Современные представления об этиологии и патогенезе мастопатии: возможности патогенетического лечения

Полный текст

Мастопатия является наиболее частым женским заболеванием. Мастопатия встречается примерно у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет, у 50-60% женщин в возрасте 30-50 лет, у 20% женщин менопаузального возраста; пик заболеваемости приходится на женщин репродуктивного возраста 35-45 лет [1, 2]. В России чаще всего используют термин «мастопатия» [1], за рубежом - «доброкачественная болезнь груди» [3]. Термином «мастопатия» обозначают доброкачественную патологию молочных желез, развивающуюся вне периода беременности и лактации. В России принята следующая классификация мастопатии: 1) диффузная в виде 4 типов - с преобладанием железистого, фиброзного или кистозного компонента и смешанная; 2) диффузно-узловая; 3) узловая; 4) доброкачественные узловые образования - фиброаденомы, кисты, липомы, листовидные фиброаденомы, атеромы, липогранулемы, гамартромы, сосудистые опухоли, галактоцеле [4]. Нет единой точки зрения по вопросу лечения мастопатии. С одной стороны, существует проблема гипердиагностики мастопатии и полипрагмазии, когда врачи назначают пациентке разнообразные лекарственные препараты и немедикаментозные средства. С другой - существует и явная недооценка проблемы мастопатии, когда врачи считают, что раз мастопатия имеется более чем у 1/2 женской популяции, нет необходимости лечить данную патологию. Однако с таким симптомом мастопатии, как масталгия, во многих случаях значительно ухудшающим качество жизни, в России сталкиваются около 25 млн женщин [5]. Метаанализ 32 эпидемиологических ретроспективных и проспективных исследований показал, что при непролиферативных формах мастопатии относительный риск рака молочной железы (РМЖ) статистически недостоверно повышался до 1,17, при пролиферативных формах без атипии и с атипией - статистически достоверно повышался соответственно до 1,76 и 3,93 [6]. Поэтому актуальным является разработка четких показаний для лечения пациенток с различными формами мастопатии, направленных как на улучшение качества жизни, так и на борьбу с РМЖ. Среди всех форм мастопатии непролиферативные составляют примерно 70%, пролиферативные без атипии - около 30%, пролиферативные с атипией - 4-5% [7, 8]. По примерным оценкам в России около 30 млн женщин страдают мастопатией, следовательно, не менее 10 млн российских женщин с пролиферативными формами мастопатии и особенно с атипией нуждаются в лечении мастопатии с целью снижения риска РМЖ. Если добиться улучшения качества жизни у больных мастопатией можно и с помощью симптоматических средств, то снизить риск РМЖ может только длительная патогенетическая терапия. Этиологические факторы мастопатии Мастопатия - полиэтиологическое заболевание. Многолетние исследования отечественных и зарубежных авторов выявили десятки этиологических факторов различной природы, вызывающих мастопатию [9-18], которые суммированы в табл. 1. Однако главной причиной высокой распространенности мастопатии является так называемый эколого-репродуктивный диссонанс или изменение акушерского портрета женщины, характерное для экономически развитых стран. До середины XX в. менархе у девочек наступало примерно в 17 лет, а менопауза у женщин - в 40 лет, а сейчас - соответственно в 12-14 и 50-52 года. Сегодня большая часть женщин рожают не более 1-2 детей, тогда как раньше роды были более частыми, а срок кормления грудью - более длительным. В связи с этим период репродуктивного возраста женщины увеличился в 2 раза, в среднем с 20 до 40 лет, а количество менструальных циклов на протяжении жизни выросло в 4 раза - в среднем со 100 до 400; современная женщина испытывает значительно более длительное воздействие эстрогенов [19, 20]. Патогенез мастопатии В основе патогенеза мастопатии лежат сложные механизмы взаимодействия всех систем женского организма и прежде всего гормонального статуса. Мастопатия является гормонально зависимым заболеванием, характеризующимся дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Молочные железы наиболее восприимчивы к изменению гормонального гомеостаза среди всех органов репродуктивной системы. На функционирование молочных желез влияет как минимум 15 гормонов. В их число входят фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон, пролактин, лютеинизирующий гормон, плацентарный лактоген, андрогены, тиреотропный гормон, тироксин, трийодтиронин, адренокортикотропный гормон, кортизол, соматотропный гормон [1, 3, 18, 20, 21]. Нарушения работы этой сложной гормональной системы приводят к развитию мастопатии, которую можно рассматривать как биомаркер неблагополучного гормонального фона. Нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов влечет за собой гормональный дисбаланс, прежде всего гиперэстрогению. Это расстройство является определяющим в патогенезе мастопатии. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового и альвеолярного эпителия, а также соединительнотканной стромы. Пролиферативное действие эстрогенов на молочные железы осуществляется тремя путями: • прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связывающегося с эстрогенным рецептором, с ядерной ДНК; • непрямая стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста, влияющих на эпителий ауто- и паракринными путями; • в результате отрицательной обратной связи, в которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста. Важнейшим звеном патогенеза мастопатии является недостаток прогестерона. Прогестерон ограничивает влияние эстрогенов на молочные железы несколькими путями: • стимулирует продукцию ферментов 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем превращают его в неактивный эстрона сульфат; • снижает экспрессию эстрогенных рецепторов; • вызывает созревание и дифференцировку эпителия альвеол; • вызывает апоптоз посредством модуляции гена p53; • модулирует митогенные протоонкогены. Нередко мастопатия встречается у женщин с овуляторными циклами и нормальной репродуктивной функцией. В таких случаях возникновение патологии больше зависит от состояния рецепторов половых гормонов в тканях молочных желез, местного гормонального дисбаланса, а не от количества гормонов в плазме крови. Жировая ткань молочных желез выступает в качестве депо эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Превращение андрогенов в эстрадиол и эстрон происходит под действием ароматазы. С возрастом этот процесс усиливается, что может быть одной из причин роста заболеваемости мастопатией с увеличением возраста женщин [1, 3, 11, 18, 21]. Таким образом, недостаток прогестерона, преобладание эстрадиола и хроническая гиперэстрогения лежат в основе патогенеза мастопатии. Соотношение пропролиферативных и антипролиферативных гормональных сигналов эстрогенов и прогестерона вносит значимый вклад в развитие мастопатии. Развитие гиперпластических процессов в ткани молочных желез развивается более чем у 1/2 пациенток с гиперпролактинемией. Гиперпролактинемия является свидетельством нарушения гипоталамо-гипофизарной функции. Повышенная секреция пролактина может быть вызвана различными физиологическими и патологическими состояниями, опухолями гипофиза, приемом некоторых лекарств. Избыток пролактина оказывает стимулирующее действие на пролиферативные процессы в тканях молочных желез путем увеличения содержания рецепторов эстрадиола и повышения чувствительности клеток к действию эстрогенов. Гиперпролактинемия вызывает овуляторные и ановуляторные расстройства менструального цикла. С повышенным уровнем пролактина ассоциированы предменструальный синдром, масталгия, дисменорея [1, 5, 21]. Все названные нарушения приводят к единому патогенетическому следствию: избыточной пролиферации протокового и долькового эпителия, а также соединительной ткани молочных желез. Гиперпролиферация эпителия протоков и долек приводит к диффузным уплотнениям, закупорке протоков, дуктэктазии, формированию кист, а разрастание соединительной ткани вызывает фиброз стромы. Морфологические изменения при мастопатии прогрессируют постепенно. Вначале появляются диффузные изменения в виде эктазии протоков, образования кист, фиброза стромы. Затем появляются очаговые узлы на фоне диффузной патологии. Затем в узлах появляется гиперпролиферация эпителия в протоках или дольке. Выделяют эпителиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный типы пролиферации. На следующей стадии трансформации в пролифератах появляются атипичные клетки. Предрак молочных желез - морфологическое понятие. К основным формам предраковых изменений относят протоковую атипичную гиперплазию эпителия и протоковую карциному in situ; дольковую атипичную гиперплазию эпителия и дольковую карциному in situ. При непролиферативных формах мастопатии в просветах железистых полостей отсутствуют разрастания эпителия. При обычной гиперплазии эпителия наблюдаются очаги разрастания нормального эпителия в протоках или дольках. При атипичной гиперплазии эпителия наблюдаются скопления атипичных клеток в протоках или дольках. При протоковой карциноме in situ и дольковой карциноме in situ скопления клеток в протоках или дольках приобретают признаки неинфильтрирующего рака. К предраковым изменениям относят также склерозирующий аденоз, при котором наблюдаются различные пролиферативные изменения, включающие разрастания мелких желез, протоковую гиперплазию, фиброзные разрастания стромы, микрокальцинаты; и радиальный рубец, при этом преобладает фиброэластическая ткань, внутри которой видны радиально расходящиеся протоки с гиперплазией эпителия, кисты, микрокальцинаты [22-24]. Взаимосвязь мастопатии с РМЖ Мастопатия как отдельная нозологическая единица была описана в середине XIX в., и долгое время это заболевание считалось предраковой патологией, предшествующей возникновению РМЖ. В настоящее время взгляды на мастопатию претерпели изменения, в целом данная патология не является предраком. Однако связь мастопатии с РМЖ, безусловно, есть. Неуклонный рост заболеваемости РМЖ, начавшийся в середине XX в., во многих странах сопровождался параллельным ростом распространенности мастопатии. По данным GLOBOCAN 2018, практически во всех странах заболеваемость РМЖ растет; в 2018 г. в женской популяции от 0 до 74 лет в среднем в мире кумулятивный риск заболеть РМЖ составил 5%, а в экономически развитых странах - от 9 до 10%. В 2018 г. стандартизованная заболеваемость РМЖ на 100 тыс. женщин в Северной Америке, Северной Европе, Западной Европе и Австралии составляла от 85 до 94, тогда как в Южно-Центральной Азии, Средней Африке, Центральной Америке и Восточной Азии - от 26 до 39 [25]. В странах с высоким уровнем заболеваемости РМЖ высока распространенность и мастопатии; в странах с более низкой заболеваемостью РМЖ у женщин реже встречается и мастопатия. В России РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин. В 2017 г. в России зарегистрировано 70 569 новых случаев РМЖ, что составило 21,1% в структуре онкологической заболеваемости женщин; стандартизованный показатель заболеваемости составил 51,95 на 100 тыс. женщин, за 10 лет данный показатель вырос на 22,68% - рост на 2,02% в год [26]. Приведенные в табл. 1 этиологические факторы мастопатии в большинстве своем совпадают с факторами риска РМЖ [27, 28]. Как и мастопатия, РМЖ - полиэтиологическое заболевание. К настоящему времени идентифицировано более 120 факторов риска, которые приводят к развитию РМЖ; по значимости на первом месте находятся генетические факторы (семейный РМЖ - генетические мутации в умеренно и низкопенетрантных генах, и наследственный РМЖ - мутации в генах BRCA и других генах с высокой пенетрантностью); на втором месте - наличие гиперпролиферации и предраковых изменений протокового и долькового эпителия молочных желез [4, 27-35]. Как сказано выше, генетические факторы и гиперпролиферация с атипией являются значимыми этиологическими факторами и мастопатии. На третьем месте по значимости среди факторов риска РМЖ находится высокая маммографическая плотность у женщин позднего репродуктивного и менопаузального возраста. Маммографическая плотность является независимым и сильным фактором, увеличивающим риск развития РМЖ в 3-6 раз. Высокая маммографическая плотность уступает по степени повышения риска лишь носительству мутантных генов BRCA и наличию предраковых изменений в ткани молочных желез. Метаанализ 42 исследований, в которых участвовали 226 тыс. женщин, не болеющих РМЖ, и 14 тыс. больных РМЖ, выявил прямую зависимость между степенью повышения маммографической плотности и риском РМЖ: при маммографической плотности 5-25% относительный риск РМЖ составил 1,79, 25-49% - 2,11, 50-74% - 2,92, 75% и выше - 4,64. Метаанализ 6 исследований, в которых участвовали 3 тыс. больных РМЖ, выявил, что при каждом увеличении маммографической плотности на 25% риск РМЖ повышается в 1,73 раза. Увеличение маммографической плотности также повышает риск пролиферативных форм мастопатии и предраковых изменений молочной железы. При сочетании пролиферативной формы мастопатии с высокой маммографической плотностью в возрастных группах 35-74 лет риск РМЖ повышается на 9-28%; при маммографической плотности более 25% риск развития пролиферативной формы мастопатии повышается в 2 раза; при маммографической плотности более 75% по сравнению с 0% относительный риск пролиферативной формы мастопатии составляет 14, а пролиферативной мастопатии с атипией и/или карциномы in situ - 9 [35-38]. Пролиферативные формы мастопатии и РМЖ имеют общие патогенетические пути: • формирование в ткани молочных желез очагов с избыточным содержанием в эпителии эстрогенных рецепторов; • увеличение содержания a-эстрогенных рецепторов, изменение относительного содержания a- и b-эстрогенных рецепторов, A- и B-прогестероновых рецепторов; • повышение чувствительности эпителия к эстрадиолу; • активация комплекса циклинзависимых киназ, a-трансформирующего и эпидермального факторов роста; • усиление пролиферативной активности эпителия; • нарушение процессов апоптоза; • усиление васкуляризации паренхимы [1, 27, 32]. Имеются четыре группы доказательств связи мастопатии с РМЖ: 1) у мастопатии и РМЖ общие факторы риска; 2) патогенез мастопатии и РМЖ имеет общие черты, ключевую роль играет гиперэстрогения и гиперпролиферация протокового и долькового эпителия молочных желез; 3) при мастэктомии по поводу РМЖ в окружающей ткани часто обнаруживаются морфологические проявления мастопатии и предраковые изменения; 4) в эпидемиологических исследованиях у больных РМЖ доказана связь с предшествующей мастопатией [39]. Патогенетическое лечение мастопатии На сегодняшний день нет общепринятых стандартов лечения мастопатии. В лечении мастопатии применяются диетотерапия, психологическая коррекция, гормональные препараты, негормональные средства, такие как витамины, минералы, гепатопротекторы, мочегонные, ферментные препараты, иммунокорректоры, адаптогены, нестероидные противовоспалительные препараты, фитопрепараты [1, 3, 7, 11, 13, 15, 18]. К общим недостаткам большинства применяемых сегодня средств можно отнести невысокую эффективность, побочные и токсические действия, необходимость применения в виде комплекса с другими средствами, нацеленность только на облегчение патологической симптоматики, а не на патогенетические пути, приводящие к развитию мастопатии и повышающие риск РМЖ. Между тем только патогенетическое лечение мастопатии направлено на профилактику РМЖ [1, 3, 5, 40]. Патогенетическое лечебное действие у пациенток с мастопатией могут оказывать эстроген-гестагенные комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Изучены дополнительные неконтрацептивные лечебные и профилактические эффекты КОК. К примеру, известно о снижении риска рака яичников и рака эндометрия при длительном использовании КОК. Купирование предменструальной масталгии также является так называемым дополнительным неконтрацептивным положительным эффектом КОК [41]. В России зарегистрировано большое количество разнообразных КОК с гестагенными компонентами II и III поколений, производными 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона. Особый интерес вызывает комбинация нового поколения - этинилэстрадиола с дроспиреноном. Учитывая, что дроспиренон близок по фармакологическому профилю к прогестерону, назначение КОК с этим прогестагеном нормализует гормональный профиль. Имеется опыт клинического наблюдения больных мастопатией, принимавших дроспиренонсодержащие КОК (препарат Мидиана); через 6 мес приема препарата число больных с масталгией сократилось с 95 до 28% [42]. Выявлена обратная зависимость между приемом КОК и риском развития мастопатии, особенно пролиферативных форм, наибольшее прогрессивное снижение при длительном использовании КОК наблюдалось для пролиферативной мастопатии без гистологической атипии, относительный риск составил 0,64 [43]. Патогенетическое лечебное действие у пациенток с мастопатией оказывает местный лекарственный препарат, содержащий микронизированный прогестерон (гель Прожестожель). При нанесении терапевтических доз микронизированного прогестерона на кожу молочных желез до 10% прогестерона проникает через кожу, при этом концентрация прогестерона в ткани молочных желез становится в 10 раз выше, чем в общем кровотоке; препарат устраняет локальную гиперэстрогению и в результате оказывает антипролиферативное действие в тканях молочных желез [44, 45]. Проведено общероссийское многоцентровое исследование, в которое были набраны 798 пациенток с установленным диагнозом мастопатии; оценивали динамику симптомов с помощью визуальной аналоговой шкалы боли и ультразвукового исследования молочных желез; монотерапия гелем микронизированного прогестерона значительно уменьшала выраженность боли, а также частоту диффузных, узловых уплотнений и кистозных образований [46]. Отсутствие общего воздействия на организм является ценной особенностью трансдермального микронизированного прогестерона, исключающей развитие побочных эффектов, характерных для системной гормонотерапии [47]. Роль дефицита йода в патогенезе доброкачественной патологии молочных желез и применение лекарственного препарата Мамоклам для патогенетического лечения мастопатии Йод - эссенциальный микронутриент, его ежедневное поступление с пищей имеет большое значение для поддержания здоровья, так как организм человека не в состоянии продуцировать самостоятельно, а также накапливать йод, и при хроническом дефиците йода развивается ряд патологических расстройств, в том числе мастопатия [48]. Ежедневная потребность в йоде зависит от возраста и физиологического состояния. Суточная потребность в йоде согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения [49] приведена в табл. 2. По оценке Всемирной организации здравоохранения более 2 млрд жителей Земли имеют недостаток йода в питании, приводящий к развитию йододефицитных заболеваний, которые являются самой распространенной неинфекционной патологией в мире [50]. В России проблема йодного дефицита стоит наиболее остро, так как не существует территорий, на которых население не подвергалось бы риску йододефицитных заболеваний. Исследования содержания микроэлементов в почве, проведенные еще в 1960-х годах, показали, что подавляющая часть территории России обеднена йодом; по данным эпидемиологических исследований, начатых в конце 1990-х годов и продолжающихся по настоящее время, на всей территории России определяется умеренный и легкий йодный дефицит, не менее 60% населения страдают от проживания в условиях с природным дефицитом йода [51]. Йод нормализует биосинтез эстрогенов и прогестерона, стимулирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, способствуя овуляции при ановуляторных циклах или более активной функции желтого тела в случае его недостаточности. Йод также ингибирует эстрогенпродуцирующую функцию яичников. Поступающий с пищей йод накапливается не только щитовидной железой, но и молочными железами, так как эти два органа во время эмбрионального развития происходят из одного эктодермального ростка. В тканях молочных желез обнаружены рецепторы к трийодтиронину. При попадании в молочные железы йод связывается с липидами, регулирующими процессы пролиферации клеток; оказывает антиоксидантное действие. Йод нормализует менструальный цикл [52, 53]. Поэтому хронический дефицит йода в питании способствует развитию мастопатии. По данным эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований йод снижает риск РМЖ [54-57]. Йод накапливается в ткани молочных желез, но только при приеме в супрафизиологических дозах. Неорганические соединения йода - ксенобиотики для организма человека; при небольшом превышении дозы неорганического йода быстро возникает передозировка, а при длительном его потреблении даже в физиологических дозах имеется высокий риск развития йодизма (кожная сыпь, выделения из носа, изжога, синдром раздраженного кишечника и др.), а также токсического повреждения печени, почек и развития йодиндуцированной патологии щитовидной железы. Более физиологичным и безопасным, хотя и более дорогим, является использование органического йода морских водорослей. Органический йод водорослей находится в связанном состоянии, в химические реакции с органическими веществами организма не вступает; всасывается из кишечника в виде йодаминокислот, поступает через воротную вену в гепатоциты, где под действием ферментов дейодиназ отщепляется от аминокислоты, затем поступает в кровь и щитовидную железу. Механизм регулирования метаболизма органического йода контролируется через систему гомеостаза, и расщепление органического йода идет строго индивидуально: организм получает йода ровно столько, сколько ему нужно; излишняя часть йодированных аминокислот при участии трансфераз печени превращается в глюкурониды, через желчные пути поступает обратно в кишечник и выводится из организма, излишний органический йод без метаболических изменений выводится из организма также с мочой, поэтому при потреблении органического йода не развиваются какие-либо негативные последствия [51, 58]. Хронический дефицит йода в питании приводит к развитию эндемического зоба, субклинического и клинического гипотиреоза, аутоиммунного тиреоидита, повышает в крови уровни тиреотропного гормона и тиреоглобулина [51]. В эпидемиологических исследованиях выявлено, что у больных мастопатией чаще, чем в общей популяции, встречаются болезни щитовидной железы - от 9 до 50% и более [1, 59]. Гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения мастопатии по сравнению со здоровыми женщинами в 4 раза. Патология щитовидной железы может быть причиной преждевременного полового созревания, аменореи, галактореи, бесплодия. Тиреотропин-рилизинг-гормон гипоталамуса стимулирует выработку не только тиреотропного гормона, но и пролактина гипофиза. Недостаток тиреоидных гормонов снижает чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, нарушает процесс превращения эстрадиола в эстрон, вызывает недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла [1]. Лекарственный препарат Мамоклам производят по специальной технологии из слоевищ бурой морской водоросли ламинарии. Мамоклам содержит йод в органически связанной форме, что делает его эффективным и безопасным средством для патогенетического лечения мастопатии. Показания для применения Мамоклама - лечение мастопатии как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии. Мамоклам оказывает лечебный эффект при фиброзно-кистозной болезни молочных желез (мастопатии). Уменьшает проявления масталгии, предменструального синдрома, приводит к регрессии кист, нормализует процессы пролиферации эпителия молочных желез. Йод в составе Мамоклама находится в составе моно- и дийодаминоксилот, в основном в виде моно- и дийодтирозина. В 1 таблетке Мамоклама содержится не менее 100 мкг йода. Суточная доза Мамоклама составляет 3-6 таблеток, при этом в организм поступает 200-400% от адекватного суточного потребления йода, чем обеспечивается главное требование лечения мастопатии йодосодержащими препаратами: назаначение йода в супрафизиологических дозах. Продолжительность курса лечения - от 1 до 3 мес [60]. Высокая эффективность Мамоклама в лечении мастопатии, а также безопасность доказаны в многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова»; ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России; диагностическом центре «Клиника женского здоровья» (Москва). Клиническое изучение, а также практический опыт применения Мамоклама позволяют заключить, что это специальное лекарственное средство для патогенетического лечения распространенной женской патологии - мастопатии; клиническая эффективность в лечении мастопатии - до 90%; это негормональное лекарственное средство растительного происхождения, имеет благоприятный профиль безопасности; может использоваться как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими средствами; не только улучшает качество жизни больных мастопатией, но и снижает риск РМЖ; может применяться в течение длительного времени, что важно для профилактики РМЖ [60]. Заключение Мастопатия - биомаркер гормонального (на уровне организма) и тканевого (на уровне молочных желез) неблагополучия. Множественные этиологические факторы нарушают гормональный баланс в организме женщины, вызывают гиперэстрогению и гиперпролиферацию эпителия в ткани молочных желез, что лежит в основе патогенеза мастопатии. Этиологические факторы мастопатии и факторы риска РМЖ в большинстве своем совпадают. В патогенезе пролиферативных форм мастопатии и РМЖ много общего. Патогенетическое лечение мастопатии направлено не только на улучшение качества жизни, но и на профилактику РМЖ. Патогенетическое лечение мастопатии лекарственным препаратом Мамоклам оказывает лечебное действие у пациенток с мастопатией и при длительном применении снижает риск РМЖ.

Об авторах

Владимир Григорьевич Беспалов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова»

Email: *bespalov_niio@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зав. науч. лаб. химиопрофилактики рака и онкофармакологии

Елизавета Ивановна Ковалевская

ФГАОУ ВО СПбПУ

студентка

Список литературы

Дополнительные файлы