Cancer risks and benefits of hormonal contraception: a literature review and practical issues

Full Text

Введение В настоящее время гормональная контрацепция является наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности. Во всем мире 140 млн женщин используют гормональную контрацепцию, что составляет примерно 13% женщин в возрасте от 15 до 49 лет. Действие синтетических аналогов женских половых гормонов, направленное на торможение циклической секреции гонадотропинов и подавление овуляции, позволило не только значительно снизить число абортов во всем мире и в России, но и достичь значительных успехов в профилактике и лечении ряда заболеваний в связи с одновременной коррекцией анонимных нарушений гормональной репродуктивной оси. Благодаря циклическим специфическим влияниям на гормональные и обменные процессы, кроме контрацептивного, отмечены терапевтические эффекты оральных контрацептивов (ОК), с успехом используемые с лечебной целью. С момента создания первой контрацептивной таблетки прошло около 60 лет, в течение которых развитие контрацепции проходило в трех основных направлениях: повышение безопасности, эффективности и приемлемости. Снижение дозы эстрогенного компонента, синтез новых высокоселективных прогестинов и внедрение их в клиническую практику, оптимизация режимов и путей введения препаратов позволили минимизировать, однако не полностью исключить риски возникновения побочных эффектов. Контрацептивный эффект гормональных препаратов, как известно, обусловлен в основном действием прогестагенов. Роль эстрогенов состоит в потенцировании тормозящего эффекта прогестинов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и яичников, осуществлении контроля менструального цикла, предупреждении межменструальных кровянистых выделений, обусловленных действием прогестерона на эндометрий [1]. Снижение дозы эстрогенов позволило минимизировать возникновение эстрогензависимых неблагоприятных эффектов, а синтез новых прогестагенов - добиться значительного количества положительных неконтрацептивных, лечебных эффектов гормональной контрацепции. Хорошо изученный, используемый в качестве компонента гормональных контрацептивов более 25 лет левоноргестрел (ЛНГ) - производное 19-нортестостерона, обладает выраженным сродством к рецепторам прогестерона и поэтому является одним из наиболее активных прогестагенов, имеющих хорошую переносимость и высокую приемлемость. Сравнительно новый пролонгированный режим приема контрацептивов, содержащих ЛНГ, а также и другие прогестины, позволяет уменьшить количество менструальных кровотечений до 2-4 в год, что может быть исключительно благотворным для женщин, страдающих обильными менструациями, приводящими к развитию анемии, предменструальным синдромом, дисменореей, женщинам, ведущим активный образ жизни. В России для контрацепции в пролонгированном режиме 81/7 зарегистрирован препарат Модэлль® Либера, в каждой таблетке содержится 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 100 мкг ЛНГ. Конечно, такой метод контрацепции может вызывать много вопросов, сомнений у пациентки и, возможно, недоверие, но женщину нужно информировать и предоставлять право самостоятельного выбора режима приема комбинированных ОК (КОК), разъясняя явные положительные эффекты и достоинство приема гормональных таблеток в пролонгированном режиме. А вот препарат, содержащий достаточно высокую дозу ЛНГ - 1,5 мг, и это понятно из названия Модэлль® 911, может быть назначен в непредвиденных ситуациях с целью неотложной контрацепции для предотвращения нежелательной беременности после незащищенного полового акта (первые 24-72 ч) на этапах овуляции, процесса оплодотворения и имплантации, конечно, только в экстренных ситуациях, а не для планового предупреждения беременности [2]. Известно положительное лечебное действие КОК, содержащих дроспиренон, ципротерон (препараты, содержащие данные гестагены, тоже есть в линейке Модэлль®), а также дезогестрел, диеногест, неконтрацептивные эффекты которых реализуются при лечении целого ряда гинекологических заболеваний: эндометриоза, нарушений менструального цикла, предменструального синдрома, бесплодия, дисменореи, для уменьшения кровопотери, частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, устранения овуляторных болей, гиперандрогенизма и ряда других состояний, которые часто беспокоят пациенток [2]. Описаны также положительные неконтрацептивные эффекты КОК в отношении нарушений̆ вагинальной̆ микроэкологии, менструальной̆ мигрени, функциональных кист яичников, дефицита минеральной плотности костной ткани у женщин позднего репродуктивного и менопаузального возраста, когнитивных нарушений̆, атрофического вагинита и пременопаузальных урогенитальных расстройств, некоторых видов рака [3]. Как правило, в случае назначения КОК с терапевтической целью женщины полностью доверяют врачу и принимают лечение. Но если пациентке необходима контрацепция, особенно длительная, возникают вопросы относительно повышения возможных рисков, что особенно важно - рисков онкологических. В связи с этим большой интерес представляет анализ мировых данных по онкобезопасности КОК, основанных на принципах доказательной медицины, описывающих разнонаправленное действие гормонов на органы и системы женского организма. Ряд исследований показал снижение рисков развития многих онкологических заболеваний у женщин, принимавших КОК. Так, составившее 44 года наблюдение за 46 022 женщинами, сотрудницами Королевского колледжа врачей общей практики, когда-либо принимавшими контрацептивы, показало снижение частоты рака толстой кишки (относительный риск - ОР 0,81, 99% доверительный интервал - ДИ 0,66-0,99), эндометрия (ОР 0,66, 99% ДИ 0,48-0,89), яичников (ОР 0,67, 99% ДИ 0,50-0,89), а также гемобластозов и лимфопролиферативных заболеваний (ОР, 0,74, 99% ДИ 0,58-0,94). При этом было отмечено повышение риска рака легких, но только среди курильщиц [4]. Систематический обзор и анализ 44 исследований по оценке риска рака молочной железы (РМЖ), 12 исследований - риска рака шейки матки (РШМ), 11 - колоректального рака и 9 исследований - рака эндометрия, проведенные J.Gierisch и соавт. (2013 г.) [5], показали, что заболеваемость РМЖ статистически значимо, хотя и незначительно, повышена у женщин, применявших ОК (ОР 1,08, ДИ 1,00-1,17). Отмечено также повышение риска развития РШМ, который коррелировал с длительностью применения ОК женщинами, инфицированными вирусом папилломы человека (ВПЧ). В отношении заболеваемости колоректальным раком и раком эндометрия во всех исследованиях отмечен положительный эффект. Метаанализ показал, что у пользователей КОК отмечается достоверное снижение частоты колоректального рака (ОР 0,86, ДИ 0,79-0,95) и рака эндометрия (ОР 0,57, ДИ 0,43-0,77) и незначительное, но увеличение частоты РМЖ [5]. Эти данные подтверждаются результатами большого числа исследований. Так, метаанализ 36 международных эпидемиологических исследований, включивший оценку онкологических рисков у 27 276 женщин с раком эндометрия и контрольную группу из 115 743 женщин без заболевания, показал, что длительное применение ОК приводило к более значительному снижению риска развития рака эндометрия; причем каждые 5 лет использование КOК ассоциировалось со снижением риска на 1/4, применение КОК 10-15 лет снижало риск на 50%, и защитный эффект сохранялся в течение 30 лет после отмены ОК. Рассчитано, что использование ОК обеспечило долговременную защиту от рака эндометрия и в развитых странах благодаря использованию пероральных контрацептивов. За последние 50 лет (1965-2014 гг.) было предотвращено около 400 тыс. случаев рака эндометрия у женщин в возрасте до 75 лет, в том числе 200 тыс. - в течение 10 лет: с 2005 по 2014 г. [6]. Результаты оценки риска рака яичника на основе наблюдения за 23 257 женщинами 21 страны, у которых был диагностирована опухоль этой локализации, и за 87 303 условно здоровыми женщинами (результаты 45 эпидемиологических исследований) констатировали достоверное снижение частоты овариального рака у пользователей КОК, причем чем дольше женщины использовали пероральные контрацептивы, тем больше снижался риск рака яичников (p<0,0001). Применение гормональных контрацептивов обеспечивало долгосрочную защиту яичников и сохранялось еще в течение более чем 30 лет после их отмены. Снижение риска было одинаковым в 1960, 70-е, 80-е, 90-е, 2000-е годы, несмотря на высокие дозы ЭЭ, содержащегося в ранних гормональных контрацептивах. Оптимистичны результаты анализа: благодаря использованию пероральных контрацептивов уже не допущено около 200 тыс. случаев овариального рака и 100 тыс. случаев смерти от этой болезни, а в течение следующих нескольких десятилетий ежегодно будет предотвращено по меньшей мере 30 тыс. случаев рака яичников [7]. Исследования в отношении РМЖ и РШМ показали увеличение риска этих заболеваний у женщин - пользователей КОК. Так, метаанализ 54 исследований, проведенных в 25 странах, включивший оценку наблюдения за 53 297 женщинами с РМЖ и за 100 239 женщинами без заболевания, позволил сделать следующие выводы. Во-первых, во время приема КОК и в течение 10 лет после прекращения их приема наблюдалось неуклонное снижение первоначально повышенного ОР РМЖ: при текущем приеме КОК ОР составил 1,24 (1,15-1,33), 2р<0,00001; через 1-4 года после прекращения - 1,16 (1,08-1,23), 2р=0,00001; через 5-9 лет - 1,07 (1,02-1,13), 2p=0,009. Во-вторых, через 10 или более лет после прекращения использования риск приближался к популяционному - ОР 1,01 (0,96-1,05) [8]. Похожие результаты, указывающие на повышение риска у женщин, применяющих с целью контрацепции гормональные препараты, получены в ряде исследований и в анализах, включавших большие когорты женщин [9-11, 23]. По сравнению с женщинами, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию, ОР РМЖ среди всех нынешних и недавних пользователей гормональной контрацепции составил 1,20 (95% ДИ 1,14-1,26). Этот риск увеличился с 1,09 ( 95% ДИ 0,96) до 1,23 при использовании менее 1 года, до 1,38 ( 95% ДИ 1,26-1,51) - при использовании более 10 лет (p=0,002). Женщины, которые в настоящее время или недавно использовали внутриматочную систему, содержащую только прогестин, также имели более высокий риск развития РМЖ, чем женщины, которые никогда не использовали гормональные контрацептивы (ОР 1,21, 95% ДИ 1,11-1,33). Различие в заболеваемости составило приблизительно 1 дополнительный РМЖ на каждые 7690 женщин, использующих гормональную контрацепцию в течение 1 года. ОР РМЖ, связанные с трехфазными и монофазными препаратами, содержащими ЛНГ, были сходными - 1,21 (95% ДИ 1,04-1,41) и 1,45 (95% ДИ 1,26-1,67 соответственно; p=0,07 [9]. Некоторые исследователи не выявили связи между риском РМЖ, приемом гормональных контрацептивов и данными семейного анамнеза, а также влияния возраста старта гормональной контрацепции, времени последнего приема КОК, дозы эстрогенов, типа гестагенов, продолжительности использования КОК на риск РМЖ [12]. Длительное наблюдение за женщинами, принимавшими пероральные контрацептивы, показало, что повышенные во время приема риски РМЖ приблизительно через 5 лет после завершения их приема и в последующем снижаются до общепопуляционного значения [4, 9]. Весьма важным является обсуждение вопросов риска РШМ у пользователей КОК. Анализ данных 24 международных наблюдательных исследований, включивших оценку рисков у 16 573 женщин с РШМ и 35 509 условно здоровых женщин, показал, что использование КОК на протяжении 5 и более лет приводит к повышению ОР инвазивного РШМ и in situ почти в 2 раза (ОР 1,90, 95% ДИ 1,69-2,13) по сравнению с женщинами, которые никогда на применяли КОК. ОР РШМ увеличивается во время использования гормональных препаратов и снижается после прекращения приема. Оценка полученных данных показала, что 10-летнее использование КОК женщинами в возрасте 20-30 лет приведет к увеличению совокупной заболеваемости инвазивным РШМ к 50 годам с 7,3 до 8,3 на 1 тыс. человек в менее развитых странах и с 3,8 до 4,5 на 1 тыс. человек - в более развитых [13]. Исследование E.Roupa и соавт. (2016 г.) выявило корреляцию между использованием КОК, риском рака и предрака шейки матки, его увеличением при длительном использовании пероральных контрацептивов и снижением риска CIN3/CIS после прекращения приема препаратов женщинами, применявшими КОК как длительно, так и краткосрочно [14]. Однако к развитию РШМ приводит не гормональная контрацепция, а, как известно, инфицирование ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и его персистенция, что и является необходимым условием развития РШМ [15]. Один из возможных механизмов взаимосвязи КОК и повышенного риска РШМ заключается в том, что эстрогены и прогестагены, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, расположенными в ткани шейки матки (главным образом это касается рецепторов прогестерона), оказывают влияние на течение ВПЧ-инфекции. В частности, они усиливают экспрессию ВПЧ-16 онкобелков Е6 и Е7, стимулируя деградацию белка-онкосупрессора р53, повышая способность вирусной ДНК трансформировать клетки и индуцировать канцерогенез (E.Roupa и соавт.). После прекращения приема гормональных контрацептивов риск постепенно снижается, и, как и в отношении с рисками РМЖ, достигает популяционного после 10 лет отмены [15-17] и даже через 28 лет наблюдения [18]. О повышении рисков РМЖ, РШМ женщины должны быть осведомлены, с акцентом на то, что только длительная, более 5 лет гормональная контрацепция связана с некоторым увеличением риска РШМ у инфицированных ВПЧ ВКР, а также РМЖ, в то время как значительная польза от приема гормональных препаратов очевидна. В когортном исследовании S.Butt и соавт. (2018 г.) не отмечено увеличения риска рака поджелудочной железы среди сегодняшних и недавних пользователей современной гормональной контрацепции. Не обнаружено различий в отсутствии риска рака этой локализации между пользователями комбинированных и прогестагенных препаратов [24]. Ключевой момент состоит в том, что оценка результатов наблюдения более чем за 260 тыс. женщин не установила связи между постоянным использованием пероральных контрацептивов и смертностью от всех причин (ОР 0,94, 95% ДИ 0,87-1,02) вне зависимости от продолжительности применения КОК и времени с момента последнего их приема. В то же время установлено, что женщины, которые когда-либо использовали гормональные контрацептивы, имели на 12% более низкий риск смерти от всех причин по сравнению с теми, кто никогда их не применял, а для некоторых видов рака этот защитный эффект сохранялся в течение десятилетий после прекращения приема гормональных контрацептивов. И это обнадеживающие результаты наблюдения, длительность которого составила более чем 44-летний период [4, 19, 20]. Для профилактики неблагоприятных явлений от приема гормональных контрацептивов целесообразно провести обследование перед стартом гормональной контрацепции с целью выяснения противопоказаний и минимизации рисков, обнаружения не диагностированных ранее злокачественных новообразований. Для индивидуального подбора контрацептивного средства следует провести тщательный опрос и оценку соматического, репродуктивного и генетического анамнеза, анкетирование на риски тромбозов, гинекологическое, клиническое обследование, осмотр молочных желез, кольпоскопию, ультразвуковое исследование органов малого таза и брюшной полости. Перед началом и в процессе приема гормональных препаратов с целью контрацепции, в том числе длительной, обязателен регулярный скрининг с исследованием цитологических мазков и ВПЧ-тестированием для обнаружения и излечения CIN3/CIS до развития РШМ (в соответствии с рекомендациями), обследование молочных желез - ультразвуковое и/или рентгенологическое. Медицинские работники должны помогать женщинам принимать обоснованные решения о выборе и использовании контрацептива, обеспечивая квалифицированное информирование об эффективности, рисках и пользе при использовании различных методов контрацепции [21], что дает положительные результаты, позволит предупредить развитие осложнений и сохранить здоровье женщинам. Заключение Невысокий риск дополнительных случаев РМЖ, связанный с гормональной контрацепцией, и относительное увеличение рисков предрака и РШМ у «ВПЧ-персистирующих» при длительном приеме (более 5 лет) нивелируются такими преимуществами гормональных контрацептивов, как хорошая контрацептивная эффективность и существенное снижение рисков ряда злокачественных новообразований, таких как рак яичников, рак эндометрия и колоректальный рак.

About the authors

Antonina V Ledina

Clinical Hospital "Lapino"; People’s Friendship University of Russia

PhD, Physician, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine of the Faculty of Continuing Medical Education 111, Lapino, 1-e Uspenskoe sh., Moscow reg., 143081, Russian Federation

Liubov' I Korolenkova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Leading Researcher 23, Kashirskoe sh., Moscow, 115478, Russian Federation

Evgenii V Ledin

5, build. 4, 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, 125284, Russian Federation

Email: antoninaledina@yandex.ru
PhD, Head of the Department of Oncology

References

Supplementary files