Menopausal hormone therapy and uterine cancer: the acceptability of the tandem

Full Text

Введение Обсуждение возможности назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) пациенткам, перенесшим рак эндометрия (РЭ), как правило, вызывает отрицание со стороны клиницистов и исследователей. В настоящее время нет достоверных данных, подтверждающих опасность назначения МГТ больным с ранними стадиями РЭ. Несмотря на это, врачи по-прежнему не рекомендуют ее. РЭ чаще диагностируется в постменопаузальном периоде и в большинстве случаев имеет благоприятный прогноз. Возникает вопрос: что же делать с молодыми для менопаузы женщинами? Пытаться предотвращать недоказанный риск рецидива или проводить полноценную терапию и профилактировать необратимые последствия дефицита эстрогенов? Острая необходимость полноценной реабилитации пациенток РЭ с последствиями индуцированного дефицита эстрогенов побудила основательно заняться изучением данной проблемы. Эпидемиология Во многих экономически развитых странах РЭ занимает первое место в структуре онкогинекологической заболеваемости, но в мире РЭ уступает раку шейки матки. В России ежегодно регистрируется более 21 тыс. первичных случаев РЭ. За последние 10 лет прирост стандартизованного показателя заболеваемости составил 23,54%. Наиболее часто РЭ диагностируется у женщин постменопаузального периода, около 25% приходится на перименопаузу и до 5% случаев - на возраст до 40 лет. Основной пик заболеваемости РЭ регистрируется в возрастной группе 55-59 лет (11,75%) [1]. РЭ - симптомное заболевание, основным проявлением которого являются кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе. Спектр современных методов исследования в большинстве случаев (более 80%) позволяет выявить болезнь на ранних стадиях (I-II стадиях The International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO), когда прогноз для жизни благоприятный и показатель 5-летней выживаемости превосходит 85%. В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2016 г. РЭ занял 9-е место (4,9%). Летальность на первом году наблюдения не превышает 10% (8,6%) [1]. Классификация РЭ - гетерогенное заболевание. Несколько десятилетий клиницисты пользуются бинарной классификацией Я.В.Бохмана (2 патогенетических варианта РЭ), согласно которой определяется тактика ведения пациенток. Молекулярные исследования в поддержку данной дихотомической классификации стали неотъемлемым компонентом патоморфологической оценки опухолей эндометрия. Научные достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы и прогрессии РЭ [2]. С возрастом у человека накапливается большое число генетических нарушений. Одним из геномных нарушений, выявляемых в карциноме эндометрия, являются изменения в повторяющихся последовательностях ДНК, так называемых микросателлитах. Феномен микросателлитной нестабильности (МСН) - состояние особой склонности ДНК клетки к развитию мутаций. Пиковый возраст, при котором выявлена МСН в сыворотке крови, составляет 51-60 лет. Имеется четкая корреляция между наличием МСН в опухоли и в сыворотке крови с возрастом больных РЭ. На выявленную закономерность, вероятно, оказывает влияние и изменяющийся с возрастом гормональный статус женщины. Наличие опухоли у больных старше 40 лет и определяемая МСН сопровождаются ухудшением результатов лечения. Именно микросателлитный статус опухоли больных РЭ можно использовать как дополнительный фактор прогноза течения заболевания [3]. Ассоциация по изучению генома предоставила информацию, которая улучшила понимание молекулярного ландшафта неоплазированного эндометрия с предложением выделять не 2, а 4 подтипа: 1) POLE опухоли (ультрамутированные); 2) микросателлитные неустойчивые опухоли; 3) высокодифференцированные опухоли с преимущественной мутацией р53; 4) остальные опухоли, без перечисленных изменений [4]. Несмотря на то, что большинство случаев РЭ диагностируется на ранней стадии опухолевого процесса, особенности анамнеза пациенток и гистопатологический профиль опухоли определяют как фактор прогноза, так и подход к лечению. Терапевтические подходы Наиболее эффективным методом лечения больных РЭ независимо от стадии распространения заболевания является хирургический (удаление матки с придатками с или без лимфаденэктомии как самостоятельно, так и в сочетании с лучевой или химиотерапией). Ранее считалось, что во всех случаях яичники подлежат обязательному удалению вследствие высокого риска метастатического и/или синхронного поражения (до 25%). В настоящее время у пациенток моложе 45 лет при высокодифференцированном РЭ с инвазией менее 1/2 толщины миометрия в отсутствие признаков распространения опухоли за пределы матки возможно сохранение яичников (только удаление матки с маточными трубами) [5]. Лучевая, химиолучевая или системная химиотерапия проводится после стадирования РЭ или в случае наличия противопоказаний к хирургическому лечению. По рекомендации FIGO лимфаденэктомия является неотъемлемой частью полного хирургического стадирования РЭ [6]. Показатель общей 5-летней выживаемости больных РЭ, по данным популяционных раковых регистров Европы, составляет 76% (EUROCARE-3 Study), а по данным госпитальных регистров - достигает 80%. Прогноз зависит от стадии РЭ, общего состояния здоровья пациентки и объема лечения. Пятилетние показатели выживаемости при РЭ отличаются в зависимости от стадии опухолевого процесса [7]. МГТ при эндометриальном раке Симптомность заболевания в постменопаузальном периоде, широкие диагностические возможности ранней диагностики РЭ благоприятно сказываются на показателях 5-летней выживаемости. Однако обширные калечащие операции, лучевая терапия с или без системного лечения (химио-, гормонотерапии) снижают качество жизни пациенток. Главным источником каскада соматических проблем служит индуцированное состояние дефицита эстрогенов (овариэктомия/подавление функции яичника на фоне лучевой и химиотерапии). При естественной менопаузе функция яичника снижается постепенно, и включение адаптационных механизмов не позволяет развернуться полной картине климактерического синдрома. Индуцированная или ятрогенная менопауза сопровождается резким прекращением работы яичника и стремительным формированием симптомокомплекса посткастрационного синдрома, который протекает более ярко и тяжело. В ситуации индуцированной менопаузы патогенетически обоснованной является МГТ. Однако современные представления об экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли не позволяют смело назначать гормональные препараты [8]. Частота экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани неоплазированного эндометрия составляет 35-48%, прогестероновых - 32-54%, коэкспрессия данных рецепторов достигает 35-57%. Определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов является прогностически значимым фактором, однако в рутинную практику иммуногистохимическое исследование не входит и не влияет на выбор тактики лечения больных РЭ. В некоторых работах была представлена корреляция экспрессии рецепторов стероидных гормонов со стадированием неопластического процесса, гистологическим типом, выживаемостью пациентов [9]. Первые попытки купировать осложнения ятрогенной менопаузы у пациенток, благополучно закончивших лечение РЭ, датируются 1975 г. (табл. 1). H.Peterson проанализировал полученные данные, демонстрирующие в 2-3 раза повышенный риск развития РЭ. Однако результаты подверглись сомнениям вследствие структурных отличий в дизайне самих исследований и неоднородности выборок. В анализ были включены пациентки не только с ранними стадиями РЭ, но не учитывались степень дифференцировки и гистологический тип опухоли. По мнению авторов исследования, риск был ассоциирован с приемом именно высоких доз эстрогенов и пролонгированных схем МГТ [10]. В самых первых работах внимание акцентировалось на монотерапии эстрогенами (эстрогеновая терапия - ЭТ). В опубликованном обзоре (2003 г.) представлены суммарные данные об использовании ЭТ. Риск развития РЭ оказался пропорциональным продолжительности ЭТ. Несколько месяцев приема ЭТ способствуют развитию гиперпластических процессов эндометрия, а для прогрессирования гиперплазии эндометрия в рак достаточно нескольких лет. Так, после 10 лет приема ЭТ риск развития РЭ увеличивается в 10 раз по сравнению с популяционной группой [11]. Переход на прерывистые курсы ЭТ не уменьшает указанные риски [12]. Безопасность в отношении долгосрочного использования низкоактивных эстрогенов (эстриол) является спорной, так как даже прерывистые курсы увеличивают относительный риск развития РЭ. После прекращения ЭТ риски остаются повышенными в течение нескольких лет, но с тенденцией к снижению [13]. Пациентки, принимающие эстрогены при постановке диагноза РЭ, отличались лучшими показателями выживаемости в отношении всех возможных причин смерти. Для назначения гормональной терапии женщины проходили расширенное обследование, отбирались относительно здоровые, неоплазия диагностировалась на более ранней стадии. Показатель смертности от любых причин был в 2-3 раза выше в группе пациенток, не принимающих МГТ. Кроме того, РЭ, развивающийся на фоне МГТ, имеет менее агрессивное течение (в большинстве случаев - высокодифференцированный, I стадии) [14]. Прогестагены оказывают антиэстрогенное влияние на эндометрий. С 1980-х годов в состав МГТ прогестагены включены для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. В когортном исследовании было определено, что у пользователей комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген) показатель заболеваемости РЭ (раком тела матки) был ниже не только, чем у пользователей ЭТ (359 на 100 тыс. женщин в год), но и чем у пациенток без гормональной терапии (248 на 100 тыс. женщин в год), и составил 56 на 100 тыс. женщин в год [15]. При последовательном введении прогестагена продолжительность приема столь же важна, как доза и его тип. Степень снижения риска развития РЭ находится в обратно пропорциональной зависимости от длительности приема прогестагенов. Так, в схемах лечения с использованием последних менее 10 дней данный риск соответствовал 2,4, при более длительном приеме - 1,1 (аналогично женщинам, не использующим МГТ) [16]. В ряде исследований было продемонстрировано, что непрерывная схема МГТ уменьшает относительный риск развития РЭ в сравнении с ЭТ и циклической формой МГТ [17]. Результаты Women's Health Initiative не подтвердили увеличения частоты РЭ при 5-летней непрерывной МГТ (0,625 мг конъюгированных эквинных эстрогенов + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата в сутки) [18]. Уровень рисков развития злокачественных опухолей на фоне использования МГТ детально оценивался в Million Women Study. Авторы исследования демонстрируют небезопасность монотерапии эстрогенами в плане развития РЭ. Однако использование гестагенов в составе МГТ позволяет снизить соответствующие риски [19]. Влияние долгосрочного использования тиболона и ралоксифена на риск развития РЭ необходимо установить. В настоящее время рассматривается возможность назначения прогестинов в качестве попытки консервативного лечения высокодифференцированного РЭ у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию. Эффективность терапии (прогестины, ингибиторы ароматазы, антиэстрогены) зависит от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. По некоторым данным, прогестерон-рецептор-позитивные опухоли чувствительны к терапии прогестагенами в 50-70% случаев, ответ на гормонотерапию у больных с диссеминированной или рецидивирующей формой РЭ составляет около 25%, средняя продолжительность ремиссии достигает 9 мес. Наиболее изученными в терапии РЭ являются такие прогестагены, как медроксипрогестерона ацетат (200-400 мг/сут), мегестрол ацетат (160 мг/сут) и левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система Мирена. Однако необходимо помнить, что существует определенная степень риска развития рецидива РЭ и метастазирования [20]. Ни в одном исследовании, в которых принимали участие пациентки с ранними стадиями РЭ, перенесшие только хирургическое лечение (без адъювантной терапии), не было продемонстрировано отрицательного влияния ЭТ на показатели выживаемости (табл. 2). 2018 г. опубликован обзор, посвященный возможности использования МГТ у больных РЭ. Работа представлена в виде суммарных данных MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane, регистров контроля целевых испытаний, IBEST, BIOSIS, Web of Science, Scopus, литературы Британской библиотеки за период с января 1952 по август 2016 г. Авторы рекомендуют использовать локальную МГТ (вагинальная форма) у женщин c РЭ низкого риска. Возможность перехода на системную МГТ должна рассматриваться только у четко отобранных пациентов (табл. 3) [30]. В России опыт назначения МГТ беден, и тенденция к его накоплению не прослеживается. Единственное исследование по определению риска рецидивирования РЭ на фоне МГТ продемонстрировано Е.А.Ульрих. 60 пациенток (средний возраст 46,2 года), находящихся в стойкой клинической ремиссии после радикального хирургического лечения РЭ I стадии (экстирпация матки с придатками ± тазовая лимфаденэктомия) или комбинированнного лечения, получали МТГ: 50 - комбинированными препаратами (Индивина, Климодиен) или препаратом Ливиал; 10 - в виде монотерапии гестагенами (мегестрол 20 мг/сут); 20 пациенток контрольной группы не использовали МГТ. Все препараты МГТ эффективно купировали симптомы индуцированной менопаузы. Монотерапия гестагенами отличалась меньшей эффективностью в отношении психоэмоциональных и метаболических нарушений. На фоне всего периода наблюдения (6-36 мес) в основной группе не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы и РЭ. Авторы исследования поддерживают возможность недлительного применения МГТ не только в общей женской популяции, но и с целью медицинской реабилитации части онкологических больных после завершения радикальной программы лечения на фоне тщательного динамического наблюдения. Тем не менее они отмечают необходимость продолжения кооперированных научно-клинических исследований по изучению онкологических аспектов МГТ [31]. Многочисленные исследования также подтверждают безопасность эндометрия при применении 17b-эстрадиола и дидрогестерона без дополнительного риска малигнизации [36-39]. Данный гестаген оказывает селективное действие на прогестероновые рецепторы, что способствует профилактике гиперпластических процессов, не увеличивая риск венозных и артериальных тромбозов [40]. Согласно обновленным рекомендациям ведущих мировых организаций по менопаузе (Международное общество по менопаузе - International Menopause Society, IMS; Североамериканское общество по менопаузе - North American Menopause Society, NAMS; Российское общество акушеров-гинекологов), предпочтительными гестагенами в МГТ с точки зрения безопасности, в том числе онкологической, являются микронизированный прогестерон и дидрогестерон [34, 35, 41]. При этом биодоступность микронизированного прогестерона при пероральном либо трансдермальном применении низкая [35], поэтому именно дидрогестерон оптимален для пероральной МГТ. Это особенно удобно с учетом широких возможностей сочетания как пероральных, так и трансдермальных форм эстрогенов с пероральным дидрогестероном, в том числе наличия 4 фиксированных комбинаций для приема внутрь (группа препаратов Фемостон). Вопрос времени начала и продолжительности гормональной терапии после хирургического и/или комбинированного лечения РЭ остается открытым. Во многих исследованиях МГТ начинали через 4-8 мес после операции. Ряд экспертов сходятся во мнении, что гормональную терапию необходимо начинать не ранее чем через 2 года стойкой клинической ремиссии. В данной ситуации следует учесть, что 2 года состояния резкого дефицита эстрогенов скажутся на предсказуемых других сопряженных рисках. Саркома матки составляет менее 1% от всех злокачественных новообразований и включает лейомиосаркому, аденосаркому и саркому стромы эндометрия. Саркома матки относится к гетерогенным опухолям. Имеется недостаточно данных относительно безопасности назначения МГТ пациенткам с саркомой и серозным раком тела матки. В случае низкодифференцированной эндометриальной стромальной саркомы или рецептор-позитивной лейомиосаркомы матки после хирургического этапа лечения показана гормональная терапия гестагенами [32]. Данная терапия предпочтительна при небольшом объеме опухли и небыстром росте. Заключение Основные клинические данные свидетельствуют, что при использовании МГТ пациентками, перенесшими радикальную программу лечения РЭ, увеличения частоты рецидивирования и показателей смертности не происходит. Однако в настоящее время в нашей стране назначение терапии эстрогенами не является принятым в клинической практике. В журнале «Climacteric» в 2010 г. опубликована статья, посвященная готовности врачей Германии назначать МГТ пациенткам с климактерическими симптомами и РЭ в анамнезе. В исследовании проводился опрос каждого участвующего врача-клинициста относительно терапевтического алгоритма действия в отношении пациенток с низким и/или высоким риском РЭ и симптомами индуцированной менопаузы. В работе проанализировано 420 анкет: 45,6% опрошенных специалистов в случае низкого риска и 75,4% в случае высокого риска (p<0,0001) заявили, что МГТ абсолютно противопоказана. Только 12,9% врачей выразили готовность назначить МГТ; 81,9% отдали предпочтение негормональным препаратам (44,8% - фитоэстрогенам, 29,0% - селективным ингибиторам обратного захвата серотонина) [33]. Негормональные препараты для лечения симптомов климактерического синдрома неэффективны при тяжелой степени их выраженности и не обладают протективным влиянием в отношении остеопороза, сердечно-сосудистых осложнений, когнитивной функции и т.д. В России не проводилось подобных исследований, однако можно предположить, что и у нас проблемы медицинской лекарственной реабилитации онкологических пациентов окончательно не решены. Никто не умер от вагинальной атрофии, дисфункции мочевого пузыря или приливов жара. Однако улучшение качества жизни пациенток после радикального хирургического лечения РЭ основывается на облегчении симптомов климактерического синдрома. Для окончательного ответа требуется крупный рандомизированный проспективный метаанализ всех исследований. Результаты имеющегося опыта использования МГТ при успешном излечении РЭ и низком риске рецидива не лишают пациентов возможности получить адекватную реабилитацию (IMS - 2016, NAMS - 2017 и Национальная всеобщая онкологическая сеть - 2018) [32, 34, 35]. При наличии информированного согласия и определения соотношения риска и пользы врачи могут рассмотреть вопрос о допустимости применения МГТ.

About the authors

O V Yakushevskaya

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aluckyone777@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

S V Yureneva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: syureneva@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A E Protasova

Saint Petersburg State University; I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; V.A.Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: protasova1966@yandex.ru
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9

G N Khabas

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: g.khabas@list.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

M R Dumanovskaya

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dumanovskaya@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files