Reproductive disorders and obstetric complications in gynecological diseases

Full Text

Актуальной проблемой женского репродуктивного здоровья является определение материнских факторов, ассоциированных с риском акушерских осложнений. Для благоприятных акушерских и перинатальных исходов крайне важно на этапе прегравидарной подготовки четкое осознание сущности гинекологических проблем, представляющих угрозу репродуктивному здоровью женщины. Целый ряд гинекологических заболеваний может обусловливать серьезные репродуктивные нарушения, в частности бесплодие, невынашивание беременности, преэклампсию и другие акушерские осложнения [1]. К наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям, способствующим повышению риска репродуктивных неудач, относятся: эндометриоз, аденомиоз, эндометриопатии, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), миома матки, цервикальные интраэпителиальные неоплазии шейки матки и др. Эндометриозом страдают более 170 млн человек во всем мире - практически каждая 10-я женщина репродуктивного возраста. Однако актуальность проблемы эндометриоза обусловлена не только и не столько высокой частотой его встречаемости в структуре гинекологической заболеваемости, сколько тем значительным ущербом, который эндометриоз оказывает на женское репродуктивное здоровье [2]. Бесплодие при эндометриозе обусловлено множеством этиопатогенетических факторов, снижающих фертильность как в отдельности, так и в сочетании [3]. Для повышения шансов наступления беременности женщинам с I/II стадией эндометриоза по AFS/ASRM (Американское общество фертильности/Американское общество репродуктивной медицины) следует проводить оперативную лапароскопию (иссечение или аблация эндометриоидных поражений) с сопутствующим адгезиолизисом [4, 5]. Согласно данным Кохрановского обзора, лапароскопическое лечение нетяжелых форм эндометриоза приводит к повышению частоты наступления беременности и показателей живорождения [6]. Однако хирургическое лечение эндометриомы яичников заслуживает особого внимания ввиду также возможного негативного влияния на фертильность [7]. Выявлено, что женщины с эндометриомой яичника изначально имеют сниженный овариальный резерв (сниженный уровень антимюллерова гормона) по сравнению с женщинами, не имеющими эндометриомы. Хирургическое иссечение эндометриомы еще больше снижает данный показатель, но примерно через 6 мес уровень гормона возвращается к первоначальным показателям (ниже по сравнению с нормой) [8]. Согласно недавнему метаанализу данных, исходы экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ЭКО/ИКСИ) не отличаются значительно у женщин с предшествующим хирургическим лечением эндометриомы яичников и без такового [9]. Повторные оперативные вмешательства по поводу эндометриоза эффективны с точки зрения подавления боли, но они могут снижать шансы наступления беременности [10]. Нет доказательств пользы медикаментозного лечения после операции для улучшения фертильности - подавление овуляции может отсрочить беременность, а это не рекомендуется [2, 11, 12]. Внутриматочная инсеминация в сочетании с контролируемой стимуляцией яичников является эффективным методом для женщин с эндометриозом легкой стадии, но эффективность внутриматочной инсеминации без стимуляции не доказана [2]. Назначение препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона за 3-6 мес до ЭКО/ИКСИ в 4 раза повышает шансы наступления беременности у женщин с эндометриозом [11, 13]. Эндометриоз следует считать фактором акушерского риска, требующим соответствующего ведения беременности [2]. Пациентки с эндометриозом, у которых беременность наступила с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), имеют повышенный риск предлежания плаценты и послеродовых кровотечений [14], а те, кто забеременел спонтанно, имеют повышенный риск выкидышей, преждевременных родов и плацентарных осложнений [15]. Женщины, страдающие эндометриозом, во время первой беременности имеют повышенный риск задержки внутриутробного развития плода, гестационного диабета, преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов [16]. Пациентки с яичниковой эндометриомой, достигшие беременности через ВРТ, вдвое больше склонны к преждевременным родам и задержке внутриутробного развития плода по сравнению с пациентками с другими формами эндометриоза [17, 18]. Что касается неонатальных исходов у женщин, страдающих эндометриозом, наблюдается повышение частоты мертворождения независимо от использования ВРТ [19]. В последнее время увеличилось количество беременностей, осложненных аденомиозом, однако влияние аденомиоза на акушерский исход недостаточно изучено. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у женщин, страдающих аденомиозом, повышены риски выкидыша во II триместре беременности (12,2% против 1,2%, относительный риск - ОР 11,2, 95% доверительный интервал - ДИ 2,2-71,2), преэклампсии (18,3% против 1,2%, ОР 21,0, 95% ДИ 4,8-124,5), преждевременных родов (24,4% против 9,3%, ОР 3,1, 95% ДИ 1,2-7,2) и неправильного расположения плаценты (14,2% против 3,2%, ОР 4,9, 95% ДИ 1,4-16,3) по сравнению с контрольной группой [20]. Эффективность многих известных на сегодняшний день способов лечения аденомиоза (даназолсодержащие внутриматочные устройства, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, хирургическое лечение, эмболизация маточных артерий, фокусированный ультразвук) в улучшении шансов наступления беременности и профилактике акушерских осложнений не доказана [21]. В настоящее время единственными надежными мерами по предупреждению акушерских осложнений эндометриоза и аденомиоза являются адекватное консультирование женщин на этапе прегравидарной подготовки и осознание врачом возможных исходов беременности. Всех женщин с эндометриозом или аденомиозом следует информировать о рисках акушерских осложнений, связанных с их основным заболеванием [22]. По-видимому, одним из ключевых факторов, определяющих репродуктивные нарушения у женщин с эндометриозом/аденомиозом, является патологическое состояние эндометрия. Выявлено наличие сильной взаимосвязи между эндометриозом и хроническим эндометритом (ХЭ). ХЭ был найден у 52,94% пациенток с эндометриозом и у 27,02% - не имеющих эндометриоза [23]. ХЭ является частой причиной рецидивирующих ранних потерь беременности и/или гибели плода [24]. В одном исследовании ХЭ выявлен у 66% женщин с необъяснимыми повторными неудачными попытками ЭКО. Антибактериальная терапия позволила значительно повысить эффективность программ ЭКО у данной категории пациенток [25]. Согласно ретроспективному исследованию R.Yang соавт., у женщин с ХЭ показатели имплантации (18,6% против 4,9%) и прогрессирования беременности (29,3% против 7,4%) во время ВРТ значительно возросли после антибактериальной терапии по сравнению с показателями до начала лечения [26]. Однако важно отметить, что морфологически верифицированный ХЭ часто имеет в основе аутоиммунный генез и без доказанной персистенции причинно значимого инфекта начинать лечение антимикробными препаратами не следует [27]. СПКЯ - одна из самых распространенных эндокринопатий, которая является причиной 80% случаев ановуляторного бесплодия [28]. Инсулинорезистентность является частым проявлением заболевания, что обусловливает повышенный риск развития у женщин с СПКЯ гестационного диабета и метаболического синдрома с гипертонией, а гипертония, в свою очередь, увеличивает риск развития преэклампсии и отслойки плаценты [29]. Также при беременности, сопровождающейся СПКЯ, наблюдается повышенный риск преждевременных родов и невынашивания, оперативного родоразрешения и перинатальной смерти [30]. Акушерские осложнения при СПКЯ также связывают с гиперандрогенным состоянием, в частности концентрация тестостерона в сыворотке перед зачатием прямо пропорционально коррелирует с выраженностью осложнений беременности и обратно пропорционально коррелирует с гестационным возрастом плода [31]. Более того, ожирение, которое тесно связано с СПКЯ, является независимым фактором риска акушерских осложнений (преждевременные роды, гестационный диабет, преэклампсия и гипертензивные осложнения беременности, макросомия плода) и снижения числа благоприятных исходов беременностей после применения ВРТ [32, 33]. Женщинам с ожирением, планирующим беременность, следует рассмотреть программы по снижению массы тела (до показателя индекса массы тела менее 35 кг/м2) и программы долгосрочной тактики стабилизации массы тела, а также предотвратить избыточную прибавку массы тела при беременности [34]. Исследования показывают, что женщины с высоким индексом массы тела (ожирение) в возрасте 30-35 лет, имеющие бесплодие на протяжении 2 лет и более, смогли достичь значительного повышения частоты зачатия (88% против 54%) и живорождения (71% против 37%) в результате снижения массы тела на 10% [35]. Контроль массы тела достигается программой модификации образа жизни, которая соединяет в себе диету, повышение физической активности, поведенческую терапию (психологические, поведенческие и антистресс-направленные аспекты) [36]. Данные о хирургическом снижении массы тела свидетельствуют о том, что риск развития у матери акушерских осложнений, связанных с ожирением (гестационного диабета, преэклампсии, гипертензивных расстройств и макросомии плода), после бариатрического лечения снижается [37]. Данные систематического обзора 2016 г. свидетельствуют о том, что кломифена цитрат повышает вероятность наступления беременности по сравнению с плацебо (8-50% против 5% у контрольной группы), но может снизить вероятность живорождения по сравнению с гонадотропином, однако частота таких осложнений остается невысокой [38]. Летрозол по сравнению с кломифена цитратом характеризуется более высокими показателями живорождения и наступления беременности, однако требуются исследования более высокого качества в отношении данного факта [39]. Метформин рекомендуется использовать в качестве адъювантной терапии для предупреждения синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ, подвергающихся ВРТ [40]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что наличие миомы матки у беременной женщины ассоциировано с неблагоприятными акушерскими исходами, в частности наблюдается повышение риска преждевременных родов [41], в особенности при большом размере миоматозного узла (>5 см) [42]. Также миома матки связана с повышением риска неправильного положения плода, задержки внутриутробного развития плода, предлежания и отслойки плаценты [43, 44]. Подслизистые миоматозные узлы должны быть удалены для увеличения шансов зачатия и улучшения исхода беременности, тогда как удаление субсерозных узлов не рекомендуется. При наличии необъяснимого бесплодия не рекомендуется также миомэктомия интрамуральных узлов (при гистероскопически установленном интактном эндометрии) вне зависимости от их размера [45]. В последнее время возросла частота атипичной гиперплазии и инвазивного рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста (<40 лет). В частности, молодые женщины с СПКЯ и ассоциированным с ним ожирением подвержены повышенному риску развития атипичной гиперплазии эндометрия [46]. Для молодых женщин с атипичной гиперплазией и инвазивным раком эндометрия может быть предпочтительным лечение с сохранением фертильности [47]. Что касается исходов беременности после терапии прогестинами, систематический обзор, включающий 45 исследований, сообщает, что 41% женщин с атипичной гиперплазией и 35% - с раком эндометрия I стадии достигли беременности (в общей сложности - 117 живорожденных) [48]. Известно, что женщины, которым проводилось хирургическое лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (конизация), имеют укороченную шейку матки при беременности (в отличие от тех, кому лечение не проводилось) [49]. Это значительно увеличивает риск преждевременных родов на сроке более 37 нед, риск перинатальной заболеваемости и смертности [50, 51]. Уменьшить риск преждевременных родов можно с помощью целенаправленного цервикального серкляжа [52]. Таким образом, исходя из понимания ключевых аспектов этиопатогенеза указанных гинекологических заболеваний и, соответственно, обусловливаемых ими репродуктивных нарушений, чрезвычайно важным компонентом их комплексной терапии и профилактики на этапе прегравидарной подготовки является лечебная направленность на общие ключевые звенья патологической цепи, характеризующиеся нарушением микроциркуляции и снижением антиоксидантной защиты. В указанных аспектах терапии и профилактики репродуктивных нарушений особое место занимает дипиридамол, прежде всего потому, что плейотропное противовоспалительное, антиоксидантное и эндотелиопротективное действия дипиридамола в дополнение к классическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам могут напрямую или опосредованно повышать эффективность лечения заболеваний, в генезе которых задействовано нарушение указанных механизмов [53]. В нашей стране дипиридамол известен в качестве лекарственного средства Курантил® («Берлин-Хеми/А. Менарини», Италия), обладающего высоким качеством. Гарантией качества препарата является фармацевтическое объединение «Группа Менарини» (Menarini Group), имеющее безупречную репутацию производителя и разработчика лекарственных препаратов с использованием новых технологий в соответствии со строжайшими стандартами GMP (надлежащая производственная практика). При ряде заболеваний (СПКЯ, эндометриоз, аденомиоз), обусловливающих репродуктивные нарушения, имеют место убедительные доказательства лечебной эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с учетом их положительных неконтрацептивных свойств. Вместе с тем существует определенный риск развития венозного тромбоза, связанный с использованием КОК, особенно высокий в первые месяцы применения [54]. Частота развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин с СПКЯ выше, чем в общей популяции [55]. Также у женщин с СПКЯ чаще выявляются атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. Интенсивное лечение ВТЭ или атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний на ранних стадиях может уменьшить риски развития других тромбогенных состояний у женщин с СПКЯ [56]. Риск развития ВТЭ у женщин с ожирением, принимающих КОК, более чем в 2 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела (+КОК) [57]. Женщины с аденомиозом (объем матки 100 см3 и более) могут быть подвержены риску тромботических заболеваний и иметь потенциальный риск тромбоза, вместе с тем у части пациенток с активированной коагуляцией во время менструации активируется фибринолиз, который обусловливает меноррагию [58]. С учетом доказанного риска возникновения тромбозов на фоне приема КОК, особенно у женщин в первые 3-12 мес применения, с избыточной массой тела или ожирением, старше 35 лет, табакокурением, наличием других факторов сердечно-сосудистого риска, целесообразно сочетанное применение КОК с препаратом, обладающим атиагрегантным и антитромботическим эффектом. В указанном контексте обосновано сочетанное с КОК применение дипиридамола ввиду его доказанной антитромботической способности, которая реализуется за счет активации эндогенных антитромботических систем и модуляции или подавления протромботических процессов [59]. Для уменьшения агрегации тромбоцитов на фоне приема КОК рекомендуется принимать препарат Курантил® №75 в суточной дозе 75-225 мг (1-3 таблетки). Сочетанное применение КОК и Курантила - необходимый союз эффективного лекарственного взаимодействия, позволяющий не только нивелировать риски приема КОК, но и потенцировать неконтрацептивные терапевтические преимущества КОК. Сочетанное применение препаратов направлено на сохранение женского репродуктивного здоровья. Существуют убедительные данные, свидетельствующие о том, что применение антиоксидантов у женщин с эндометриозом снижает хроническую тазовую боль, а также уровни перитонеальных воспалительных маркеров. В частности, N.Santanam и соавт. удалось обнаружить значительное снижение уровней маркеров воспаления RANTES (p≤0,002), интерлейкина-6 (p≤0,05) и МСР-1 (p≤0,01) после 8 нед антиоксидантной терапии женщин с эндометриозом (n=46) [60]. Дипиридамол обладает доказанной мощной антиоксидантной активностью, в связи с чем его применение обосновано там, где патофизиологические пути зависят от оксидативного стресса: атеросклероз, тромбоз, патология центральной нервной системы, опухолевый процесс и др. [61]. Результаты проведенного нами ранее исследования свидетельствуют об эффективности применения препарата Курантил® в комплексной медикаментозной терапии миомы матки в сочетании с аденомиозом с целью улучшения микроциркуляции, профилактики гипоксии, тромботических осложнений и улучшения реологических свойств крови, а также иммуномодулирующего действия у данного контингента больных [62]. Результаты другого ранее проведенного нами исследования свидетельствуют об улучшении микроциркуляции и восстановления морфофункционального потенциала эндометрия и в целом - повышении эффективности комплексной консервативной терапии ХЭ с использованием препарата Курантил®, что является основанием рекомендовать этот препарат для лечения больных ХЭ [63]. Существуют данные, подтверждающие вклад дипиридамола в восстановление нормальной структуры и функции плаценты у беременных с плацентарной недостаточностью [64]. Спонтанные преждевременные роды являются важной причиной неонатальной смертности и заболеваемости. Имеются данные, свидетельствующие о том, что маточно-плацентарная ишемия играет важную роль в этиологии спонтанных преждевременных родов [65, 66]. В исследовании, которое сравнивало влияние антиагрегантного лечения (ацетилсалициловая кислота + дипиридамол) на риск спонтанных преждевременных родов, было отмечено снижение данного риска на сроке менее 37 нед (ОР 0,93, 95% ДИ 0,86-0,996) и менее 34 нед гестации (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76-0,99) [66]. Считается, что такие осложнения беременности, как преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода и преждевременная отслойка плаценты, имеют общее происхождение и связаны с нарушением функции плаценты. По данным крупного систематического обзора (более 32 тыс. женщин), риск развития преэклампсии снижается на 15% при применении антиагрегантов (низких доз ацетилсалициловой кислоты или дипиридамола) в качестве профилактических мер (ОР 0,85, 95% ДИ 0,78-0,92). Было отмечено также снижение на 8% риска преждевременных родов до 37-й недели (ОР 0,92, 95% ДИ 0,88-0,97) и на 14% - риска младенческой смертности (ОР 0,86, 95% ДИ 0,75-0,98) [67]. В заключение следует отметить, что дипиридамол имеет все основания для того, чтобы быть препаратом выбора на этапе прегравидарной подготовки у женщин с гинекологическими заболеваниями, обусловливающими высокий риск акушерских осложнений.

About the authors

A L Unanian

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I S Sidorova

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru

акад. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии №1

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A D Nikonets

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru

студентка, Центр инновационных образовательных программ «Медицина будущего»

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

L N Aminova

Clinical Hospital №2 MEDSI

Email: 9603526@mail.ru

канд. мед. наук, гл. спец. , зав. отд-нием гинекологии

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 5

V A Alimov

Clinical Hospital №2 MEDSI

Email: 9603526@mail.ru

акушер-гинеколог отд-ния гинекологии

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 5

A V Shchukina

Сity Hospital №68 of the Department of Health of Moscow

Email: 9603526@mail.ru

зав. женской консультацией

119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaya Yakimanka, d. 22, str. 1

Yu V Chushkov

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии №1

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D V Baburin

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: 9603526@mail.ru

ассистент каф. акушерства и гинекологии №1

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files