное повреждение по сравнению с животными, получавшими плацебо. Кролики, которым внутривенно вводился ДГЭАС через 5 мин после перенесенного ишемического инсульта, имели более длительную толерантность к ишемии по сравнению с группой контроля. Однако необходимо отметить, что высокие концентрации ДГЭА/ДГЭАС могут оказывать нейротоксическое действие [5]. К прямым эффектам ДГЭА/ДГЭАС также относится антиоксидантное действие. В частности, ДГЭА предотвращает окисление липидов, индуцированное пероксидом водорода или сульфатом железа, как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и в сопоставимой по возрасту группе контроля. ДГЭА также оказывает нейропротективное действие при b-амилоидной токсичности. ДГЭА обладает антиглюкокортикоидным эффектом, в частности, подавляет нейротоксичное действие кортикостерона [5]. Некоторые исследователи выявили положительное влияние ДГЭА на когнитивную функцию [10]. Высокие уровни ДГЭАС ассоциированы с сексуальной удовлетворенностью и удовлетворенностью от активного отдыха, более здоровым психологическим профилем. Концентрация ДГЭАС используются при расчете уровня аллостатической нагрузки, отражающей реакцию организма на стресс и определяющей предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо ДГЭАС при расчете показателя используются следующие параметры: концентрация кортизола, адреналина, норадреналина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), общего холестерина, соотношение окружности талии к окружности бедра, уровень гликированного гемоглобина, систолического и диастолического артериального давления. Низкий уровень ДГЭАС приводит к увеличению показателя аллостатической нагрузки [5]. Концентрация ДГЭАС отрицательно коррелирует с уровнем личностной тревожности, а также депрессии, независимо от возраста и физической активности. Лечение препаратом ДГЭА оказывает значимый антидепрессивный эффект у пациентов как с большим, так и с малым депрессивным расстройством [5]. ДГЭА/ДГЭАС обладают противовоспалительным и иммуномодуляторным эффектами. В частности, ДГЭАС уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов как in vivo, так in vitro [5]. Кроме того, ДГЭА/ДГЭАС контролируют синтез интерлейкина (ИЛ)-6, который, предположительно, играет роль в развитии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера. Показано, что у здоровых мужчин концентрации ДГЭАС и ИЛ-6 имеют обратную корреляцию [7]. При назначении препарата ДГЭА женщинам в постменопаузе и пожилым мужчинам отмечено увеличение числа и активности естественных киллеров [3]. Примечательно, что ДГЭА/ДГЭАС уменьшают пролиферацию катехоламинпродуцирующих хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, индуцированную ростовыми факторами. При этом эффект ДГЭА/ДГЭАС не опосредуется действием половых гормонов. В то же самое время другие исследователи обнаружили, что ДГЭА/ДГЭАС усиливают выброс катехоламинов из секреторных везикул клеток феохромоцитомы крыс [5]. Кроме того, продемонстрировано положительное влияние ДГЭА/ДГЭАС на костный обмен (стимуляция остеобластов), реологические свойства крови (уменьшение агрегации тромбоцитов) [11], функцию эндотелия (вазодилаторный эффект) [9]. ДГЭА ингибирует глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу, которая при повышенной активности ассоциирована с развитием рака и атеросклероза [9]. Низкие сывороточные концентрации ДГЭА/ДГЭАС ассоциированы с увеличением риска сердечно-сосудистых событий [11, 12], остеопороза [12]. Кроме того, обнаружена связь дефицита ДГЭА с системной красной волчанкой [11], сахарным диабетом [3, 11], болезнью Альцгеймера [11] и некоторыми злокачественными новообразованиями [11, 12]. Необходимо отметить, что эффекты ДГЭА могут отличаться в зависимости от наличия патологических состояний, гормональных и метаболических изменений. В частности, у женщин пременопаузального возраста с риском рака молочной железы ассоциирован низкий уровень ДГЭА, в то время как в постменопаузальном возрасте с риском рака молочной железы ассоциирован высокий уровень ДГЭА [11]. Андрогены играют важную роль в фолликулогенезе и фертильности. В частности, под действием ДГЭА увеличивается экспрессия рецепторов к фолликулостимулирующему гормону, усиливается ответ на овариальную стимуляцию. ДГЭА предотвращает атрезию фолликулов, способствует росту преантральных фолликулов, подавляет апоптоз, улучшает овариальный резерв. Кроме того, данный гормон улучшает качество и зрелость ооцитов, оказывает положительное влияние на развитие эмбрионов [13]. Таким образом, снижение ДГЭА/ДГЭАС в процессе старения организма ассоциировано с целым рядом заболеваний. Предполагается, что восстановление концентрации ДГЭА до того уровня, который имеет место в молодом возрасте, может улучшить качество жизни или даже увеличить ее длительность [5]. В настоящее время доступно несколько лекарственных форм ДГЭА: для перорального применения (таблетки/капсулы), трансдермальные формы, вагинальные формы. Необходимо отметить, что пероральные и трансдермальная формы ДГЭА (в отличие от вагинальных суппозиториев) не зарегистрированы как лекарственные средства. При пероральном приеме бóльшая часть ДГЭА превращается в клетках кишечника в ДГЭАС и в такой форме всасывается. Препарат имеет низкую биодоступность [11]. Вследствие длительного периода полужизни (более 20 ч [3]), ДГЭА в пероральной форме назначается однократно утром. При необходимости дальнейшего снижения дозы препарат можно принимать через день [9]. В качестве альтернативы рассматривается трансдермальная форма ДГЭА, которая имеет биодоступность 100% [11], так как в этом случае не происходит быстрой инактивации стероида в печени при его первом пассаже [14]. Зарегистрированный лекарственный препарат ДГЭА в форме вагинальных суппозиториев рекомендован женщинам с диспареунией в менопаузе. У женщин экзогенный ДГЭА преимущественно конвертируется в андрогены [9] (происходит дозозависимое повышение тестостерона, дигидротестостерона), а также в эстрогены [15]. У мужчин ДГЭА конвертируется в эстрогены (при нормальном эндогенном уровне андрогенов) или в андрогены (при низком уровне эндогенных андрогенов) [9]. С учетом этих данных лечение ДГЭА противопоказано у пациентов с гормонозависимыми опухолями, например с раком молочной железы [16]. В настоящее время отсутствует четкое определение андрогенного дефицита у женщин. Кроме того, до сих пор не ясно, приводит ли снижение продукции надпочечниками андрогенов к изменениям половой функции, настроения или другим нарушениями [15]. В рутинной клинической практике у пациенток с НН лечение дефицита ДГЭА, который не является жизнеугрожающим (в отличие от дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов), чаще всего не проводится [3]. Ввиду отсутствия масштабных клинических исследований III фазы не разработан четкий алгоритм инициации и коррекции заместительной терапии ДГЭА, а назначение препаратов ДГЭА проводится в индивидуальном порядке [9]. Более того, существует противоречие между группой экспертов Эндокринного Общества (Endocrine Society) по терапии андрогенами у женщин и группой экспертов Эндокринного Общества по 1-НН. Так, эксперты по терапии андрогенами не рекомендуют рутинное назначение терапии ДГЭА пациенткам с НН в связи с ограниченными данными о безопасности и эффективности препарата [15]. В то же время эксперты по 1-НН рекомендуют проводить пробное лечение ДГЭА в дозе 25-50 мг (перорально) в течение 6 мес у женщин репродуктивного возраста со снижением/отсутствием либидо, депрессией, тревожностью, выраженной слабостью, несмотря на оптимизированную глюкокортикоид- и минералокортикоидную терапию [1]. В период лечения рекомендуется оценивать клинические симптомы (отражающие действие андрогенов) [1, 9] и контролировать ДГЭАС (забор крови следует проводить перед приемом препарата) [1]. Некоторые авторы также считают целесообразным исследование уровня других андрогенов [9]. Целью терапии является достижение среднего уровня референсного диапазона для репродуктивного периода. Если пациентка не сообщает о стойком положительном эффекте, лечение следует прекратить [1]. В подавляющем большинстве проведенных исследований [6, 12, 16-19] изучаются эффекты приема ДГЭА в дозе 50 мг/сут в течение 3-6 мес. Многие авторы отмечают восстановление уровней ДГЭА [12, 16], ДГЭАС [12, 16], андростендиона [16] и тестостерона [16] до нормальных значений, характерных для молодого возраста. В то же время более высокие дозы (100-200 мг в сутки), по мнению исследователей, являются супрафизиологическими [12]. Активно изучаются эффекты препарата ДГЭА на показатели углеводного и жирового обмена. Так, J.Christiansen и соавт. (на основании результатов эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста) не обнаружили изменений в чувствительности к инсулину после приема препарата в течение 9 дней [20]. Однако при обследовании тем же методом через 3 мес от начала приема препарата выявлено значительное улучшение чувствительности к инсулину [18]. Получены противоречивые данные о влиянии коррекции андрогенного дефицита на показатели липидного профиля. В частности, в исследованиях W.Arlt и соавт. (терапию ДГЭА получали женщины 23-59 лет в течение 4 мес [16]) и M.Srinivasan и соавт. (терапия ДГЭА проводилась женщинам 50,3±15,2 года в течение 3 мес [17]) выявлено статистически значимое снижение концентрации общего холестерина и ЛПВП, тогда как значимого изменения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов не обнаружено. P.Hunt и соавт. не выявили эффекта на липидный профиль при лечении ДГЭА в течение 3 мес (в исследование были включены как мужчины, так и женщины в возрасте 26-69 лет) [12]. Однако в исследовании К.Dhatariya и соавт. терапия ДГЭА в течение такого же периода времени привела к снижению общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов у женщин с НН в возрасте 50,2±2,87 года. Предполагается, что влияние на липидный обмен опосредовано изменением активности печеночной липазы [18]. Кроме того, неоднозначны результаты исследований в отношении влияния препарата ДГЭА на минеральную плотность костной ткани. Так, P.Hunt и соавт. [12] не выявили разницы в минеральной плотности кости (МПК) шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника, а также изменений в уровне остеокальцина и костной щелочной фосфатазы в группе больных с 1-НН, получавших ДГЭА, и в группе больных, получавших плацебо. В аналогичном по длительности исследовании L.Greenlund и соавт. у пациенток с 1-НН в возрасте 50,25±15,9 года также не выявили влияния приема препарата на МПК [6]. J.Christiansen и соавт. [19] в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании также не обнаружили эффекта приема ДГЭА пациентками 28-52 лет в течение 6 мес на МПК лучевой кости, шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. Однако более длительный прием (в течение 12 мес) препарата предупреждал снижение МПК в шейке бедренной кости (в исследовании принимали участие как мужчины, так и женщины) [21]. Ряд исследователей выявил увеличение мышечной массы через 6 [19, 20] и 12 [20] мес приема препарата. Однако большинство ученых не обнаружили влияния ДГЭА на массу тела [12, 18], содержание жировой ткани [6, 18, 19], а также на мышечную силу [19] и физическую выносливость [6]. Предполагается, что отрицательные результаты связаны с небольшой продолжительностью исследований [19]. G.Binder и соавт. провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффектов приема ДГЭА в дозе 25 мг в течение 12 мес пациентками 13-25 лет с 2-НН: выявлено увеличение лобкового оволосения в основной группе. Примечательно, что уровень тестостерона нормализовался только у одной больной, получавшей ДГЭА [4]. Также изучаются центральные эффекты препарата ДГЭА. В частности, в исследовании W.Arlt и соавт. прием ДГЭА значительно улучшал качество жизни, а также показатели тревоги и депрессии. У пациенток, принимавших препарат, участились мысли о сексе, увеличилось сексуальное удовлетворение (как в психическом, так и в физическом аспекте) [16]. В исследовании G.Binder и соавт. также выявлено улучшение психометрических показателей (оценивались уровни депрессии и психологического дистресса) на фоне приема препарата [4]. P.Hunt и соавт. выявили повышение самооценки и значительное улучшение настроения пациентов, принимавших ДГЭА. Однако не получено данных о положительном влиянии на вербальную и пространственную память, а также на половую функцию [12]. Е.Gurnell и соавт. [21] выявили значительное улучшение эмоционального компонента здоровья в соответствии с опросником качества жизни (SF-36). Однако влияния на чувство усталости, когнитивную и сексуальную функцию не обнаружено. В исследовании Libe и соавт. (20 мужчин и женщин с НН принимали ДГЭА в течение 4 мес) эффект препарата на субъективную оценку здоровья и сексуальность также не подтвердился [9]. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффектов ДГЭА в дозе от 20 мг у женщин с 1-НН и 2-НН на качество жизни и депрессию выявил небольшое, но статистически значимое преимущество препарата по сравнению с плацебо. Однако статистически значимой разницы в отношении уровня тревоги и сексуальной функции не обнаружено [22]. Необходимо подчеркнуть, что значительное улучшение качества жизни отмечалось только через 3-4 мес после начала приема препарата, в то время как в краткосрочном периоде (через 1 мес) такого эффекта не было [11, 16]. К дополнительным эффектам ДГЭА относится нормализация числа Т-регуляторных клеток при 1-НН (через 12 мес после начала приема препарата) [9]. Серьезных побочных эффектов при приеме препарата ДГЭА не зафиксировано. Исследователи наиболее часто отмечали транзиторные умеренные дерматологические проявления: акне, зуд кожи головы, увеличение апокринного пота и запаха, гирсутизм, повышенную сальность кожи [3, 16, 22]. У одной из пациенток на фоне приема препарата в дозе 50 мг/сут отмечалось выпадение волос на голове. При уменьшении дозы ДГЭА до 50 мг через день выпадение волос прекратилось [16]. E.Gurnell и соавт. отмечают более частое развитие побочных эффектов у пожилых женщин, в связи с чем, предположительно, в этой группе пациенток целесообразно назначение более низкой дозы препарата [3]. В 52-недельном исследовании, оценивающем безопасность вагинальных суппозиториев с ДГЭА, у 11 пациенток получены патологические цитологические мазки, в том числе диагностирован один случай плоскоклеточного внутриэпителиального поражения низкой степени [23]. Суммируя вышесказанное, необходимо отметить значительную индивидуальную вариабельность эффектов ДГЭА у разных пациентов [9], в связи с чем необходимость назначения заместительной терапии остается предметом дискуссий. По нашему мнению, противоречивые результаты проведенных исследований связаны с небольшим числом участников (за исключением исследования Е.Gurnell и соавт.), а также тем, что авторами не учитывались наличие и степень компенсации сопутствующих заболеваний и состояний, которые могут мимикрировать под андрогенный дефицит. Кроме того, в большинстве представленных работ интерпретация полученных результатов проводилась без разделения участников на возрастные группы. Отсутствуют данные о долгосрочной безопасности препарата. В частности, нет многоцентровых рандомизированных клинических исследований с достаточной выборкой по безопасности ДГЭА в отношении рака молочной железы и эндометрия, сердечно-сосудистых событий [15]. В вышеупомянутых исследованиях не оценивался дозозависимый эффект и не сравнивались безопасность и эффективность разных лекарственных форм ДГЭА. Также не изучены эффективность и безопасность терапии в особых клинических ситуациях: в постменопаузе и при аутоиммунном полиэндокринном синдроме. Таким образом, проблема коррекции андрогенного дефицита у женщин при 1-НН изучена недостаточно и является актуальной для современной медицины: число проведенных исследований крайне мало, а полученные неоднозначные результаты нельзя считать достоверными. На современном этапе необходимо проведение исследования, комплексно оценивающего все аспекты лечения: эффективность, безопасность (в том числе долгосрочную) и дозозависимый эффект на разных возрастных когортах пациенток, а также при применении разных лекарственных форм препарата.

About the authors

N F Nuralieva

National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: dr.nuralievanf@yandex.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitry Ulyanov, d. 11

M Yu Yukina

National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: kuronova@yandex.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitry Ulyanov, d. 11

E A Troshina

National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: troshina@inbox.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitry Ulyanov, d. 11

N M Platonova

National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: platonova@inbox.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitry Ulyanov, d. 11

References

Supplementary files