Bacterial vaginosis in pregnancy: a current view on diagnosis and therapy (literature review)

Full Text

Введение Бактериальный вагиноз (БВ) представляет собой самое распространенное заболевание нижнего отдела генитального тракта у женщин репродуктивного возраста (как беременных, так и небеременных) и служит наиболее частой причиной влагалищных выделений и неприятного запаха из половых путей [1, 2]. БВ ассоциируется со значительным количеством акушерских и гинекологических осложнений, таких как преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, спонтанный выкидыш, хориоамнионит, послеродовой эндометрит, инфекция в области послеоперационной раны после кесарева сечения, послеоперационные инфекционные осложнения и субклинические воспалительные заболевания органов малого таза [3-11]. На сегодняшний день существует немало литературных данных, описывающих большое количество разных подходов к диагностике и лечению БВ во время беременности. В этой публикации мы сделали попытку представить последние научные данные по этой проблеме с использованием критериев Канадской рабочей группы по профилактической медицине [12]. Микрофлора влагалища Нормальная микрофлора влагалища состоит из аэробных и анаэробных бактерий с преобладанием лактобацилл (Lactobaccillus), количество которых составляет около 95% всех присутствующих бактерий [13, 14]. Считается, что лактобактерии обеспечивают защиту репродуктивных органов женщин от инфекций за счет поддержания низкой (кислой) pH влагалища и продукции перекиси водорода. Напротив, БВ - это полимикробный синдром (микст-инфекция), приводящий к снижению концентрации лактобацилл и увеличению доли патогенных бактерий, главным образом анаэробов или микроаэрофилов. Среди них встречаются Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Bacteroi-des spp., Prevotella spp. и Mycoplasma spp. [15, 16]. Распространенность и эпидемиология БВ очень распространен, причем точная распространенность широко варьируется в зависимости от популяции пациентов. По данным исследований, среди пациентов, наблюдающихся в частных кабинетах, встречаемость БВ колеблется от 4 до 17%, а в профильных гинекологических больницах (с более высокой долей пациенток с низким уровнем прожиточного минимума) - примерно 23% [17, 18]. Среди студентов распространенность варьирует от 4 до 25%, в то время как среди женщин после 25 лет, ведущих регулярную половую жизнь с несколькими половыми партнерами, она достигает 61% [14, 19-21]. Исследования подтверждают, что распространенность БВ среди беременных женщин такая же, как и в популяции небеременных женщин, и составляет от 6 до 32% [5, 7, 22-25]. Канадское исследование рожениц показало, что общая распространенность БВ составляет 14% [26]. Существуют факторы риска возникновения БВ. Установлена зависимость между БВ и расовой принадлежностью, курением, сексуальным поведением и спринцеванием. БВ более распространен среди афроамериканских женщин [27], курящих женщин [28], сексуально активных женщин, чем среди девственниц [29] и тех, кто применяет спринцевания [30]. Диагностика Диагноз БВ выставляется на основании клинической картины и результатов микробиологического исследования. Диагностические критерии одинаковы для беременных и небеременных женщин. В 1983 г. R. Amsel и соавт. [19] опубликовали клинические диагностические критерии, которые применяются и сегодня. Диагноз БВ ставится при наличии любых 3 критериев из 4 представленных [19]: • вязкие однородные выделения из влагалища; • pH влагалища больше 4,5; • обнаружение ключевых клеток во влажных препаратах влагалищных выделений (эпителиальные клетки влагалища, покрытые бактериями, из-за чего границы клеток кажутся размытыми); • запах аминов после добавления к влагалищным выделениям калия гидроксида (положительный аминный тест). Вагинальный мазок, окрашенный по Граму, - самый распространенный и ценный микроскопический метод диагностики. Для приготовления влагалищного мазка, окрашенного по Граму, отделяемое из влагалища наносят на предметное стекло, дают материалу высохнуть на воздухе, окрашивают в лаборатории и проверяют на наличие бактерий под иммерсионным объективом. Большинство лабораторий использует объективную диагностическую схему, которая определяет количество морфотипов Lactobacillus и патогенных бактерий, в результате получают шкалу, которая применяется для определения наличия инфекции. Наиболее часто используемой системой является шкала Nugent [31]. Критерием БВ считается 7 и более баллов. Оценка от 4 до 6 баллов рассматривается как показатель промежуточного типа микробиоценоза, а от 0 до 3 - показатель нормального микробиоценоза влагалища. Скрининг и лечение Влагалищные выделения - распространенное явление во время беременности, которое может быть физиологичным. Женщинам с персистирующими и беспокоящими выделениями рекомендуется проведение скрининга на инфекции нижних половых путей (вагинальных и цервикальных). В случае подтверждения БВ показано лечение. В большинстве международных рекомендаций по инфекциям, передаваемым половым путем, рекомендуется использовать либо метронидазол 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней, либо клиндамицин 300 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней [32]. Тератогенный и мутагенный эффекты метронидазола не подтверждены, он считается безопасным для использования во время беременности [3, 8]. Хотя показатели эффективности у местной и пероральной терапии одинаковы, местные препараты не рекомендуются беременным женщинам из-за отсутствия доказательств их эффективности по предотвращению преждевременных родов. Повторное исследование следует выполнить через 1 мес после проведенной терапии для подтверждения достигнутого излечения [33]. Данные схемы лечения показывают относительно умеренную эффективность с высокими показателями рецидива у некоторых женщин. Наличие БВ рассматривается как фактор риска неблагоприятных акушерских исходов, таких как преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, спонтанный аборт, хориоамнионит, и послеродовых инфекций, таких как эндометрит и инфекционные осложнения в области послеоперационной раны после кесарева сечения [3-5, 7, 8, 10]. Несмотря на доказанную взаимосвязь, по данным многоцентровых исследований с участием женщин с низким риском развития неблагоприятных акушерских исходов скрининг и лечение БВ не продемонстрировали эффективность в отношении снижения частоты преждевременных родов. Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям опубликовала в 2001 г. со-общение с выводом о недостаточности достоверных доказательств для рекомендаций за или против рутинного скрининга женщин с высоким риском преждевременных родов с целью выявления БВ и выступающее против скрининга беременных женщин со средней степенью риска и отсутствием симптомов [34]. Канадское руководство по инфекциям, передаваемым половым путем, не рекомендует проводить скрининг или лечение БВ у женщин без симптомов или с низким риском осложнений, но утверждает, что есть доказательства в поддержку проведения скрининга и лечения БВ при сроке 12-16 нед гестации у беременных женщин с высоким риском осложнений [33, 35-37]. Влияние лечения на частоту клинического излечения у беременных женщин Поскольку критерий излеченности широко варьирует среди опубликованных исследований по лечению БВ, наблюдается большой разброс в показателях эффективности лечения. Также исследования естественного течения данного заболевания показали, что при более длительном наблюдении БВ постепенно рецидивирует как у беременных, так и небеременных женщин, а показатель числа вылеченных больных зависит от сроков дальнейшего наблюдения и проведения последующих оценок [17, 24, 38, 39]. В исследованиях пероральной терапии БВ показатель излечения неизменно превышает 70%. J. Hauth и соавт. [40] показали, что излечение БВ достигнуто у 70% женщин через 2-4 нед после пероральной терапии метронидазолом и эритромицином. H. McDonald и соавт. [41] обнаружили, что число вылеченных больных спустя 4 нед после двух 2-дневных курсов метронидазола по 400 мг 2 раза в день составило 76%. J. Carey и соавт. [42] продемонстрировали норма лизацию микрофлоры влагалища на мазках, окрашенных по Граму, у 78% женщин после перорального приема 2 доз метронидазола по 2 г. M. Klebanoff и соавт. [31] сообщили, что у 78% пациенток достигалось излечение после перорального приема 2 доз метронидазола по 2 г. В исследованиях с использованием пероральной формы клиндамицина J. McGregor и соавт. [38] опубликовали данные об излечении у 92,5% через 2-4 нед после проведенной терапии. А. Ugwumadu и соавт. обнаружили, что пероральный прием клиндамицина 300 мг 2 раза в день в течение 5 дней приводил к излечению в 90% случаев [43]. В дополнение к исследованиям по пероральной терапии описано много исследований с использованием вагинальных (местных) препаратов, чаще всего клиндамицином кремом вагинальным, с показателями излечения от 33 до 86%. В рандомизированных контролируемых исследованиях клиндамицина крема вагинального и плацебо M. Joesef и соавт. [44] показали, что излечение среди 340 беременных женщин через 2 нед после лечения наблюдалось у 85,5%. M. Kekki и соавт. [45] продемонстрировали нормализацию вагинальной микрофлоры у 66% из 187 пациенток спустя 1 нед после лечения. M. Kurkinen-RКty и соавт. [46] сообщили об излечении 33% среди 51 женщины через 2 нед после лечения. R. Lamont и соавт. [47] обнаружили разброс показателей эффективности лечения (от 71 до 78%), используя не-сколько разных критериев излеченности у более 200 беременных женщин через 3 и 6 нед после терапии. Исследование J. McGregor и соавт. ясно продемонстрировало, что из-лечение зависит от сроков наблюдения, при этом показатель эффективности лечения на 1-й неделе составил 90%, но через 4 нед снизился до 60-70% [38]. Очень мало исследований, сравнивающих пероральное и местное лечение. В исследовании M. Yudin и соавт. [48] беремен-ные женщины с БВ были рандомизированы для перорального приема метронидазола 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней либо для использования вагинального метронидазола геля в течение 5 дней. Результаты продемонстрировали, что через 4 нед после лечения показатели излечения превысили 70% и были одинаковы как в случае пероральной терапии, так и вагинальной. Влияние лечения БВ на акушерские осложнения Многочисленные исследования изучают, может ли лечение БВ во время беременности повлиять на частоту развития неблагоприятных акушерских исходов, в особенности преждевременных родов. Несмотря на стойкую взаимосвязь между БВ и преждевременными родами, результаты этих клинических исследований противоречивы. Причина отсутствия ясности в литературе может заключаться в том, что в исследованиях использовались смешанные популяции (женщины как с низким, так и с высоким риском преждевременных родов) и различные методы лечения (системная и местная терапия). Кроме того, определения БВ и критерии излечения не очень точны. Женщины с низким риском преждевременных родов По данным исследований, включавших женщин из основной популяции с низким риском преждевременных родов (с фоновым популяционным риском), скрининг и лечение БВ не несут какой-либо пользы. J. McGregor и соавт. рандомизи-ровали женщин с БВ и сроком гестации от 16 до 27 нед на 2 группы, одной из которых назначался вагинальный крем клиндамицин, другой - плацебо. Существенных различий в частоте неблагоприятных исходов, таких как прежде-временные роды или низкая масса тела детей при рождении, у исследуемых групп не было выявлено, несмотря на адекватное лечение и восстановление нормального микро-биоценоза влагалища [38]. Аналогично M. Joesef и соавт. не обнаружили разницы в частоте преждевременных родов между женщинами с БВ при сроках беременности от 14 до 26 нед, рандомизированных для местной терапии клиндамицином и плацебогруппой [44]. Исследование, проведенное в Финляндии, не выявило разницы в показателях преждевременных родов или послеродовых инфекций среди женщин, включенных в исследование на 12-й неделе беременности и получавших интравагинально клиндамицин или плацебо [46], и итальянская группа не обнаружила разницы в частоте преждевременных родов, недоношенности при рождении или родов детьми с низкой массой тела у женщин, включенных в исследование на 4-25-й неделях беременности, рандомизированных для получения местной терапии клиндамицином или плацебо [49]. Клинические исследования пероральной терапии у женщин с низким рис-ком преждевременных родов показали похожие результаты. В 2 исследованиях с большой выборкой участниц H. McDo-nald и соавт. [41] не выявили разницы в количестве преждевременных родов у 879 женщин, рандомизированных для перорального приема метронидазола или плацебо на 24 и 29-й неделях беременности, а J. Carey и соавт. [42] сообщили об отсутствии разницы в количестве преждевременных родов, родов маловесными детьми или преждевременных разрывов плодных оболочек среди 1953 женщин со сроком беременности от 8 до 22 нед, принимавших перорально метронидазол или плацебо. Женщины с высоким риском преждевременных родов Хотя исследования с участием женщин с низким риском преждевременных родов не продемонстрировали преимущества лечения БВ во время беременности по отношению к осложнениям беременности, исследования, в которых участвуют женщины с повышенным риском преждевременных родов показали более многообещающие результаты. W. Morales и соавт. опубликовали результаты по когорте из 80 женщин со сроком беременности от 13 до 20 нед с БВ и преждевременными родами в анамнезе. Женщины были рандомизированы на группы, одной из которых назначили метронидазол перорально, другой - плацебо [50]. В группе, получавшей метронидазол, отмечалось значимое снижение случаев госпитализации с преждевременными родами, рождением детей с низкой массой тела, преждевременным разрывом плодных оболочек по сравнению с таковыми в плацебо-группе. J. Hauth и соавт. [15] показали, что у женщин с БВ и либо преждевременными родами в анамнезе, либо низкой массой тела до беременности, которые были пролечены перорально метронидазолом или эритромицином, частота преждевременных родов ниже, чем у тех, кто получал плацебо. В исследования H. McDonald и соавт. [41] и J. Carey и соавт.[42], описанных выше, были включены 2 группы женщин: группа со средним риском преждевременных родов и группа с высоким риском из-за наличия преждевременных родов в анамнезе. Как уже упомянуто, женщины с низким риском не получают пользы от лечения. По результатам исследования J. Carey и соавт. не выявлено пользы от лечения как для группы женщин с низким риском, так и с высоким [42]. Однако в исследовании H. McDonald и соавт. среди подгруппы женщин с преждевременными родами в анамнезе, принимающей перорально метронидазол, количество преждевременных родов уменьшилось приблизительно на 50% [41]. В Кокрановском обзоре 15 лекарственных исследований, включающих 5888 женщин, отмечалось статистически значимое уменьшение частоты преждевременных разрывов плодных оболочек и родов маловесным плодом, но не было эффекта на частоту преждевременных родов [32]. Однако в аналогичном (похожем) обзоре риск преждевременных родов статистически значимо снизился по данным 5 исследований, включавших 2387 женщин, привлеченных при сроке беременности до 20 нед гестации [32]. В итоге метаанализ 14 рандомизированных контролируемых исследований по лечению БВ беременных не обнаружил снижения риска преждевременных родов и каких-либо других неблагоприятных исходов как для всей популяции, так и для подгрупп, получавших антибиотики [51]. В отличие от этих обнадеживающих результатов небольшое количество исследований показало, что лечение метронидазолом может в действительности увеличить частоту преждевременных родов. A. Shennan и соавт. сообщили о значительно большем количестве преждевременных родов у женщин с положительным тестом на эмбриональный фибронектин, рандомизированных для терапии метронидазолом, чем у тех, кто получал плацебо [9]. Однако только у малой части женщин был БВ. Метаанализ клинических исследований по профилактике преждевремен-ных родов показал, что у женщин, получающих метранидазол в середине срока беременности, преждевременные роды случаются чаще, чем у тех, кто получает плацебо [31]. Способ применения лекарств в терапии БВ и профилактика преждевременных родов Хотя схемы вагинальной терапии показаны эффективными в эрадикации БВ во время беременности, они не-эффективны в профилактике преждевременных родов [32, 38, 44-46, 49, 52]. Одно опубликованное исключение - это исследование R. Lamont и соавт, которое продемонстрировало статистически значимое снижение преждевременных родов (4% против 10%) у женщин, применявших на сроках 13-20 нед гестации вагинальный клиндамицин крем по сравнению с применявшими плацебо [53]. Как отмечалось, некоторые клинические исследования пероральной терапии показали успешные данные по снижению частоты преждевременных родов у женщин, получавших лечение БВ, но только у тех, у кого были преждевременные роды в анамнезе [32, 40, 41, 50]. Метаанализ, исследующий проблему перорального или вагинального (местного) лечения у женщин с низким риском по сравнению с женщинами с высоким риском, не обнаружил значимого снижения преждевременных родов при лечении всех женщин с предыдущими преждевременными родами или женщин с низким риском преждевременных родов [54]. Однако в подгруппе женщин, которые имели в прошлом преждевременные роды и как минимум 7 дней получали пероральную терапию, отмечалось весьма значительное снижение доли повторных преждевременных родов. В группе женщин, получающих вагинальную терапию, не было положительного эффекта. Аналогичным образом в Кокрановском обзоре не выявлено влияния вагинальных (местных) антибиотиков на преждевременные роды [32]. До сих пор неясно, почему вагинальное лечение не может предложить такой же пользы для предотвращения преждевременных родов, как системная терапия, хотя некоторые авторы полагают, что системное лечение вызывает полную эрадикацию вагинозассоциированных бактерий из ниж-них и верхних половых путей, тем самым предотвращая преждевременные роды [38, 45]. Заключение В настоящее время нет консенсуса относительно того, следует ли проводить скрининг или лечить БВ у всех беременных женщин, чтобы предотвратить неблагоприятные исходы, такие как преждевременные роды: 1. Беременным женщинам с симптомами БВ рекомендуется проводить обследование и лечение для устранения симптомов. Диагностические критерии одинаковы для беременных и небеременных женщин (I-А). 2. Лечение пероральными или же местными антибиотиками приемлемо для достижения выздоровления (из-лечения) у беременных женщин с симптоматическим течением БВ и низким риском неблагоприятных акушерских исходов (I-А). 3. Женщины без симптомов БВ и женщины без идентифицированных факторов риска преждевременных родов не должны подвергаться рутинному скринингу и лечению БВ (I-B). 4. Женщины с повышенным риском преждевременных родов могут извлечь пользу из рутинного скрининга и лечения БВ (I-B). 5. В качестве лечения для профилактики неблагоприятных акушерских исходов следует назначать метронидазол 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней или клиндамицин 300 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней. Местная (вагинальная) терапия не рекомендуется для таких показаний (I-B). 6. Обследование следует повторить через 1 мес после терапии для подтверждения достигнутого излечения (III-L).

About the authors

Tamara E Karapetyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: t_karapetyan@oparina4.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Natalya A Lomova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Valeria R Yusubova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Clinical Resident Moscow, Russia

Shota G Gvenetadze

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Clinical Resident Moscow, Russia

References

Supplementary files