Menopausal hormone therapy and non-gynecologic cancer (part II)

Full Text

Введение Инновационные успехи в онкологии привели к увеличению показателя выживаемости онкологических пациенток. Вследствие проведения циторедуктивной терапии у большинства из них отмечается преждевременная недостаточность функции яичников со всеми вытекающими последствиями дефицита эстрогенов. Поэтому значительная часть женщин после благополучного завершения лечения онкологического заболевания нуждаются в назначении менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Искаженное толкование результатов исследования WHI (Women's Health Initiative) привело к иррациональному страху использования женских половых гормонов как среди населения в целом, так и среди врачей. Известно, что преждевременная менопауза и гипогонадизм приводят к снижению продолжительности жизни женщин вследствие увеличения мультиморбидности (сердечно-сосудистые, метаболические, скелетные осложнения). Поэтому необоснованный отказ от МГТ может нанести вред пациенту. Отрицание МГТ также должно быть оправдано и аргументировано доказательствами. Онкологические риски МГТ должны быть рассмотрены в двух ситуациях: потенциальный риск развития какой-либо опухоли у пациенток без онкологического анамнеза и риск рецидива и прогрессирования неоплазий у выживших после противоопухолевого лечения. Тем не менее онкологический риск МГТ оценить чрезвычайно трудно. В данной работе мы представили результаты последних клинических исследований, касающиеся назначения МГТ лицам, перенесшим негинекологический рак в анамнезе. Легкие В основном (до 95% случаев) опухоль развивается из эпителиальных клеток, которые выстилают крупные и средние бронхи (поэтому иногда говорят о раке бронхов или бронхогенной карциноме). Реже опухоль развивается из клеток плевры (тогда ее называют мезотелиома). Морфологически рак легкого классифицируется на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак. Быстрее прогрессирует (почти в 3 раза) и активнее метастазирует мелкоклеточный рак легких. Рак легких чаще диагностируется у мужчин (17,6% vs 3,8%), он относится к эстрогенчувствительным новообразованиям. Хотя эстрогеновый рецептор (ER)-b обычно запускает передачу сигналов противоопухолевой направленности, при немелкоклеточном раке легкого он выступает в качестве промотора роста опухоли. Вероятно, это осуществляется посредством взаимодействий с вариантами сплайсинга рецепторов, передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста и ER, связанных с G-белком. Ряд исследований in vitro и in vivo продемонстрировал прогностическую ценность определения экспрессии ER-a, ER-b и стимулирующее влияние эстрогенов на опухоль легкого [1, 2]. Суммарно клинические исследования послужили источником противоречивых выводов, так как их различные дизайны при сравнении не позволяют получить достоверную информацию. Тем не менее опыт использования МГТ касается нейтральных [3], положительных [4] и отрицательных [5] корреляций с заболеваемостью раком легких и смертностью от него. Поэтому эстрогены как компонент МГТ не следует применять у этой группы пациентов. Щитовидная железа Международная морфологическая классификация опухолей щитовидной железы (ЩЖ) включает: не/эпителиальные, смешанные, вторичные, неклассифицируемые опухоли. Среди всех злокачественных опухолей ЩЖ дифференцированные карциномы (фолликулярная или папиллярная) имеют наилучший прогноз при лечении. Дифференцированная карцинома ЩЖ в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин (3,2% vs 0,68%). На основании этого было высказано мнение о стимулирующей роли половых гормонов на развитие опухоли. Однако не все клинические наблюдения подтверждают данную гипотезу. Например, в одном исследовании прогноз дифференцированного рака оказался аналогичным у беременных и небеременных женщин одной и той же возрастной группы [6]. Женщины с индуцированной менопаузой имеют более высокий риск развития рака ЩЖ (РЩЖ) по сравнению с женщинами, находящимися в естественной менопаузе (отношение шансов 2,52; 95% доверительный интервал 0,96-6,621). Данный риск специфичен в отношении папиллярной карциномы даже после поправки на возраст наступления менопаузы и прием МГТ [7]. Подавляющее большинство эпидемиологических исследований не продемонстрировало убедительных доказательств относительно взаимосвязи МГТ с риском развития дифференцированного РЩЖ [8, 9]. И даже изучение исходов РЩЖ в аспекте особенностей экспрессии ER и рецепторов прогестерона (PR) не повлияло на полученные ранее результаты [10, 11]. В недавнем проспективном исследовании при стратификации режимов МГТ не было обнаружено взаимосвязи риска РЩЖ с приемом прогестагенов и их комбинаций с эстрогенами. Однако монотерапия эстрогенами сопровождалась увеличением риска дифференцированного РЩЖ (1,67, 95% доверительный интервал 1,08-2,59) [12]. После благополучного завершения лечения РЩЖ пациенты получают супрессивные дозы тироксина в целях поддержания субклинического гипертиреоза, подавления тиреотропного гормона и, таким образом, уменьшения риска рецидива. Субклинический гипертиреоз, в свою очередь, способствует повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и ускоренной потери костной массы. Поэтому использование экзогенных эстрогенов обеспечивает протективный эффект, особенно в случае менопаузальных расстройств. Ранее сообщалось о повышении частоты рака молочной железы среди выживших после РЩЖ. В основном это связано с отсроченными негативными эффектами радиойодтерапии первичного злокачественного новообразования ЩЖ [13]. Таким образом, РЩЖ в анамнезе требует дифференцированного подхода для решения вопроса о возможности назначения МГТ. Меланома Злокачественная меланома является одной из самых агрессивных опухолей. Поведение меланомы характеризуется гендерными различиями. У мужчин опухоль прогрессирует быстрее и раньше метастазирует (1,5% vs 2,0%), что приводит к увеличению смертности и сокращению выживаемости. Реакция клеток меланомы на гормоны весьма неспецифична. В одних работах сообщается о защитном влиянии эстрогенов [14], в других было выявлено, что монотерапия эстрогенами повышает риск развития злокачественной меланомы кожи [15]. Противоречие может быть разрешено, если мы рассмотрим влияние экспрессии ER при данной неоплазии. ER-a связан с пролиферативным и стимулирующим эффектом на опухоль, ER-b обладает противоопухолевым эффектом за счет ингибирования пути PI3K/Akt [16]. Полноценная экспрессия ER-b способствует лучшему прогнозу, в то время как его недостаточная экспрессия ассоциирована с худшим прогнозом и ранним метастазированием [17, 18]. Вероятно, определение экспрессии ER-b в опухоли позволит пересмотреть идеологию использования эстрогенов или агонистов ER-b при лечении меланомы и ER-b-насыщенные опухоли не придется относить к стандартным или метастатическим опухолям. В исследовании R.MacKie 206 пациенток с I и II стадией меланомы кожи находились под наблюдением в течение 5 лет после оперативного лечения. Среди 83 женщин, использующих МГТ за период наблюдения, умерла одна по причине прогрессирования меланомы. В контрольной группе (123 пациентки) от основного заболевания умерли 22 женщины [19]. В настоящее время степень безопасности МГТ при прогрессирующей метастатической меланоме и патогенез малигнизации окончательно не установлены. Поэтому четких рекомендаций относительно использования МГТ при меланоме кожи нет. Опухоли мозга Существует много разновидностей первичных опухолей головного мозга (ГМ). Глиома - самая распространенная опухоль мозга, на ее долю приходится примерно 60%. Она развивается из глии - вспомогательных клеток нервной ткани. Менингиома - следующая по распространенности опухоль мозга. Развивается из твердой оболочки ГМ (менингиомы называют оболочечными опухолями). Распространенность опухолей ГМ среди женщин и мужчин примерно одинакова (1,4% vs 1,54%). В настоящее время имеются противоречивые данные относительно влияния МГТ на частоту развития опухолей ГМ, в частности менингиомы и глиомы. Влияние эстрогенов и прогестагенов на рост злокачественных опухолей очевидно. Например, менингиомы чаще диагностируются у женщин, и ее рост ускоряется в лютеиновой фазе цикла и во время беременности [20, 21]. Среди менингиом 58-83% экспрессируют PR и только 0-8% - ER и рецепторы андрогенов [22, 23]. Результаты исследований указывают на избирательную взаимосвязь между различными режимами МГТ и опухолями ГМ. Эстрогены, прогестерон и андрогены способны стимулировать рост менингиомы на 30-80% [24]. Однако из-за очень низкой частоты менингиомы в общей популяции женщин абсолютный риск, связанный с гормональной терапией, не имеет клинического значения. Стимулирующего влияния МГТ на глиому в литературе не наблюдалось [25]. V.Benson в своей работе использовал базу данных врачей общей практики Великобритании. В проспективно собранной информации учитывались случаи опухолей ГМ среди женщин 50-79 лет, принимающих МГТ. Полученные результаты автор сопоставил с данными других опубликованных исследований. Совокупность имеющейся информации свидетельствует о повышенном риске всех опухолей центральной нервной системы (и глиомы, и менингиомы по отдельности) у пользователей монотерапии с эстрогенами, но не при приеме комбинированной МГТ. Хотя абсолютный риск (2 на 10 тыс. пользователей в течение 5 лет) невелик [26]. Таким образом, опухоли ГМ, и особенно менингиома и глиома, могут быть чувствительными к влиянию эстрогенов и в большей степени прогестерона, поэтому следует избегать назначения МГТ таким пациентам. Отдельно необходимо обсудить пролактинпродуцирующие аденомы гипофиза. Пролактинома относится к эстроген-чувствительным опухолям, и традиционно ее диагностирование служило противопоказанием для назначения комбинированных оральных контрацептивов и МГТ. В случае микропролактиномы клинически значимый ее рост во время беременности и при приеме комбинированных оральных контрацептивов с низким содержанием этинилэстрадиола (менее 30 мкг) очень редок (1-2%). Более быстрый рост макроаденом отмечен именно при использовании эстрогенсодержащих препаратов и в 30-40% случаев - во время беременности. Поэтому наличие микропролактиномы в настоящее время или в анамнезе не следует считать противопоказанием для МГТ [27]. Макропролактинома клинически маскирует симптомы овуляторной дисфункции и нарушения менструального цикла. Вследствие этого при решении вопроса о целесообразности назначения МГТ в каждом конкретном случае требуются детальная оценка состояния пациентки и тщательный мониторинг размера и гормональной активности пролактиномы [28]. Почки Злокачественная опухоль почки чаще всего представляет собой карциному и развивается либо из эпителия проксимальных канальцев и собирательных трубочек (почечно-клеточный рак), либо из эпителия чашечно-лоханочной системы (переходно-клеточный рак). Почечно-клеточный рак представляет собой ведущую разновидность злокачественных опухолей. Распространенность опухолей почки среди женщин и мужчин примерно одинакова (3,3% vs 4,8%). В немногочисленных исследованиях не было обнаружено взаимосвязи между МГТ и раком почки [29-31]. Поэтому выжившим после рака почки при необходимости может быть назначена МГТ. Мочевой пузырь Известно, что рак мочевого пузыря (РМП) у женщин диагностируется реже (1,18% vs 4,6%), но протекает более агрессивно. РМП в 12-18% случаев экспрессируют ER. ER+ опухоли, как правило, имеют более высокую степень злокачественности, чем ER- [32]. В исследованиях in vitro и in vivo эстрогены увеличивали риск и инициировали прогрессию данного заболевания [33, 34]. Ряд работ продемонстрировал эффективность селективных модуляторов ER (тамоксифен) в лечении РМП [35]. В настоящее время в рамках усовершенствования терапевтических возможностей внимание исследователей акцентировано на применении комбинации антиэстрогенной и иммунотерапии [36]. Несмотря на то что достоверных клинических доказательств негативного влияния МГТ на риск развития и рецидивирования РМП не имеется, ее не следует назначать данной категории пациенток. Поджелудочная железа Метаанализ B.Tang, включающий 27 исследований «случай-контроль» и когортные исследования, не продемонстрировал взаимосвязи риска рака поджелудочной железы с использованием экзогенных гормонов (оральные контрацептивы или МГТ) или гинекологическим анамнезом (возраст менархе, возраст менопаузы, наличие гистерэктомии или овариэктомии) [37]. Таким образом, рак поджелудочной железы в истории пациента не является противопоказанием для назначения МГТ. Злокачественные гематологические заболевания включают острый и хронический лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и множественную миелому. Распространенность гемобластозов среди женщин и мужчин примерно одинакова (4,8% vs 5%). Терапия (химиотерапия, трансплантация стволовых клеток) гемобластозов у женщин часто осложняется преждевременной недостаточностью яичников. Благоприятное влияние эстрогенов на гемопоэтические клетки было продемонстрировано в нескольких работах. Половые стероиды регулируют В-лимфопоэз, а именно дифференцировку предшественников В-лимфоцитов [38]. ER исторически рассматриваются как факторы транскрипции, активируемые ядерным лигандом. В настоящее время было обнаружено, что ER локализованы в плазматической мембране человеческих миелобластных клеток. Их экспрессия осуществляется в течение всего клеточного цикла, постепенно увеличиваясь по мере созревания клеток от G (1) до S до G (2)/M. Таким образом, эстрогены способны участвовать в регуляции клеточной дифференцировки [39]. Метилирование ER - распространенное молекулярное изменение при остром миелобластном лейкозе у взрослых. Метилирование ER является благоприятным прогностическим фактором при оценке показателя выживаемости пациентов (р=0,0044) [40]. Взаимосвязь репродуктивных факторов с риском развития лимфоидных новообразований была исследована в Северной Италии у женщин с гистологически подтвержденной болезнью Ходжкина, неходжкинской лимфомой и множественной миеломной болезнью. После детального анализа было выявлено, что беременность оказывает протективное влияние на лимфому Ходжкина [41]. Использование МГТ в анамнезе снижает риск развития неходжкинских лимфом у женщин в постменопаузе [42]. Эстрогены регулируют пролиферацию, дифференцировку, выживаемость предшественников В-лимфоцитов [43] и подавляют синтез интерлейкина-6, тем самым улучшая показатель общей выживаемости при диффузных крупноклеточных лимфомах [27]. Поиск и анализ результатов исследований, которые непосредственно касаются вопроса назначения МГТ после терапии злокачественных гематологических заболеваний, не выявил роста показателей рецидивов заболевания и смертности от них [44]. Было продемонстрировано нейтральное влияние МГТ на риск развития гемобластозов. В ряде работ использование экзогенных эстрогенов оказывало положительное влияние на течение этих заболеваний [45]. Заключение Основной опыт и знания касаются практики использования МГТ у пациенток, благополучно завершивших лечение гинекологических онкологических заболеваний. Тема негинекологического рака представлена крайне скудно, и в мировой литературе только сейчас начинает неспешно открываться завеса «особых» возможностей МГТ. Полагаясь на известный клинический опыт, мы сопоставили приемлемость МГТ с различными онкологическими рисками по группам. С учетом нозологии онкологических заболеваний назначение МГТ предпочтительно при наличии в анамнезе гематологических злокачественных новообразований и злокачественной меланомы кожи. Нейтральное влияние МГТ отмечено в случае пролактиномы, рака почки, поджелудочной железы и ЩЖ. МГТ противопоказана при опухолях ГМ, прогрессирующей метастатической меланоме кожи, раке легких и мочевого пузыря (см. таблицу) [27]. Осознавая границы потенциальных клинических возможностей, можно выделить контингент онкологических пациентов, которым должным образом мы можем обеспечить полноценную реабилитацию. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Oksana V Iakushevskaia

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Researcher of the Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

Svetlana V Iureneva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Professor, Leading Researcher of the Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

Anna E Protasova

Saint Petersburg State University; I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; V.A.Almazov North-West Federal Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; AVA-PETER

PhD, Professor of the Department of Oncology, Director of teaching of the Department of Oncology, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Head of the Center of oncology 7/9, Universitetskaia nab., Saint Petersburg, 199034, Russian Federation

Grigorii N Khabas

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Professor, Head of the Department of Innovative Oncology and Gynecology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

Lev A Ashrafian

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: l_ashrafyan@oparina4.ru
Academic of the RAS, PhD, Professor, Head of the Institute of Oncogynecology and Mammology, Deputy Director 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files